柳汝明，夏 玲，王思捷，黃 樺，周 瓊，姚 勤，鄭巧玲，張 峻#

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床藥學(xué)科，云南 昆明 650032； 2.昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，云南 昆明 650000)

垂體催乳素腺瘤患者妊娠期服用溴隱亭安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)Δ

柳汝明1*，夏 玲2，王思捷2，黃 樺1，周 瓊1，姚 勤1，鄭巧玲1，張 峻1#

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床藥學(xué)科，云南 昆明 650032； 2.昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，云南 昆明 650000)

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)垂體催乳素腺瘤患者妊娠期服用溴隱亭的安全性。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane library、中國(guó)期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、CBM數(shù)據(jù)庫(kù)等，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選垂體催乳素腺瘤患者妊娠期服用溴隱亭的隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究，采用紐卡斯-渥太華量表評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量，并采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行文獻(xiàn)薈萃(Meta)分析。結(jié)果：共納入5篇隊(duì)列研究，合計(jì)528例患者。Meta分析結(jié)果顯示，溴隱亭暴露組患者流產(chǎn)發(fā)生率顯著低于非暴露組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而在早產(chǎn)、新生兒低體質(zhì)量及畸形的發(fā)生率方面，兩組的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論：垂體催乳素腺瘤患者妊娠期服用溴隱亭不會(huì)增加早產(chǎn)、新生兒低體質(zhì)量及畸形等不良結(jié)局，并可減少流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

垂體催乳素腺瘤； 溴隱亭； 妊娠期； 安全性； Meta分析

垂體催乳素腺瘤是最常見(jiàn)的功能性垂體腺瘤，其患者數(shù)約占成人垂體功能性腺瘤患者數(shù)的40%～45%，以20～50歲女性患者多見(jiàn)；多巴胺激動(dòng)劑為其主要治療藥物，其中溴隱亭為我國(guó)推薦的首選藥物[1]。溴隱亭是半合成的多肽類(lèi)麥角生物堿，能持久刺激多巴胺受體，抑制催乳素的合成及分泌，在治療女性垂體催乳素腺瘤中得到了廣泛應(yīng)用。然而，對(duì)于妊娠期患者能否服用溴隱亭，目前仍存在爭(zhēng)議。國(guó)外有研究結(jié)果表明，妊娠初期服用溴隱亭并不會(huì)增加流產(chǎn)、早產(chǎn)、畸胎、異位妊娠及多胞胎的風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。而另有大規(guī)模藥物流行病學(xué)研究結(jié)果表明，在妊娠期間使用溴隱亭可能會(huì)增加早產(chǎn)及流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[4]。國(guó)內(nèi)的回顧性研究結(jié)果表明，垂體瘤患者在妊娠期服用溴隱亭是安全有效的，不增加妊娠期并發(fā)癥及新生兒風(fēng)險(xiǎn)[5-7]。為進(jìn)一步探討妊娠期服用溴隱亭的安全性，現(xiàn)采用循證醫(yī)學(xué)的方法對(duì)已發(fā)表的研究進(jìn)行文獻(xiàn)薈萃(Meta)分析，以期為臨床用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型：隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究。文種限中、英文。

1.1.2 研究對(duì)象：確診為垂體催乳素腺瘤的妊娠期患者，不限定種族、年齡。

1.1.3 暴露因素：是否服用溴隱亭，不限定溴隱亭給藥劑量、給藥次數(shù)和療程。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：包括不良妊娠結(jié)局和新生兒結(jié)局，主要為早產(chǎn)、流產(chǎn)、先兆子癇、死胎或新生兒死亡、新生兒畸形和低體質(zhì)量(<2 500 g)等。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表或資料雷同的研究；設(shè)計(jì)方法不準(zhǔn)確、可靠性低、質(zhì)量較差的文獻(xiàn)；僅發(fā)表了摘要未能獲得全文的文獻(xiàn)；采用圖像報(bào)道結(jié)果，無(wú)法獲得具體數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，制訂詳細(xì)的檢索策略，檢索以下數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang)、Cochrane library、PubMed database。檢索的時(shí)間均為自建庫(kù)至2016年9月。中文檢索詞包括“溴隱亭”“妊娠”“高催乳素血癥”“催乳素瘤”；英文檢索詞包括“bromocriptine”“gestation”“pregnancy”“hyperprolactinemia”。對(duì)納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)及相關(guān)期刊進(jìn)行手工檢索。

