戎萍+馬融+劉全慧+閆海虹+胡思源+李新民+張喜蓮+鄭文科

[摘要] 急性上呼吸道感染是小兒呼吸系統(tǒng)最常見的感染性疾病，其病原體以病毒為主，可占原發(fā)上呼吸道感染的90%以上。然而，目前尚無專門針對本病的特異性抗病毒藥物，此外還存在過度、廣泛使用甚至濫用抗生素的現(xiàn)象。長期臨床實(shí)踐已證實(shí)中醫(yī)藥在治療小兒急性上呼吸道感染方面安全有效。筆者檢索多個(gè)數(shù)據(jù)庫的相關(guān)文獻(xiàn)，從中成藥的臨床研究、實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)研究的角度，初步例證了中成藥治療小兒急性上呼吸道感染的優(yōu)勢，并提出了目前中成藥治療小兒急性上呼吸道感染所存在的問題以及可能的研究方向。

[關(guān)鍵詞] 急性上呼吸道感染；小兒；感冒；中成藥；述評

A commentary of literature research of traditional Chinese medicine for acute

upper respiratory tract infection in children

RONG Ping1，MA Rong1，LIU Quan-hui1，YAN Hai-hong2，HU Si-yuan1，LI Xin-min1，ZHANG Xi-lian1，ZHENG Wen-ke2

（1. First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300381，China；

2. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300381，China）

[Abstract] Acute upper respiratory tract infection is the most common infectious disease in children's respiratory system. The pathogen to the main virus，can account for more than 90% of the primary upper respiratory tract infectio. However，there is no specific anti-viral drugs specifically for the disease，in addition to the existence of excessive，widespread use or even abuse of antibiotics.Long-term clinical practice has confirmed that Chinese medicine is safe and effective in treating acute upper respiratory tract infection in children. The author reviews the literatures of multiple databases，and analyzes the advantages of Chinese patent medicine in the treatment of acute upper respiratory tract infection in children from the perspective of clinical research and experimental basic research. It also puts forward the existing problems and possible research directions of Chinese patent medicine in the treatment of acute upper respiratory tract infection in children.

[Key words] AURI；children；common cold；traditional Chinese medicine；commentary

急性上呼吸道感染是指鼻腔、咽或喉部急性炎癥的總稱，亦常用“感冒”、“急性鼻咽炎”、“急性咽炎”、“急性扁桃體炎”等名詞診斷，統(tǒng)稱為上呼吸道感染，簡稱“上感”[1]，是小兒最常見的急性感染性疾病。其病原體以病毒為主[2]，可占原發(fā)上呼吸道感染的90%以上，細(xì)菌較少見，非典型病原體在呼吸道感染中所占比例呈逐漸升高趨勢，其中以肺炎支原體、肺炎衣原體多見[3]。雖然病毒所致急性上呼吸道感染為自限性疾病，多數(shù)預(yù)后良好，但由于感染后，上呼吸道粘膜抵抗力降低，常常合并細(xì)菌感染，從而累及鄰近器官產(chǎn)生并發(fā)癥，使病情遷延或加重；感染向下蔓延，可引起下呼吸道感染等；甚至還可致心肌損傷。因此，不可忽視本病對兒童身心健康的危害。

