白云靜 陳 竹 申洪波 趙麗萍 姜德訓(xùn)

(1 陸軍總醫(yī)院，北京，100700； 2 北京大學(xué)第三醫(yī)院，北京，100191)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎證候診斷標(biāo)準(zhǔn)研究

白云靜1陳 竹1申洪波2趙麗萍1姜德訓(xùn)1

(1 陸軍總醫(yī)院，北京，100700； 2 北京大學(xué)第三醫(yī)院，北京，100191)

目的：篩選建立類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的證侯診斷體系。方法：收集1 000例RA患者的中醫(yī)證候診斷信息，進(jìn)行多元統(tǒng)計(jì)分析，從中篩選建立RA的證侯診斷體系。結(jié)果：1 000例RA患者179個(gè)診斷要素經(jīng)過篩選，最終建立了包括10個(gè)基本證型、56個(gè)診斷優(yōu)化指標(biāo)的RA證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)論：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎主要包含10個(gè)基本證型，該診斷體系具有較高的診斷價(jià)值；將多元統(tǒng)計(jì)分析聯(lián)合應(yīng)用于中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)的篩選研究中切實(shí)有效，值得臨床進(jìn)一步推廣。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；證候；診斷；多元統(tǒng)計(jì)分析

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是一種以全身中小關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)為主要臨床表現(xiàn)的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，臨床發(fā)病率、致殘率很高。中醫(yī)治療RA具有獨(dú)特的優(yōu)勢，集中體現(xiàn)在病證結(jié)合、辨證論治方面。然而，目前RA證型繁多、證候復(fù)雜，臨床還缺乏相對規(guī)范的證候診斷體系，這給臨床治療帶來了一定的難度，也不便于臨床應(yīng)用及學(xué)術(shù)交流，因此，有必要建立規(guī)范的操作性較強(qiáng)的證侯診斷評價(jià)體系。為此，我們開展了RA證候診斷評價(jià)體系的研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2011年3月至2013年4月北京軍區(qū)總醫(yī)院、北京大學(xué)第三醫(yī)院、北京市延慶縣醫(yī)院3家醫(yī)院門診和住院的RA患者1 000例，其中男268例，女732例；年齡19～69歲，平均(43.64±15.39)歲；病程2～129個(gè)月，平均(16.43±14.47)個(gè)月。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均符合RA中西醫(yī)診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)，年齡18～70歲。RA西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)采用《中華風(fēng)濕病學(xué)》[1]中RA診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]和《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[3]中痹癥的診斷分類標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。

1.3 調(diào)查方法 在參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》和《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》的基礎(chǔ)上，結(jié)合課題組既往研究結(jié)果[4]，并參考文獻(xiàn)整理結(jié)果[5-7]以及專家經(jīng)驗(yàn)，初步擬定了包含10個(gè)基本證型、179個(gè)癥狀和體征的RA臨床證候調(diào)查表，在北京軍區(qū)總醫(yī)院、北京大學(xué)第三醫(yī)院、北京市延慶縣醫(yī)院等三家醫(yī)院同時(shí)開展證候信息調(diào)查，由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的兩名主治醫(yī)師負(fù)責(zé)收集病例，調(diào)查者在記錄癥狀的同時(shí)給出中醫(yī)證候診斷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SAS8.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，先后用方差分析、聚類分析、Logistic逐步回歸分析、逐步判別分析、主成分分析、因子分析等多元統(tǒng)計(jì)分析方法聯(lián)合應(yīng)用，以篩選RA基本證型和各證型診斷優(yōu)化指標(biāo)，建立RA證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，最后用判別分析方法檢驗(yàn)該標(biāo)準(zhǔn)的診斷價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1 粗篩診斷指標(biāo) 首先初步統(tǒng)計(jì)1 000例RA患者179個(gè)癥狀、體征的出現(xiàn)頻率，得出RA證候診斷信息出現(xiàn)頻率表；保留出現(xiàn)頻率在20%以上的119個(gè)癥狀，將出現(xiàn)頻率在10%～20%的28個(gè)癥狀，加上癥狀出現(xiàn)頻率雖然在10%以下但根據(jù)專業(yè)知識判斷對上述10個(gè)假設(shè)證型可能有診斷意義的2個(gè)癥狀(雙脅脹痛、喜冷)暫時(shí)保留；對上述30個(gè)癥狀分別進(jìn)行單變量方差分析，最終保留有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的8個(gè)癥狀(P<0.05)；經(jīng)過粗篩和單變量方差分析，最初的179個(gè)觀察指標(biāo)共保留127個(gè)納入統(tǒng)計(jì)分析。本組資料共有1 000例，與經(jīng)過初步篩選后的指標(biāo)數(shù)127之比為7.8，符合多因素分析大樣本資料病例數(shù)與指標(biāo)數(shù)之比為5～10的要求。

