盛昭園 胡粵杭 劉 杰 應(yīng)汝炯 沈 潔

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,上海，200082)

健脾疏肝降脂方治療單純性肥胖的臨床療效及對瘦素脂聯(lián)素的影響

盛昭園 胡粵杭 劉 杰 應(yīng)汝炯 沈 潔

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,上海，200082)

目的：觀察健脾疏肝降脂方對單純性肥胖患者治療前后患者臨床療效及相關(guān)實驗室指標(biāo)的影響。方法：采用雙盲隨機對照原則，分為治療組34例、對照組34例。治療組采用健脾疏肝降脂方口服治療，對照組采用安慰劑治療，療程28 d。觀察治療前后的臨床療效及對患者身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、中醫(yī)癥候評分、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、瘦素(Leptin)、脂聯(lián)素(Adiponectin)的影響情況。結(jié)果：2組患者臨床總有效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);治療前后2組患者BMI指數(shù)、中醫(yī)癥候量表、TC、TG、LDL-C、HDL-C、Leptin差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2組Adiponectin差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論：健脾疏肝降脂方治療肝郁脾虛證所致單純性肥胖具有較好療效，主要體現(xiàn)在減低BMI指數(shù)、降低血TC、TG、LDL-C、Leptin；升高HDL-C方面。

健脾疏肝降脂方；單純性肥胖；肝郁脾虛；瘦素；脂聯(lián)素

單純性肥胖是指因機體內(nèi)熱量的攝入大于消耗，造成脂肪在體內(nèi)積聚過多，導(dǎo)致體重超常的一種代謝性疾病。肥胖不僅給患者的日常生活帶來不便，更是心血管疾病、糖尿病等獨立性的危險因素[1]。近年來，隨著對脂肪細(xì)胞及其細(xì)胞產(chǎn)物的研究逐漸深入，人們對脂肪的認(rèn)識也有所改變，脂肪細(xì)胞能夠表達(dá)并釋放多種代謝產(chǎn)物，這些產(chǎn)物可能和脂肪堆積、動脈粥樣硬化以及胰島素抵抗存在較大關(guān)系[2-4]。有研究顯示，瘦素受體的基因多態(tài)性與乳腺癌的發(fā)病率有關(guān)[5]。我們在本研究旨在觀察健脾疏肝降脂方對單純性肥胖患者的臨床療效及對患者身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、中醫(yī)癥候評分、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、瘦素(Leptin)、脂聯(lián)素(Adiponectin)的影響情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本課題所納入的單純性肥胖患者均來自上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)科。研究采用隨機、雙盲、安慰劑平行對照設(shè)計，按隨機區(qū)組設(shè)計數(shù)字表隨機分為治療組35例、對照組35例，2組各完成觀察34例。治療組男10例，女24例，平均年齡(37.74±12.39)歲；對照組男13例，女21例，平均年齡(39.29±10.11)歲。2組患者年齡、性別比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照全國第5屆肥胖病研究學(xué)術(shù)會議修訂的《單純性肥胖病的診斷及療效評定標(biāo)準(zhǔn)》[6]。

1.2.2 中醫(yī)診斷及辨證分型標(biāo)準(zhǔn) 參照結(jié)合2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》和1998年《單純性肥胖的診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)》，脾虛肝郁者表現(xiàn)如下。主癥：肥胖，水腫，體倦乏力，肢體困重，食后或后午后腹脹，胃脘或脅肋脹痛，腹脹，食少納呆，大便異常(溏、爛、先硬后溏、時溏時硬)。次癥：神疲懶言，口淡不渴，腹痛綿綿，情緒抑郁或急躁易怒，善太息，腸鳴矢氣，瀉后痛減，舌質(zhì)淡，舌體胖或有齒印，苔白或膩，脈細(xì)弱或弦。

具備主癥3項；或主癥2項加次癥2項，即可診斷。1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合單純性肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)：BMI≥28.0 kg/m2，無明顯的神經(jīng)、內(nèi)分泌和代謝的病因。符合脾虛肝郁的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。2)年齡在20～65歲，性別不限。3)受試者自愿參加臨床試驗，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)不符合單純性肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)者。2)繼發(fā)性肥胖者或肌肉肥厚者。3)不符合中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)者。4)近3個月應(yīng)用其他減肥治療方法，或近3個月BMI下降超過3 kg/m2者。5)哺乳妊娠、或正準(zhǔn)備妊娠的婦女。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) 1)納入后未能嚴(yán)格按照設(shè)計方案進(jìn)行治療者。2)試驗過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件或嚴(yán)重不良反應(yīng)，不適宜繼續(xù)接受試驗者。3)試驗過程中自行要求退出試驗或拒絕繼續(xù)配合試驗者。