1 目前的問題

針對小兒急性上呼吸道感染，2015年11月16日世界衛(wèi)生組織發(fā)布一項(xiàng)調(diào)查報(bào)告顯示，在1 002名中國受訪者中，有61%誤認(rèn)為抗生素可治愈感冒；牛榮華對2010年10月至2011年10月去該院就診的724上呼吸道感染患兒使用抗生素情況調(diào)查發(fā)現(xiàn)85%的患兒應(yīng)用抗生素治療[4]；Arroll等[5]比較11項(xiàng)抗菌藥物與安慰劑隨機(jī)對照研究，薈萃分析結(jié)論為不支持使用抗菌藥物（2組間療效比較P>0.05）。抗生素在兒童中的廣泛使用可以引起細(xì)菌耐菌株的增長，病原菌產(chǎn)生耐藥性，出現(xiàn)多種過敏及毒副反應(yīng)，同時(shí)還會造成患兒免疫力低下及藥物性營養(yǎng)不良的情況出現(xiàn)。廣泛、過度應(yīng)用抗生素對兒童的危害性，已經(jīng)越來越引起衛(wèi)生管理部門、臨床醫(yī)生及社會公眾的關(guān)注。目前尚無專門針對普通感冒的特異性抗病毒藥物，西醫(yī)主要采用對癥治療，然而對癥治療方法只能暫時(shí)緩解癥狀，不能縮短病程；急性上呼吸道感染患兒多無需抗生素治療，如盲目應(yīng)用，還可能適得其反，加重病情。目前，國內(nèi)市場有眾多用于急性上呼吸道感染的中成藥；然而，患兒家長對中醫(yī)藥治療兒科疾病優(yōu)勢的認(rèn)知度低下[6]，其中也包括對于中醫(yī)藥治療小兒急性上呼吸道感染的認(rèn)知度低?？傃灾?，雖然急性上呼吸道感染主要以病毒感染為主，然而臨床治療上存在過度、廣泛使用甚至濫用抗生素的誤區(qū)，這不但使病原菌產(chǎn)生耐藥性，更是增加了過敏反應(yīng)和毒副作用的發(fā)生幾率，且可影響患兒的免疫功能。

2 中醫(yī)藥的價(jià)值

小兒急性上呼吸道感染歸屬于中醫(yī)學(xué)的“感冒”，古籍上也記載為“傷風(fēng)”、“傷寒”、“外感發(fā)熱”、“外感高熱”等。臨床一般將感冒分為普通感冒與時(shí)行感冒兩類，普通感冒相當(dāng)于急性上呼吸道感染，時(shí)行感冒相當(dāng)于流行性感冒。中醫(yī)理論認(rèn)為，風(fēng)邪兼夾寒、熱、暑、濕之邪，由口鼻或皮毛而入，束于肌表，郁于腠理，正邪交爭，肺衛(wèi)失宣而致急性上呼吸道感染。其基本病機(jī)為衛(wèi)表失和、肺氣失宣。臨床分為風(fēng)寒、風(fēng)熱、表里俱熱、暑濕、氣虛等類型。小兒因生理特點(diǎn)與成人有異，其肺臟嬌嫩、脾常不足、神氣膽怯、肝氣未盛，感邪之后，易出現(xiàn)夾痰、夾滯、夾驚兼證[7-8]。根據(jù)不同證型運(yùn)用辛溫解表、辛涼解表、表里雙解、清暑解表、益氣解表等方法，針對兼證佐以化痰、消導(dǎo)、鎮(zhèn)驚之法。中藥治療急性上呼吸道感染，不僅可以直接抑制或殺滅病毒、細(xì)菌等病原，解熱抗炎，并能通過調(diào)節(jié)機(jī)體特異性和非特異性免疫功能，來增強(qiáng)抗感染能力，以改善臨床癥狀，縮短病程，減少并發(fā)癥，增加臨床療效。

3 文獻(xiàn)研究的原則和方法

對于中醫(yī)藥治療小兒急性上呼吸道感染的文獻(xiàn)研究工作包括手工及網(wǎng)絡(luò)檢索。以“上呼吸道感染”、“上感”、“感冒”、“咽炎”、“扁桃體炎”、“皰疹性咽峽炎”、“咽結(jié)合膜熱”、“急性”、“發(fā)熱”、“高熱”、“外感”、“中醫(yī)”、“中藥”、“草藥”、“湯劑”、“丸”、“散”、“膠囊”、“顆粒”、“口服液”、“小兒”、“兒童”、“嬰兒”、“幼兒”、“患兒”等作為檢索詞組合，檢索范圍為中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（維普）、中國優(yōu)秀博碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫等，檢索年限從建庫到2017年3月；以"common cold"，"upper respiratory tract infection"，"acute upper respiratory infection"，"children"，"treatment"，"herb"，"galenical"，"complementary and alternative medicine"，"Chinese medicine"，“TCM”等作為檢索詞，檢索范圍為Medline，Cochrane圖書館，EMBASE，Clinical Trial，美國國立指南庫（The National Guideline Clearinghouse，NGC）等，各數(shù)據(jù)庫檢索時(shí)間范圍為建庫至2017年3月。選擇中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合治療性文獻(xiàn)作為評價(jià)對象，對于來自同一單位同一時(shí)間段的研究和報(bào)道以及署名為同一作者的實(shí)質(zhì)內(nèi)容重復(fù)的研究和報(bào)道，則選擇其中一篇作為目標(biāo)文獻(xiàn)。手工檢索主要檢索診療指南、標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范、藥品說明書、專利說明書，以及相關(guān)中西醫(yī)兒科教材、專著，同時(shí)注意搜集未公開發(fā)表的科研報(bào)告、學(xué)位論文、會議論文等灰色文獻(xiàn)。對文章進(jìn)行篩選時(shí)通過閱讀題目與摘要排除無關(guān)的文章。隨后對檢索出的文獻(xiàn)制定一套明確的文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：納入文獻(xiàn)以各類規(guī)范及治療性研究為主，遇有影響偏倚或質(zhì)量者（如只述隨機(jī)而未具體闡述隨機(jī)方法者），應(yīng)與作者聯(lián)系；排除不足以影響臨床的理論探討或設(shè)計(jì)不好及寫作較差的臨床報(bào)道。