2.2 用聚類分析得出證型分類及各證型的相關(guān)聯(lián)程度 對上述127個(gè)指標(biāo)進(jìn)行聚類分析，在聚為10類時(shí)截取。結(jié)果顯示：10類分別與假設(shè)證型中的證候相對應(yīng)，根據(jù)聚類分析結(jié)果，最終確定1 000例觀察病例的127個(gè)指標(biāo)集中反映了寒濕痹阻證、肝腎陰虛證、痰瘀阻絡(luò)證、氣血兩虛證、濕熱痹阻證、瘀血痹阻證、寒熱錯(cuò)雜證、陰虛內(nèi)熱證、熱毒蘊(yùn)結(jié)證等10個(gè)證型的診斷信息，故確定本資料的中醫(yī)證型為上述10個(gè)。另外，聚類分析根據(jù)各分類之間的類際相關(guān)值以及指標(biāo)聚類樹形圖可判斷出各分類(證型)之間的相關(guān)聯(lián)程度；聚類分析還列出了典型的證候群，即證候的診斷指標(biāo)，在此可作為參考。

2.3 用Logistic逐步回歸分析進(jìn)一步篩選證候診斷指標(biāo) 本組證候調(diào)查信息顯示，多數(shù)患者的證候診斷非單一證型，大多含有兼加證的情況，許多的癥狀也存在于多個(gè)證型中，而且每種證型包含的病例數(shù)也多少不等。為消除癥狀的共線性對證型診斷的影響，我們選擇與所分析證型的關(guān)聯(lián)程度(參考聚類分析結(jié)果)較小的2～3個(gè)證型作為對照進(jìn)行分析。設(shè)定納入分析病例與對照病例的比例在1～1.5倍；若所分析證型的病例數(shù)少于30例時(shí)，病例與對照的比例控制在1.5～2倍；若所分析證型的病例數(shù)較多，無法滿足上述比例時(shí)，可酌情處理，最多分析1 000例。經(jīng)過Logistic逐步回歸分析分析，上述10種基本證型的診斷指標(biāo)由127個(gè)降為50個(gè)。見表1。

2.4 用逐步判別分析進(jìn)一步補(bǔ)充診斷指標(biāo) 本組1 000份病例中有609例只有單證診斷，分別為：濕熱痹阻證211例、肝腎不足證106例、寒濕阻絡(luò)證96例、氣血兩虛證50例、瘀血阻絡(luò)證49例、痰瘀阻絡(luò)證38例、脾腎陽虛證21例、熱毒蘊(yùn)結(jié)證14例、陰虛內(nèi)熱證13例、寒熱錯(cuò)雜證11例。對上述609份病例初步篩選后的10個(gè)證型127個(gè)指標(biāo)作逐步判別分析以進(jìn)一步篩選變量，最終獲得45個(gè)指標(biāo)作為補(bǔ)充診斷指標(biāo)。

表1 logistic逐步回歸分析篩選的指標(biāo)

2.5 確定證候診斷指標(biāo)的主、次癥

2.5.1 用主成分分析法進(jìn)一步篩選診斷指標(biāo) 將logistic逐步回歸分析篩選的50個(gè)診斷指標(biāo)和逐步判別分析篩選的45個(gè)補(bǔ)充指標(biāo)合并，并參考聚類分析所得到的證候群，初步確定RA10種證型診斷的優(yōu)化指標(biāo)共69個(gè)。對69個(gè)指標(biāo)進(jìn)行主成分分析，最后納入因子分析的變量數(shù)為56個(gè)，確定診斷敏感指標(biāo)為56個(gè)。

2.5.2 用因子分析法確定證型診斷的主癥、次癥 對最終確定的56個(gè)指標(biāo)再次進(jìn)行因子分析，根據(jù)因子載荷陣的數(shù)值確定基本證型診斷的主癥和次癥。先用主成分分析法提取公因子，從累積貢獻(xiàn)率來看，取前10個(gè)特征值時(shí)，累積貢獻(xiàn)率為0.797 3，根據(jù)最小特征值標(biāo)準(zhǔn)保留10個(gè)公因子，這10個(gè)公因子對56項(xiàng)指標(biāo)的全部信息的累積貢獻(xiàn)率為79.73%。隨后對56個(gè)指標(biāo)進(jìn)行因子分析，用最大方差旋轉(zhuǎn)法，保留因子載荷大于0.2的指標(biāo)，根據(jù)因子載荷陣的結(jié)果，取癥狀對證型貢獻(xiàn)度前3位的為主癥，其余為次癥，從而得出RA10種基本證型的證候診斷優(yōu)化指標(biāo)組合。見表2。

2.6 用判別分析法驗(yàn)證RA證候診斷標(biāo)準(zhǔn)的診斷性能 對本組609例只有單證診斷的病例進(jìn)行判別分析，結(jié)果顯示：該診斷模型共判對522名(85.71%)，判錯(cuò)87名(14.29%)，提示該模型的診斷準(zhǔn)確率為85.71%，具有較高的診斷性能。