1.6 治療方法 治療組采用健脾疏肝降脂方，由炒蒼術(shù)、炒柴胡、制半夏、制香附、白茯苓、澤瀉、決明子、荷葉組成。

對照組將安慰劑做成與觀察藥物性狀相似的顆粒。2組藥物均由天江藥業(yè)提供。

2組均配合以低糖、低鹽、低脂肪、高蛋白飲食為主，忌暴飲暴食。每天進(jìn)行適當(dāng)有氧鍛煉，增加體內(nèi)脂肪消耗。建立健康規(guī)律的作息方式，保證充足睡眠。2組患者均每日于早晚飯前口服藥物2次，以28 d作為1個療程。

1.7 觀察指標(biāo) 臨床指標(biāo):于治療前后分別測定患者的BMI指數(shù)、中醫(yī)辨證量表并記錄。療效指標(biāo)參照尼莫地平法，按減分率進(jìn)行計算。實驗室指標(biāo):于治療前后分別測定TG、TC、LDL-C、HDL-C、Leptin、Adiponectin。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療后臨床療效比較 以療程結(jié)束時體重下降數(shù)值占實際體重與標(biāo)準(zhǔn)體重之差的百分值為準(zhǔn)[6]。見表1。

2.2 2組患者臨床指標(biāo)比較 2組患者治療后的BMI、中醫(yī)癥候量表，P<0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

2.3 實驗室指標(biāo)比較 見表3、表4。

2.4 安全性指標(biāo) 在臨床觀察前后，2組患者進(jìn)行血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢測，未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。

表1 2組患者治療后臨床療效比較(n，%)

注：與對照組比較，*P<0.05。

表2 2組患者治療前后患者BMI、中醫(yī)癥候量表的比較±s)

注：與對照組比較，P<0.05。

表3 2組患者治療前后患者空腹血脂的比較

注：與對照組比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05。

表42組患者治療前后患者Leptin、Adiponectin比較

注：與對照組比較，*P<0.05；與對照組比較，△P>0.05。

3 討論

肥胖是由特定的生化因子引起的一系列進(jìn)食調(diào)控和能量代謝紊亂而導(dǎo)致的疾病，可能導(dǎo)致兒童生長發(fā)育遲緩，成年后更易罹患與血脂代謝有關(guān)的疾病如動脈粥樣硬化、高血壓、腦卒中等心腦血管疾病[7]。有研究發(fā)現(xiàn)肥胖還與乳腺癌、胃癌、子宮內(nèi)膜癌等癌癥的發(fā)病有關(guān)[8]。

脂肪組織分泌激素異常,導(dǎo)致脂肪蓄積,造成代謝紊亂的發(fā)生。這種狀況與傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)的脂膏沉積不能被機體所用的“脾失健運、脾不升清”有很大相關(guān)性。脾胃為后天之本,主運化,主升清,脾氣健運,才能將化生的氣、血、津液,輸布到全身臟腑組織。對于肥胖癥的認(rèn)識，中醫(yī)經(jīng)典中多記載，如《素問·至真要大論》云:“諸濕腫滿皆屬于脾”?！妒颐劁洝费?“肥人多痰，乃氣虛也虛則氣不能運化，故痰生之”。肥胖者“惟多痰多濕”。脾惡濕喜燥，飲食多高梁厚味，則損傷脾氣，運化失司，肥甘之物轉(zhuǎn)為痰濁積聚體內(nèi)。肝主疏泄，喜條達(dá)七情所傷，多致肝氣郁滯，影響脾之健運、氣機之升降轉(zhuǎn)輸，痰濁內(nèi)生，而導(dǎo)致肥胖。故《儒門事親·九氣感疾更相為治衍》中說：“怒氣所至，……，為胸滿脹痛，……，為肥氣?！狈逝只颊吒斡羝⑻撟C較為多見，臨床實踐發(fā)現(xiàn)將健脾除濕或解郁疏肝法在治療中同時體現(xiàn)，兼治標(biāo)本可以取得較好療效。