文獻(xiàn)研究以檢索系統(tǒng)全面、報(bào)道去粗取精為原則，對檢索的文獻(xiàn)盡可能全面。

在此基礎(chǔ)上，對其中的中成藥治療小兒急性上呼吸道感染的文獻(xiàn)按“以藥為主，以證分層”的方式進(jìn)行了梳理匯總，將文獻(xiàn)按不同品種的藥物研究分類，選取其中代表性的治療性文章進(jìn)行總結(jié)描述。

4 文獻(xiàn)分析

4.1 文獻(xiàn)概況

該病早在中國古代經(jīng)典書籍中就有記載，如《傷寒論》中關(guān)于服用桂枝湯后的論述：“服已須臾，啜熱稀粥一升余，以助藥力，溫覆令一時(shí)許，遍身漐漐微似有汗者益佳；不可令如水流漓，病必不除。若一服汗出病差，停后服，不必盡劑”。中醫(yī)藥治療急性上呼吸道感染的研究在過去幾十年間獲得了持續(xù)發(fā)展。通過檢索，發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)數(shù)量在近10年呈快速上升趨勢，這是緣于我國醫(yī)務(wù)工作者對急性上呼吸道感染的認(rèn)識加深，科研水平提升。發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)量沿海和近海區(qū)域占多數(shù)，發(fā)表地區(qū)最多的是華東地區(qū)，其次是華南地區(qū)、華北地區(qū)、東北地區(qū)。發(fā)表文獻(xiàn)最多的是河南省，其次是江蘇省、廣東省、浙江省、湖北省、山東省、河北省、廣西省、四川省、天津市、云南省、黑龍江省等地區(qū)?？赡苓@些地區(qū)的急性上呼吸道感染發(fā)病率較高，與當(dāng)?shù)氐臍夂蚝偷乩憝h(huán)境有重要關(guān)系，也可能與急性上呼吸道感染的病原和傳播性有重要聯(lián)系，另一方面也提示了這些地區(qū)擁有一批水平較高、科研臨床能力較強(qiáng)的中醫(yī)藥治療急性上呼吸道感染的人員?，F(xiàn)實(shí)的醫(yī)療實(shí)踐也已經(jīng)從方方面面見證了中醫(yī)藥治療本病的特色和療效。目前，小兒急性上呼吸道感染的中醫(yī)藥治療性文獻(xiàn)中，以中成藥治療的文獻(xiàn)占絕大部分。而且中成藥相關(guān)的文獻(xiàn)質(zhì)量總體上高于其他治療方法和手段，這緣于中成藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一，可重復(fù)性較好，便于開展多中心、隨機(jī)的臨床試驗(yàn)。

4.2 治療情況分析

目前，中醫(yī)藥治療小兒急性上呼吸道感染的治療手段眾多，包括內(nèi)服中成藥、院內(nèi)制劑、中藥湯劑（古代經(jīng)方、自擬經(jīng)驗(yàn)方）等，外用推拿、針灸、拔罐、刮痧、藥浴等方法。其中，中成藥因組方嚴(yán)謹(jǐn)、療效確切、易于儲存攜帶、服用方便等優(yōu)點(diǎn)，更受到醫(yī)患雙方的青睞，且中成藥有嚴(yán)格的制作生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)，可重復(fù)性較好，相對于其他治療手段更便于開展高質(zhì)量多中心的臨床研究，更便于臨床的推廣。

