鄧曉霞+++吳曉慧++李清宋+譚思源

新陳代謝是機(jī)體生命活動(dòng)的基本特征，包括物質(zhì)代謝和能量代謝，二者相輔相成，并貫穿著機(jī)體的整個(gè)生命活動(dòng)。腫瘤細(xì)胞代謝依賴于糖酵解和氧化磷酸化，通過(guò)有氧糖酵解，增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞對(duì)體內(nèi)微環(huán)境的適應(yīng)性，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的增殖，其中，PI3K/Akt 信號(hào)通路是腫瘤細(xì)胞代謝的重要途徑。因此，理清有氧糖酵解及PI3K/Akt 信號(hào)通路在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用是研究腫瘤細(xì)胞代謝的基礎(chǔ)。本文擬以糖酵解途徑為基點(diǎn)對(duì)腫瘤細(xì)胞代謝的影響作一簡(jiǎn)要的綜述。

1 Warburg效應(yīng)

腫瘤細(xì)胞的快速增殖是一個(gè)極其耗能的過(guò)程，有研究發(fā)現(xiàn)，正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)化過(guò)程中伴隨著能量代謝途徑的重塑，其中最典型的就是即使在氧氣充足的情況下，腫瘤細(xì)胞仍主要以糖酵解途徑提供能量，這種代謝途徑的重塑被稱為有氧糖酵解或Warburg效應(yīng)。這種產(chǎn)能方式的改變?yōu)槟[瘤的快速生長(zhǎng)提供了大量的能量，同時(shí)也是腫瘤細(xì)胞在應(yīng)激狀態(tài)下對(duì)生存環(huán)境所作出的適應(yīng)新改變，即為腫瘤細(xì)胞適應(yīng)微環(huán)境的改變建立基礎(chǔ)。

在糖酵解過(guò)程中，細(xì)胞每攝取一分子的葡萄糖能生成2分子的ATP（快速低能）；而在氧化磷酸化過(guò)程中，細(xì)胞每攝取一分子的葡萄糖能生成36分子的ATP（慢速高能）；但由于腫瘤細(xì)胞的微環(huán)境是處于缺氧狀態(tài)，故腫瘤細(xì)胞主要通過(guò)快速的糖酵解途徑獲得足夠的能量以滿足自身需求。2009年Koppenol研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞攝取葡萄糖的量是正常分化細(xì)胞的10倍之多，但腫瘤細(xì)胞通過(guò)磷酸化獲取的ATP與正常細(xì)胞無(wú)異，而剩下的葡萄糖均通過(guò)有氧糖酵解為其異?；钴S的增殖代謝提供能量；產(chǎn)生的能量又促使腫瘤細(xì)胞增殖代謝加劇，繼而形成循環(huán)。

糖酵解途徑是腫瘤細(xì)胞進(jìn)行能量代謝的主要代謝途徑，且PI3K/Akt信號(hào)通路的下游信號(hào)分子mTOR是調(diào)節(jié)細(xì)胞各種生理功能的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之一，通過(guò)調(diào)節(jié)有氧糖酵解途徑中各種限速酶（如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT、己糖激酶HK和丙酮酸激酶PK）的活性和含量，進(jìn)而調(diào)控有氧糖酵解。此外，PI3K、Akt亦可調(diào)節(jié)GLUT1和HK2進(jìn)而調(diào)控糖酵解途徑。2009年Koppenol研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞攝取葡萄糖的量是正常分化細(xì)胞的10倍，但腫瘤細(xì)胞通過(guò)磷酸化獲取的ATP與正常細(xì)胞無(wú)異，而剩下的葡萄糖均通過(guò)有氧糖酵解為其異?；钴S的增殖代謝提供能量；產(chǎn)生的能量又促使腫瘤細(xì)胞增殖代謝加劇，繼而形成循環(huán)。

2 PI3K/Akt信號(hào)通路

腫瘤的發(fā)生發(fā)展涉及到多種細(xì)胞事件與生理過(guò)程，PI3K/Akt信號(hào)通路被認(rèn)為是蛋白質(zhì)合成的重要信號(hào)調(diào)節(jié)通路，參與代謝、炎癥、細(xì)胞生存、運(yùn)動(dòng)等眾多生理學(xué)過(guò)程，是目前有關(guān)腫瘤代謝的研究熱點(diǎn)之一。PI3K/Akt信號(hào)通路的持續(xù)性過(guò)度激活會(huì)導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，甚至促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。

PI3K/Akt信號(hào)通路的激活機(jī)制如下：當(dāng)細(xì)胞受生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子等刺激時(shí)，激活P85、募集P110于細(xì)胞膜附近并使磷脂酰肌醇-3-激（PI3K） 活化，進(jìn)而催化其底物3，4 二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）磷酸化化為3，4，5 三磷酸磷脂酰肌醇（PIP3）。同時(shí)，腫瘤抑制基因PTEN和INPP4B 能夠通過(guò)去磷酸化而使PIP3 變?yōu)镻IP2。PIP3與Akt的PH結(jié)合域在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)結(jié)合，使Thr308和Ser473兩結(jié)合位點(diǎn)暴露并被激活。當(dāng)Thr308和Ser473同時(shí)磷酸化時(shí)Akt被激活，進(jìn)而調(diào)節(jié)各下游信號(hào)分子。