1.3 資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2位評(píng)價(jià)員按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，然后采用表格提取資料。提取資料內(nèi)容包括作者信息、研究時(shí)間、地點(diǎn)、隊(duì)列的大小等。如意見(jiàn)不統(tǒng)一，則進(jìn)行討論并征求第三方意見(jiàn)以達(dá)成一致。參考紐卡斯-渥太華量表(Newcastle-Ottawa quality scale，NOS)[8]評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)質(zhì)量，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括研究對(duì)象的選擇、可比性、暴露評(píng)價(jià)和結(jié)局評(píng)價(jià)，評(píng)分范圍1～9分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用χ2檢驗(yàn)判斷各研究間的異質(zhì)性，如各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.1)，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≤0.1)，則先分析異質(zhì)性來(lái)源，若無(wú)明顯臨床異質(zhì)性且無(wú)法找到確定的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性來(lái)源時(shí)，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析[9]；若存在明顯的臨床或方法學(xué)異質(zhì)性或提供的數(shù)據(jù)不全，不能進(jìn)行Meta分析時(shí)，則進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

初檢出文獻(xiàn)1 078篇，閱讀文題及摘要后排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)和重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)，進(jìn)一步查閱全文、復(fù)篩，最終納入5篇文獻(xiàn)[10-14]進(jìn)行分析。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig 1 Document selection process and results

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

本研究共納入5篇文獻(xiàn)[10-14]，研究人群均為妊娠期患者。根據(jù)是否接受溴隱亭治療分為暴露組和非暴露組，其中暴露組患者260例，非暴露組患者268例，均來(lái)自中國(guó)。根據(jù)NOS量表對(duì)每篇文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，納入文獻(xiàn)的得分為4～6分，見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)分Tab 1 General characteristics of included literatures and quality score

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 妊娠結(jié)局：3篇文獻(xiàn)[10，12，14]報(bào)道了早產(chǎn)、4篇文獻(xiàn)[10-13]報(bào)道了流產(chǎn)等2個(gè)妊娠結(jié)局。各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，暴露組患者早產(chǎn)發(fā)生率與非暴露組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.07，P=0.95)；暴露組患者流產(chǎn)發(fā)生率遠(yuǎn)低于非暴露組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=5.13，P<0.000 01)，見(jiàn)圖2。

2.3.2 新生兒結(jié)局：4篇文獻(xiàn)[10-12，14]報(bào)道了新生兒畸形、1篇文獻(xiàn)[12]報(bào)道了新生兒低體質(zhì)量等2個(gè)新生兒結(jié)局。各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，2組新生兒畸形發(fā)生率(Z=0.62，P=0.53)、低體質(zhì)量?jī)喊l(fā)生率(Z=0.30，P=0.77)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖3。

3 討論

垂體泌乳素腺瘤的治療方法主要有藥物治療、手術(shù)治療及放射治療。由于藥物能使絕大多數(shù)患者的催乳素水平恢復(fù)正常、腫瘤體積顯著縮小，且適用于各種大小的腫瘤，因此，國(guó)內(nèi)共識(shí)和國(guó)外研究均推薦藥物治療作為首選[1，15]，主要藥物有溴隱亭和卡麥角林。溴隱亭已被證實(shí)安全、有效、經(jīng)濟(jì)，且國(guó)內(nèi)大部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以提供，因此，其為國(guó)內(nèi)推薦治療垂體催乳素腺瘤的首選藥物[1]。雖然溴隱亭用于治療16歲及以上垂體催乳素瘤患者的安全性及有效性已得到證實(shí)，但受倫理學(xué)限制，垂體催乳素腺瘤患者妊娠期使用溴隱亭的安全性數(shù)據(jù)仍較為有限[16]。

圖2 兩組患者不良妊娠結(jié)局比較的Meta分析森林圖Fig 2 Comparison of Meta-analysis forest plot of adverse pregnancy outcomes between two groups

圖3 兩組不良新生兒結(jié)局比較的Meta分析森林圖Fig 3 Comparison of Meta-analysis forest plot of adverse fetal outcomes between two groups