本研究觀察健脾疏肝降脂方對肝郁脾虛型單純性肥胖患者的療效及相關(guān)指標(biāo)的影響。該方在臨床應(yīng)用過程中療效較好，在前期動物實驗的基礎(chǔ)上，針對肝郁脾虛型單純性肥胖患者，采用雙盲隨機安慰劑對照的方法，以期獲得客觀評價。方用炒蒼術(shù)性溫，入肝脾胃經(jīng)，具有健脾燥濕的功效，《本草崇原》明確指出:“凡欲運脾,則用蒼術(shù)”；炒柴胡苦平，歸肝膽經(jīng)，和解少陽，疏肝和胃，《本草綱目》云：“柴胡引少陽清氣上行”，兩者共為君藥。制半夏辛溫，歸脾胃肺經(jīng)，功能燥濕化痰、降逆止嘔，消痞散結(jié)，《藥性論》云其:“能消痰涎，開胃健脾，止嘔吐，去胸中痰滿”；制香附辛微溫，入肝三焦經(jīng)，能理氣解郁，共為臣藥。白茯苓健脾利水、澤瀉功可利水滲濕，共為暢達(dá)三焦水道的佐藥。決明子、荷葉利濕健脾，清暢通腑，為使藥。有文獻(xiàn)證實，健脾、運脾藥物可以抑制胰島素抵抗[9]。補脾藥物能促進(jìn)脂肪脂聯(lián)素分泌，降低TNF-α水平。疏肝健脾藥物具有改善脂肪肝患者血清瘦素抵抗和升高脂聯(lián)素的作用[10]。

BMI值=體重(kg)/身高(m2)，能近似地反應(yīng)肥胖的程度，用來判斷超重和肥胖較為常用的指標(biāo)。肥胖往往與高血脂相關(guān)，高血脂是人體內(nèi)脂蛋白的代謝異常造成的，血脂異常可能導(dǎo)致動脈粥樣硬化、冠心病和缺血性腦卒中。經(jīng)臨床研究證實，肥胖是血脂異常的獨立危險因素之一[11-12]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，脂肪細(xì)胞具備較活躍的分泌作用，可以分泌脂聯(lián)素、瘦素以及抵抗素等多種激素，可以參與到脂肪、血糖和能量的代謝中[13]。脂肪細(xì)胞的內(nèi)分泌功能也越來越受到關(guān)注，并有研究提出，脂肪組織分泌的脂源性的激素的代謝紊亂是導(dǎo)致肥胖病發(fā)生的主要原因[14]：肥胖者血清中Leptin、TNF-α、FFA顯著高于正常者，且與肥胖程度、體脂指數(shù)等相關(guān)[15-16]。肥胖人群血脂異常的原因主要與內(nèi)臟脂肪堆積及脂解作用有關(guān)，由脂解作用產(chǎn)生的大量的游離脂肪酸經(jīng)門脈系統(tǒng)進(jìn)入肝臟，使三酰甘油的合成增加、脂蛋白脂肪酶的活性改變，從而加速膽固醇的合成[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者在治療前后，血脂成分有了明顯的變化，TG、TC及LDL-C含量有了明顯下降，而HDL-C則出現(xiàn)上升表現(xiàn)。

瘦素是Zhang等在1994年發(fā)現(xiàn)并命名的,瘦素的分泌量取決于下丘腦的長受體(Ob-Rb)和食物的攝入規(guī)律。瘦素能夠調(diào)節(jié)外周組織的代謝、調(diào)整胰島素的分泌、影響血管緊張素的作用、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。通過給瘦素基因缺失的肥胖大鼠使用重組瘦素來控制肥胖，發(fā)現(xiàn)這些大鼠進(jìn)食減少，能量釋放增加[18]。體內(nèi)游離瘦素水平被認(rèn)為與BMI和脂肪含量呈正相關(guān)[19]。多數(shù)肥胖患者存在高瘦素血癥并伴有瘦素抵抗，研究表明瘦素受體基因的多態(tài)性可能與瘦素抵抗以及肥胖的產(chǎn)生有關(guān)。飲食誘導(dǎo)性肥胖(DIO)動物及人類肥胖加劇，但高脂飲食引起瘦素抵抗及肥胖的機制仍不清楚[20]。瘦素可以透過血腦屏障直接作用于下丘腦內(nèi)的瘦素受體，將外周能量存貯相關(guān)信號反饋至下丘腦[21]?？赡芡ㄟ^主要作用于下丘腦弓狀核(Arcuate Nucleus，ARC)，參與建立多條調(diào)控代謝和體重的神經(jīng)通路，增加能量消耗[22]。本研究發(fā)現(xiàn)，在治療前后，觀察組Leptin水平呈明顯降低，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。證實降低血清瘦素水平是健脾疏肝降脂方治療肥胖癥的作用之一。