4.2.1 辨證使用中成藥

臨床上小兒急性上呼吸道感染的實(shí)證常見風(fēng)寒證、風(fēng)熱證、暑濕證、表里俱熱證等。虛證常見氣虛證和陰虛證。

4.2.1.1 風(fēng)寒證 小兒臟腑嬌嫩，形氣未充，腠理疏薄，衛(wèi)表不固，易受外邪侵襲而發(fā)病。風(fēng)邪兼夾寒邪，由口鼻或皮毛而入，客于肺衛(wèi)，表衛(wèi)失和，正邪交爭，肺衛(wèi)失宣所致。臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱，無汗，頭身疼痛，鼻流清涕，噴嚏咳嗽，咽不紅，舌淡紅，苔薄白。其相關(guān)治療中成藥見表1。

4.2.1.2 風(fēng)熱證 風(fēng)邪兼夾熱邪，客于肺衛(wèi)，表衛(wèi)、絡(luò)脈失和，風(fēng)熱上擾咽喉，肺衛(wèi)失宣所致。臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱，汗出，頭身疼痛，鼻流濁涕，噴嚏咳嗽，口渴，咽紅腫痛，舌紅，苔薄黃。其相關(guān)治療中成藥見表2。

4.2.1.3 風(fēng)熱夾滯證 此外，小兒由于脾常不足，感邪后，脾失健運(yùn)，稍有飲食不節(jié)，易致乳食停滯，阻滯中焦而致外感夾滯。臨床表現(xiàn)可兼見食少納差，腹脹口臭，嘔吐酸腐，或腹痛泄瀉，大便酸臭或秘結(jié)，舌苔厚膩。其相關(guān)治療中成藥見表3。

4.2.1.4 表里俱熱證 小兒“體稟少陽”，感受風(fēng)熱之邪后，易于迅速入里化熱，形成表里俱熱之證。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱，鼻塞涕濁，咳嗽，咽紅腫痛，口渴煩躁，尿黃，便秘，舌紅苔黃。其相關(guān)治療中成藥見表4。

4.2.1.5 氣虛證 氣虛感冒系小兒肺脾不足，外感邪氣后，衛(wèi)外不固所致。臨床表現(xiàn)為鼻塞流涕，咳嗽無力，痰稀，熱勢不高，神疲乏力，納少，舌淡苔白。其相關(guān)治療中成藥見表5。

4.2.2 未辨證使用中成藥

辨證論治是中醫(yī)認(rèn)識疾病和治療疾病的基本原則。疾病是具有特定的癥狀和體征的，而證則是疾病過程中典型的反應(yīng)狀態(tài)。因此，中醫(yī)臨床認(rèn)識和治療疾病是既辨病又辨證。然而，在中成藥治療小兒急性上呼吸道感染的文獻(xiàn)報(bào)道中，很大一部分都沒有辨證，而是直接用于疾病的治療。其相關(guān)治療中成藥見表6～9。

報(bào)道的文獻(xiàn)中，除中成藥之外，尚有部分院內(nèi)制劑，如抗病毒合劑、抗感合劑、抗病感口服液[53-55]等，以及中藥湯劑（顆粒劑）。后者包括經(jīng)方麻黃湯、柴葛解肌湯、小柴胡湯、銀翹散、白虎湯、（荊防）敗毒散、麻杏石甘湯、香薷飲[56-64]等經(jīng)方化裁后使用，以及一些自擬方的運(yùn)用，其從臨床角度填補(bǔ)了急性上呼吸道感染中一些沒有相應(yīng)中成藥的證型的治療。此外，還有拔罐療法[65]、針灸療法[66]、推拿療法[67]、耳穴貼壓[68]、刮痧療法[69]、藥浴療法[70-71]等中醫(yī)療法。這些報(bào)道的臨床研究設(shè)計(jì)欠嚴(yán)謹(jǐn)，缺乏多中心的研究。