3 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎屬中醫(yī)“痹癥”范疇，其病情變化多端、遷延難愈，中醫(yī)證候復(fù)雜、證型繁多，證候診斷標(biāo)準(zhǔn)難以規(guī)范。既往已經(jīng)對部分回顧性病例資料采用多元統(tǒng)計(jì)分析聯(lián)合應(yīng)用的方法進(jìn)行了篩選建立證候診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究，并初步建立了具有較高診斷價(jià)值的RA證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，為了獲得更全面真實(shí)地反映臨床證候全貌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，本組資料采用前瞻性橫斷面調(diào)查研究的方法，在北京市三家醫(yī)院同時(shí)收集了1 000例RA證候診斷信息。本組資料共包含10個(gè)基本證型，179個(gè)證候診斷指標(biāo)(癥狀和體征)，我們首先進(jìn)行了出現(xiàn)頻率篩選、單變量方差分析，隨后進(jìn)行了指標(biāo)聚類分析，得到了10個(gè)與假設(shè)證型相吻合的基本證型；繼而進(jìn)行了Logistic逐步回歸分析和逐步判別分析，確立了RA10種基本證型的診斷敏感指標(biāo)共69個(gè)；對得到的結(jié)果再次進(jìn)行主成分分析和因子分析，根據(jù)癥狀對證型貢獻(xiàn)度的大小，最終建立了包括10種基本證型、56個(gè)診斷敏感指標(biāo)的RA證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。

表2 RA基本證型及證候診斷優(yōu)化指標(biāo)

本研究說明運(yùn)用上述多種多元統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行RA證候診斷標(biāo)準(zhǔn)的篩選研究是可行的。這是因?yàn)樯鲜龆喾N多元統(tǒng)計(jì)方法用于中醫(yī)證候研究都各有其優(yōu)勢[8]，如聚類分析能夠快速、簡捷地對癥狀進(jìn)行分類，并從中歸納出資料所反映的基本證型，可以避免人為診斷的局限性；逐步回歸分析以及因子分析、主成分分析等均可以根據(jù)癥狀與證型的關(guān)系篩選出診斷敏感指標(biāo)；但這些方法又各有其缺點(diǎn)。

針對上述各種統(tǒng)計(jì)方法的優(yōu)缺點(diǎn)，本研究采取將上述多種方法有機(jī)結(jié)合的方式進(jìn)行分析，盡量發(fā)揮每一種方法的優(yōu)點(diǎn)而避免其缺陷，比如：Logistic回歸分析應(yīng)有病例組與正常組的對照，在沒有正常對照資料的情況下，我們根據(jù)聚類分析的類際相關(guān)值及聚類樹形圖的結(jié)果，選擇與所分析證型距離較遠(yuǎn)(相關(guān)程度較小)證型的相應(yīng)病例作為對照，從而保證了分析結(jié)果的可靠性。同時(shí)，我們又對初步篩選的指標(biāo)進(jìn)行了逐步判別分析，以作為Logistic回歸分析篩選結(jié)果的補(bǔ)充。這體現(xiàn)了證候的多維界面的特征，說明2種分析方法篩選出的結(jié)果可能是證候呈現(xiàn)出的不同的界面。

中醫(yī)證候研究中的各種統(tǒng)計(jì)方法各有自己的優(yōu)缺點(diǎn)，如果將這些方法單獨(dú)運(yùn)用在中醫(yī)證候研究中，有時(shí)并不能令人滿意，但是如果綜合多種方法聯(lián)合使用，吸取各種方法的優(yōu)點(diǎn)，取長補(bǔ)短，發(fā)揮各自的特長，盡量避免每種方法的局限性，才能提高研究結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。本研究綜合運(yùn)用了多種多元統(tǒng)計(jì)分析方法，依此建立的RA證候診斷評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)具有很好的診斷性能，在今后的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)研究中值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

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[3]周仲瑛.中醫(yī)內(nèi)科學(xué)[M]:北京:中國中醫(yī)藥出版社,2003:484-486.

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(2016-08-02收稿 責(zé)任編輯：洪志強(qiáng))

Study on Diagnostic Criteria of TCM Syndrome of Rheumatoid Arthritis

Bai Yunjing1， Chen Zhu1, Shen Hongbo2, Zhao Liping1， Jiang Dexun1

(1PLAArmyGeneralHospital,Beijing100700，China; 2PekingUniversityThirdHospital,Beijing100191,China)

Objective:To establish diagnostic system of TCM syndrome of rheumatoid arthritis (RA). Methods:A total of 1,000 RA patients′ diagnostic information of TCM syndrome was collected for multi-variate analysis, the syndrome information was collected to establish the diagnostic system of TCM syndrome of RA. Results:RA syndrome diagnostic criteria were established, after the 1,000 RA patients with 179 diagnostic elements were screened, including 10 basic syndromes and 56 diagnostic optimization indexes. Conclusion:RA mainly comprises 10 basic syndromes,and the diagnosis system has significant diagnostic value. It is effective to use multi-variate statistical analysis combined application in the study of diagnostic criteria of TCM syndrome screening, and it is worthy of further promotion.

Rheumatoid arthritis：TCM syndrome; Diagnosis; Multi-variate statistical analysis

首都醫(yī)學(xué)發(fā)展基金(編號：SF-2009-Ⅲ-51)

白云靜，陳竹，同為第一作者

姜德訓(xùn)，E-mail：byjing880629@sina.com

R255.6

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.03.049