本研究采用循證醫(yī)學(xué)的方法，全面檢索國(guó)內(nèi)外符合主題的研究，最終納入5篇隊(duì)列研究進(jìn)行分析，均來(lái)自中國(guó)。國(guó)外雖然也使用溴隱亭治療，但未檢索到相關(guān)隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究，因此未納入本研究。根據(jù)NOS評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后發(fā)現(xiàn)，目前針對(duì)垂體泌乳素腺瘤妊娠期服用溴隱亭的文獻(xiàn)質(zhì)量一般，5篇文獻(xiàn)的得分為4～6分(評(píng)分范圍1～9分)。其中，茹意鳳等[10]和付麗萍[14]的研究得分較低，僅為4分。該2篇文獻(xiàn)對(duì)于暴露因素的確定方法以及研究要觀察的結(jié)局指標(biāo)均未進(jìn)行描述，且結(jié)果發(fā)生后，均未進(jìn)行隨訪。對(duì)于組間可比性，茹意鳳等[10]的研究中控制了溴隱亭的廠家及生產(chǎn)批號(hào)等一部分混雜因素，但對(duì)于患者年齡并未進(jìn)行控制。付麗萍[14]的研究中控制了患者年齡混雜因素，但對(duì)于其他重要混雜因素未進(jìn)行描述。Meta分析結(jié)果顯示，垂體催乳素腺瘤患者妊娠期服用溴隱亭，可降低流產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，未增加早產(chǎn)、新生兒畸形及低體質(zhì)量?jī)旱陌l(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

總之，基于現(xiàn)有研究，垂體催乳素腺瘤患者妊娠期服用溴隱亭較為安全；然而，此結(jié)論受原始文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量限制，仍存在一定的局限性，需設(shè)計(jì)更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯繉?duì)上述結(jié)論加以論證。

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Meta-analysis on Safety of Bromocriptine in Pregnancy Patients with Pituitary Prolactin AdenomaΔ

LIU Ruming1, XIA Ling2, WANG Sijie2, HUANG Hua1, ZHOU Qiong1, YAO Qin1, ZHENG Qiaoling1, ZHANG Jun1

(1.Dept.of Clinical Pharmacy, the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Yunnan Kunming 650032, China; 2.College of Pharmacy，Kunming Medical University,Yunnan Kungming650000, China)

OBJECTIVE：To systematically evaluate the safety of bromocriptine in pregnancy patients with pituitary prolactin adenoma. METHODS: PubMed, Cochrane library, CNKI, WanFang, VIP, CBM database were retrieved by computers to collect the cohort study and case-control study of pregnancy patients with pituitary prolactin adenoma according to the research criteria. Newcastle-Ottawa scale was adopted to evaluate the quality of included literatures, and Meta-analysis was conducted by Rev Man 5.3. RESULTS: Totally 5 case-control studies were involved, including 528 patients. According to Meta-analysis, the incidence of abortion in bromocriptine exposed group was significantly lower than that of unexposed group, with statistical significant difference(P<0.05). In terms of weight of newborns and fetal malformation, there was no statistical significance between two groups(P>0.05). CONCLUSIONS: Bromocriptine in pregnancy patients with pituitary prolactin adenoma will not increase adverse fetal outcomes aspremature birth, low weight of newborns and fetal malformation, and can reduce the risk of abortion.

Pituitary prolactinoma; Bromocriptine; Pregnancy; Safety; Meta-analysis

國(guó)家自然科學(xué)基金(No.81360108、No.81560252)；云南省醫(yī)療衛(wèi)生單位內(nèi)設(shè)研究機(jī)構(gòu)科研項(xiàng)目(No.2016NS070)；2017年昆明醫(yī)科大學(xué)校級(jí)大學(xué)生創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目；云南省高層次衛(wèi)生計(jì)生技術(shù)人才培養(yǎng)專(zhuān)項(xiàng)經(jīng)費(fèi)資助(No.L-201614)；云南省科技廳-昆明醫(yī)科大學(xué)應(yīng)用基礎(chǔ)研究聯(lián)合專(zhuān)項(xiàng)(No.2014FB028)；云南省應(yīng)用基礎(chǔ)研究面上項(xiàng)目(No.2014FB192)

R984

A

1672-2124(2017)04-0442-04

2017-02-20)

*主管藥師，碩士研究生。研究方向：循證藥學(xué)。E-mail：627174391@qq.com

#通信作者：主任藥師，碩士研究生。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：zhangjunyang@126.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.04.004