5 臨床優(yōu)勢與證據(jù)分析

近年開展了大量的中成藥治療小兒急性上呼吸道感染的臨床研究，而且研究水平也顯著提高。文獻(xiàn)中大部分是“隨機(jī)”臨床試驗(yàn)，然而一部分所謂的“隨機(jī)”并非正真采用隨機(jī)的方法，也較少使用盲法，試驗(yàn)設(shè)計(jì)尚欠嚴(yán)謹(jǐn)，也有少數(shù)采用多中心、分層區(qū)組、隨機(jī)、雙盲、平行對照等設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究文獻(xiàn)，此類高質(zhì)量的文獻(xiàn)多由具有兒童新藥臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資質(zhì)的單位發(fā)表。文獻(xiàn)中有數(shù)十篇系統(tǒng)評價(jià)，部分系統(tǒng)評價(jià)用AMSTAR量表評分顯示質(zhì)量較高。通過文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，中成藥治療小兒急性上呼吸道感染具有諸多優(yōu)勢，如較高的安全性，較好的臨床療效，后者主要體現(xiàn)為縮短病程，縮短退熱時(shí)間，改善鼻塞、流涕、咳嗽、咽紅腫痛、頭痛、便秘、多汗等臨床癥狀和體征；而且還能調(diào)節(jié)患兒的整體免疫功能，從而實(shí)現(xiàn)標(biāo)本兼治。

6 基礎(chǔ)研究分析

6.1 實(shí)驗(yàn)研究

6.1.1 抗病毒作用

6.1.1.1 鼻病毒 馮旰珠等[72]以利巴韋林為陽性對照藥，采用細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)及MTT比色法，觀察在熱毒寧干預(yù)下，人胚胎上皮細(xì)胞的病變效應(yīng)（CPE）及吸收度（A），計(jì)算各組細(xì)胞的病毒抑制率。比較不同藥物劑量及不同給藥方式下熱毒寧對HRV的抑制作用效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)熱毒寧注射液對人鼻病毒HRV（N36）有直接滅活及抑制增殖作用，對其感染靶細(xì)胞有阻斷作用，且呈明顯量效關(guān)系；其對HRV（N36）的抑制作用，以預(yù)防給藥更明顯。

6.1.1.2 呼吸道合胞病毒 吳璇等[73]采用四甲基偶氮唑鹽比色法和細(xì)胞病變抑制法檢測蒲地藍(lán)消炎口服液對Hep-2細(xì)胞的毒性作用以及對呼吸道合胞病毒（RSV）、腺病毒3（ADV3）感染細(xì)胞的保護(hù)作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)蒲地藍(lán)消炎口服液對Hep-2細(xì)胞的半數(shù)中毒濃度（TC50）為776.97 mg·L-1；抑制RSV和ADV3的半數(shù)有效濃度（EC50）分別為28.08，28.10 mg·L-1；其治療指數(shù)（TI）分別為27.67，27.65，安全系數(shù)均高于利巴韋林。與病毒對照組比較，蒲地藍(lán)消炎口服液能明顯降低RSV和ADV3感染細(xì)胞所致CPE的抑制率，且存在劑量依賴關(guān)系。從而證實(shí)在體外，小劑量的蒲地藍(lán)消炎口服液對RSV和ADV3感染的Hep-2細(xì)胞均有明顯保護(hù)作用，且病毒CPE抑制率隨著藥物濃度的升高而增加。此外，雙黃連顆粒也具有抑制RSV在Hep-2細(xì)胞內(nèi)復(fù)制的作用[74]。

6.1.1.3 （副）流感病毒 張建民等[75]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)抗病毒口服液對甲1、甲3、乙型流感病毒、副流感病毒I型、單純皰疹病毒（HSV-I）在細(xì)胞外有直接中和殺傷作用；對甲1、甲3、乙型流感病毒在細(xì)胞內(nèi)的繁殖有抑制作用，其作用隨藥物濃度的降低而減弱。此藥對Ad3沒有抑制作用；對單純皰疹病毒（HSV-I）、副流感病毒I型在細(xì)胞內(nèi)的繁殖無抑制作用。