3 PI3K/Akt/信號(hào)通路與腫瘤細(xì)胞物質(zhì)代謝

腫瘤細(xì)胞物質(zhì)代謝是腫瘤細(xì)胞生存、生長(zhǎng)、增殖和代謝的物質(zhì)基礎(chǔ)，由于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)旺盛，細(xì)胞分裂迅速，需要合成大量的生物大分子和能量，所以腫瘤細(xì)胞需消耗大量的葡萄糖來(lái)產(chǎn)生這些物質(zhì)，并提供能量。目前對(duì)腫瘤細(xì)胞代謝研究較深入的是腫瘤有氧糖酵解。Warburg 效應(yīng)被發(fā)現(xiàn)之初普遍認(rèn)為糖酵解途徑增強(qiáng)的意義在于彌補(bǔ)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)中ATP的不足，但隨后的研究發(fā)現(xiàn)Warburg 效應(yīng)對(duì)于腫瘤細(xì)胞的意義遠(yuǎn)非如此，糖酵解途徑產(chǎn)生的中間代謝產(chǎn)物能合成脂質(zhì)、核酸、蛋白質(zhì)，為腫瘤細(xì)胞的增殖提供必需的物質(zhì)基礎(chǔ)。

PI3K/Akt信號(hào)通路對(duì)腫瘤細(xì)胞物質(zhì)代謝影響的重點(diǎn)在于該信號(hào)通路能影響蛋白質(zhì)的合成。PI3K/Akt信號(hào)通路通過(guò)調(diào)節(jié)糖酵解途徑中各種酶的合成，進(jìn)而影響糖酵解途徑中各種物質(zhì)的合成與分解。此外，PI3K/Akt信號(hào)通路通過(guò)對(duì)糖酵解途徑的調(diào)控影響脂質(zhì)和核酸的合成，糖酵解產(chǎn)生的中間代謝產(chǎn)物，如6-磷酸葡萄糖、3-磷酸甘油酯、磷酸烯醇丙酮酸和丙酮酸鹽，是脂質(zhì)、核酸的合成前體，從而有利于腫瘤細(xì)胞本身的生長(zhǎng)和增殖。

4 PI3K/Akt信號(hào)通路與腫瘤細(xì)胞能量代謝

細(xì)胞生長(zhǎng)除了必需的物質(zhì)基礎(chǔ)外還需要能量，因此從某種程度上講，腫瘤亦是一種代謝性疾病。腫瘤細(xì)胞的能量形式是ATP，主要來(lái)自糖代謝過(guò)程，即糖酵解和氧化磷酸化；故當(dāng)線粒體功能受損，或氧化磷酸化受抑后，腫瘤細(xì)胞則主要依靠糖酵解以維持其生命活動(dòng)。糖酵解途徑是腫瘤細(xì)胞能量的主要來(lái)源，但由于氧化磷酸化的產(chǎn)能效率比糖酵解高得多，故氧化磷酸化功能極小的損失都需要糖酵解功能的極大提高來(lái)彌補(bǔ)，從而維持能量平衡，因此需要消耗更多的葡萄糖。

正常細(xì)胞在氧氣充足情況下攝取葡萄糖后在細(xì)胞質(zhì)進(jìn)行糖酵解，經(jīng)過(guò)一系列的酶促反應(yīng)后生成丙酮酸，之后在丙酮酸轉(zhuǎn)運(yùn)酶的協(xié)助下進(jìn)入線粒體，氧化脫羧生成乙酰輔酶A進(jìn)行三羧酸循環(huán)，進(jìn)而徹底氧化生成CO2和H2O。但腫瘤細(xì)胞常處于缺氧微環(huán)境中，供氧不足且耗氧甚旺，因而氧化磷酸化被抑制，由有氧糖酵解途徑生成乳酸，在經(jīng)過(guò)乳酸循環(huán)形成肝糖原或血糖。

5 小結(jié)

綜上所述，PI3K/Akt信號(hào)通路是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要途徑之一，且該信號(hào)通路通過(guò)調(diào)控有氧糖酵解途徑能調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞代謝。故通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路及糖酵解研究腫瘤細(xì)胞代謝的各種靶向抑制劑是抑制腫瘤生長(zhǎng)的重點(diǎn)之一。目前，基于腫瘤細(xì)胞代謝的中藥抗腫瘤作用研究甚少。因此，此方面可能是未來(lái)幾年有關(guān)中藥通過(guò)影響腫瘤細(xì)胞代謝以抗腫瘤的重點(diǎn)、熱點(diǎn)之一。