脂聯(lián)素是一種高表達(dá)的脂肪因子，通過與脂聯(lián)素受體結(jié)合發(fā)揮增加胰島素敏感性的作用，在產(chǎn)生肥胖相關(guān)的胰島素抵抗時，脂聯(lián)素及脂聯(lián)素受體表達(dá)均降低，從而激活糖、脂代謝調(diào)控途徑。胰島素抵抗導(dǎo)致的心室重構(gòu)可能與血清脂聯(lián)素水平及心肌脂聯(lián)素受體1表達(dá)水平下降有關(guān)，外源脂聯(lián)素干預(yù)可以改善胰島素抵抗導(dǎo)致的心室重構(gòu)[23]。血漿脂聯(lián)素水平低者患冠心病的危險增加，并且隨動脈粥樣硬化的發(fā)展呈進(jìn)行性下降，與冠狀動脈病變程度具有一定的相關(guān)性，對易損斑塊的形成、急性冠狀動脈綜合征的發(fā)生有密切關(guān)系，老年冠心病患者隨冠狀動脈病變程度加重，血清及心外膜脂肪脂聯(lián)素水平下降[24]。脂聯(lián)素可能通過多種途徑參與了糖尿病及肥胖的病理過程;可能協(xié)同其他因子在2型糖尿病及肥胖患者中發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用[25]。在本研究中發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療后Adiponectin的水平有所上升，但與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與病例數(shù)量及觀察周期較短有關(guān)，可能與病例數(shù)量及觀察周期較短有關(guān)。

綜上所述，健脾疏肝降脂方可改善肝郁脾虛所致單純性肥胖患者的血脂代謝，主要體現(xiàn)在降低BMI指數(shù)、TC、TG、LDL-C、Leptin水平，升高HDL-C方面。對于Adiponectin的水平的影響有待于擴大樣本含量、延長觀察時間來進(jìn)一步研究證實。

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(2017-02-28收稿 責(zé)任編輯：洪志強)

Effect of JianPi ShuGan JiangZhi Formula on Simple Obesity and the Expression of Leptin and Adiponectin

Sheng Zhaoyuan, Hu Yuehang, Liu Jie, Ying Rujong, Shen Jie

(ShanghaiTCM-IntegratedHospital,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200082,China)

Objective:To evaluate the efficacy, clinical characteristics and relevant laboratory variables of JianPi ShuGan JiangZhi Formula in the treatment of simple obesity. Methods:In our prospective, double-blind, randomized, controlled clinical trial, a total of 68 patients with simple obesity were randomly divided into JianPi ShuGan JiangZhi Formula group (the experimental group, given JianPi ShuGan JiangZhi Formula treatment) and placebo group (the control group). The treatment lasted for 28 days. The clinical response, body mass index(BMI), TCM syndrome score, serum level of total cholesterol (TC), glycerin three greases (TG), low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and high density lipoprotein cholesterol (HDL-C), and the expression of leptin/adiponectin after treatment were observed in both groups. Results:After 28 days′ treatment, the clinical efficacy and all the laboratory indexes (except of adiponectin) were superior in the experimental group to those in the control group(P<0.05). There was no statistical difference in the level of adiponectin expression between the two groups(P>0.05). Conclusion:JianPi ShuGan JiangZhi Formula is effective for simple obesity caused by liver stagnation and spleen deficiency. It can improve the BMI index, reduce serum level of TC, TG,LDL-C and Leptin expression, and increase serum level of HDL-C.

JianPi ShuGan JiangZhi Formula; Simple obesity; Liver stagnation and spleen deficiency; Leptin; Adiponectin

上海市衛(wèi)生和計劃生育委員會中醫(yī)醫(yī)療機構(gòu)綜合治療工作項目(編號：ZY3-FWMS-2-1014)；上海中醫(yī)藥大學(xué)預(yù)算內(nèi)項目(編號：2014YSN76)

盛昭園(1972—)，女，博士，副主任醫(yī)師，擅長方向：代謝綜合征、心血管疾病，E-mail：rjwm@163.com

R289.5

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.03.028