6.1.1.4 柯薩奇病毒 曹澤彧等[76]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)在Vero細(xì)胞模型上，熱毒寧注射液（生藥5.0 g·L-1）顯著抑制75TCID50和50TCID50抗A16型柯薩奇病毒（CoxA16）引起的細(xì)胞病變；在5日齡ICR乳鼠模型上，熱毒寧注射液明顯緩解CoxA16導(dǎo)致的乳鼠死亡，延長乳鼠生存時(shí)間和恢復(fù)乳鼠生長抑制；同時(shí)熱毒寧注射液緩解病毒感染導(dǎo)致的臨床癥狀。從而證實(shí)熱毒寧注射液在體內(nèi)外均有抗CoxA16作用。

崔清華等[77]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)小兒雙金清熱口服液有較好的體外抗呼吸道合胞病毒、腸道病毒、柯薩奇B3型病毒、口唇皰疹病毒1型、甲型流感H1N1病毒作用。

6.1.2 抑菌作用

楊彥軍[78]以雙黃連注射液為陽性對照品，將雙黃連口服液和陽性對照品稀釋成不同濃度的溶液，用體外培養(yǎng)的方法，對致病菌株的抑制作用進(jìn)行試驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙黃連口服液對肺炎雙球菌、金黃色葡萄球菌、鏈球菌A、傷寒桿菌、甲型副傷寒桿菌、宋內(nèi)氏痢疾桿菌、福氏痢疾桿菌、大腸桿菌、小腸炎耶氏菌、綠膿桿菌、變形桿菌等11種病菌均有抑制作用，有效抑制濃度分別為0.031 2，0.015 6，0.015 6，0.015 6，0.031 2，0.062 5，0.015 6，0.031 2，0.031 2，0.125，0.0312 g生藥/mL。

顏海燕等[79]運(yùn)用K-B紙片瓊脂擴(kuò)散法測定不同濃度的清開靈口服液及抗生素陽性對照組和生理鹽水陰性對照組的體外抑菌效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同濃度的清開靈口服液在體外對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、肺炎克雷伯桿菌標(biāo)準(zhǔn)菌株的抑菌效果與陽性對照組、陰性對照組相比的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

朱金媛等[80]實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明小兒雙金清熱口服液體外抗菌效果較好，其中對銅綠假單胞菌、痢疾桿菌、變形桿菌3種菌株的MIC為32.34 g·L-1、對金葡菌、大腸埃希菌MIC為64.69 g·L-1。體內(nèi)抗菌結(jié)果表明，小兒雙金清熱口服液可使腹腔感染金葡菌、痢疾桿菌、變形桿菌的小鼠的死亡率明顯降低，保護(hù)率明顯提高，對感染大腸埃希菌和銅綠菌的小鼠亦有一定的保護(hù)作用。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均有效的證明了小兒雙金清熱口服液的抗菌作用。

6.1.3 改善免疫功能

呂旭瀟等[81]將60只小鼠隨機(jī)分為空白組、病毒組、雙黃連組、小兒雙金大、中、小劑量組，給予接種RSV病毒，除空白組、病毒組外，其他各組以相應(yīng)藥物及劑量灌胃，連續(xù)5 d，分離小鼠血清，采用酶聯(lián)免疫吸附檢測法，比較各組小鼠血清中主要促炎因子和炎癥抑制因子變化情況。結(jié)果顯示小兒雙金清熱口服液組，小鼠血清中炎癥抑制因子IL-2、干擾素-γ（IFN-γ）含量明顯增高，炎癥促進(jìn)因子TNF-α顯著減少；與病毒組比較，均有極顯著差異。從而提高抗病毒作用和免疫調(diào)節(jié)作用，減輕病毒對機(jī)體的損傷。

崔清華等[82]建立小鼠呼吸道合胞病毒感染模型，檢測小兒雙金清熱口服液對模型小鼠的體重，肺指數(shù)以及肺病理變化等方面的影響。結(jié)果顯示小兒雙金清熱口服液能明顯增加呼吸道合胞病毒感染小鼠的體重，降低肺指數(shù)；增加T細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)化率以及自然殺傷細(xì)胞的殺傷活性，從而改善細(xì)胞免疫功能，減少病毒對機(jī)體的免疫損傷。

張為民等[83]研究發(fā)現(xiàn)抗病毒合劑可促進(jìn)和提高機(jī)體的細(xì)胞免疫及非特異性免疫功能。

6.1.4 鎮(zhèn)咳祛痰作用

孫雪等[84]通過小鼠氨水引咳法、小鼠酚紅排泄法及大鼠氣管毛細(xì)管引流分泌液量測定法研究安兒寧顆粒鎮(zhèn)咳、祛痰作用。結(jié)果顯示安兒寧顆粒能顯著減少氨水導(dǎo)致的小鼠咳嗽次數(shù)，增加小鼠氣管內(nèi)酚紅排泄量及大鼠氣管分泌液量，從而起到鎮(zhèn)咳、祛痰作用。

6.1.5 解熱抗炎

苗明三等[85]將大、小劑量的小兒熱速清口服液、生理鹽水、阿司匹林、復(fù)方氨基比林分別灌服大、小鼠、家兔，以觀察熱速清口服液的解熱抗炎作用。結(jié)果表明熱速清口服液對炎癥有較強(qiáng)的抑制作用，對實(shí)驗(yàn)性家兔高熱模型有良好的退熱作用，而且起效快、持續(xù)時(shí)間長、無毒副作用。

楊玲等[86]在細(xì)菌內(nèi)毒素致熱家兔模型上，用抗感合劑低劑量6 mL·kg-1，高劑量18 mL·kg-1灌胃，1，2，4，6 h后測體溫。結(jié)果發(fā)現(xiàn)本品可顯著抑制家兔的體溫升高。

呂霄峰[87]研究小兒豉翹清熱顆粒對急性上呼吸道感染患兒血清中炎癥因子的影響。共納入患兒120例，隨機(jī)分為2組，各60例。觀察組予小兒豉翹清熱顆粒，對照組予利巴韋林顆粒。2組治療后血清TNF-α，IL-6水平均較治療前顯著降低，觀察組改善情況顯著優(yōu)于對照組。

牟宜雙等[88]研究發(fā)現(xiàn)小兒解表顆粒具有一定的解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎作用，其機(jī)制可能與下調(diào)血清細(xì)胞因子IL-1β，IL-6的水平和上調(diào)細(xì)胞因子IL-10的水平等相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)有關(guān)。

各種病毒和細(xì)菌等均可引起上急性上呼吸道感染，但80%～90%以上為病毒。主要有鼻病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、冠狀病毒、腺病毒、柯薩奇病毒等。由于小兒呼吸系統(tǒng)器官發(fā)育尚不成熟的特點(diǎn)，在發(fā)病后短時(shí)間內(nèi)就可合并細(xì)菌感染，最常見為溶血性鏈球菌，其次為肺炎鏈球菌/流感嗜血桿菌等，肺炎支原體亦可引起。眾多單味中藥，如金銀花[89]、貫眾等，對病毒、細(xì)菌、支原體等不同病原體有很好的抑制和殺滅作用。上述中成藥治療急性上呼吸道感染的相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究中，顯示中成藥有解熱抗炎、鎮(zhèn)咳祛痰的作用，對鼻病毒、呼吸道合胞病毒、（副）流感病毒、柯薩奇病毒有顯著的抑制作用；對肺炎雙球菌、金黃色葡萄球菌、鏈球菌A等細(xì)菌也有很好的抑菌作用；此外，還有調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫和體液免疫的作用。中藥復(fù)方不是簡單的單味藥疊加，其藥物成分之間有協(xié)同增效減毒等作用，目前中成藥的實(shí)驗(yàn)研究尚待進(jìn)一步深入，應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理等方法和手段，重視中藥復(fù)方的多靶點(diǎn)多通路的研究。

6.2 既往相關(guān)指南

目前檢索到治療小兒急性上呼吸道感染的西醫(yī)相關(guān)指南有2000年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組制定的《急性呼吸道感染抗生素合理使用指南》 [90]、美國兒科學(xué)會制定的《兒科上呼吸道感染應(yīng)用抗生素處方原則》 [91]，其內(nèi)容僅是指導(dǎo)抗生素的使用；此外，2013年陸權(quán)教授執(zhí)筆了由38名西醫(yī)著名兒科專家共同制定的《中國兒童普通感冒規(guī)范診治專家共識》[92]，重點(diǎn)介紹了對癥治療時(shí)西藥的選擇使用，對臨床有重要的指導(dǎo)意義。中醫(yī)相關(guān)指南有2008年中華中醫(yī)藥學(xué)會制定的《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南》西醫(yī)疾病部分[93]、2009年中華中醫(yī)藥學(xué)會兒科分會制定的《小兒感冒中醫(yī)診療指南》 [94]、2011年世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會兒科專業(yè)委員會制定的《小兒急性上呼吸道病毒感染中醫(yī)診療指南》[95]，其內(nèi)容主要是指導(dǎo)中藥湯劑的使用，中成藥雖有涉及，但敘述較為簡單，未突出中成藥在疾病治療中所解決的關(guān)鍵點(diǎn)，部分中成藥中沒有兒童用量，指導(dǎo)臨床使用中成藥有一定的局限性。近年來又有大量新證據(jù)產(chǎn)生，因此有必要基于循證，充分深入挖掘中成藥在治療小兒急性上呼吸道感染過程中的應(yīng)用時(shí)機(jī)、使用療程、作用靶點(diǎn)以及療效等方面的優(yōu)勢，制定新的指南。

7 問題與展望

中成藥治療小兒急性上呼吸道感染有效、安全，優(yōu)勢突出；近幾十年報(bào)道的中成藥治療小兒急性上呼吸道感染的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床研究相關(guān)文獻(xiàn)有數(shù)萬篇之多，期間，實(shí)驗(yàn)/試驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究方法、質(zhì)量控制等研究水平也顯著提高。但也依然存在著一些問題值得進(jìn)一步加強(qiáng)研究，主要體現(xiàn)在：①大量的中成藥醫(yī)臨床治療文獻(xiàn)中，以小樣本的報(bào)道占了較大比例；大樣本、多中心、隨機(jī)對照的臨床研究報(bào)告和高質(zhì)量的系統(tǒng)評價(jià)相對較少。②關(guān)于兒童中成藥用藥超說明書使用的問題。2012年6月第二屆合理用藥大會，國家藥監(jiān)局藥品審評中心陳曉媛的報(bào)告指出，全球有21%已批準(zhǔn)藥物存在超說明書用藥情況；其中，在成人用藥中占7.5%～40%，在兒科用藥中的比例高達(dá)50%～90%。報(bào)道的文獻(xiàn)中，涉及到眾多超說明書用藥，如金蓮花顆粒中并無兒童用法用量，用中藥注射劑進(jìn)行霧化治療等。因此有必要對兒童超說明用藥的情況進(jìn)行循證評價(jià)，指導(dǎo)臨床。③既往在中成藥治療中，作者一直認(rèn)為要遵循辨證論治的原則；然后在文獻(xiàn)報(bào)道中，很大一部分中成藥都是直接用于疾病的治療，而沒有辨證。因此，辨證與不辨證使用中成藥是否有療效差異，這也值得商榷，有必要對此開展相關(guān)研究。④國家衛(wèi)生計(jì)生委發(fā)布的合理用藥十大核心信息中提到“用藥要遵循能不用就不用，能少用就不多用，能口服不肌注，能肌注不輸液的原則”。文獻(xiàn)報(bào)道中，有使用中藥注射劑肌注或者靜點(diǎn)治療上呼吸道感染，其必要性也值得進(jìn)一步商榷。⑤目前上市的治療小兒急性上呼吸道感染的中成藥多集中于風(fēng)熱證、表里俱熱證，而用于風(fēng)寒證、暑濕證以及虛證的中成藥較少，這也提示了在藥物研發(fā)審批中是否可多考慮一下中成藥較少的證型。⑥對于中成藥治療小兒急性上呼吸道感染的臨床治療性文獻(xiàn)，基本都是圍繞有效性開展的，但對于藥物的療程、量效關(guān)系等研究較少；此外，缺乏大樣本的上市后再評價(jià)中安全性的研究。⑦文獻(xiàn)中的療程多設(shè)在3～7 d，然而急性上呼吸道感染者，多7 d可自愈，故需進(jìn)一步開展療程的探索。⑧缺乏中成藥在治療急性上呼吸道感染中替代抗生素的相關(guān)研究。中醫(yī)藥有較好的抑菌作用，因此在疾病初起即為細(xì)菌感染或病毒感染后合并細(xì)菌感染的這類患兒中，中醫(yī)藥是否能替代抗生素，這值得在循證的基礎(chǔ)上歸納總結(jié)研究。

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[責(zé)任編輯 丁廣治]