劉麗麗 張國(guó)梁 劉永華 竇紅漫 武 松

(1 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,合肥，230031； 2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科,合肥，230031；3 安徽中醫(yī)藥大學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室,合肥，230031)

慢性乙型肝炎患者中醫(yī)證型與ALT、HBV DNA及肝組織病理的關(guān)系

劉麗麗1張國(guó)梁1劉永華1竇紅漫2武 松3

(1 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,合肥，230031； 2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科,合肥，230031；3 安徽中醫(yī)藥大學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室,合肥，230031)

目的：探討慢性乙型肝炎(CHB)患者中醫(yī)證型與肝功能、血清病毒學(xué)、免疫組化HBsAg、HBcAg檢出率及肝組織病理之間的關(guān)系及對(duì)CHB的診斷意義。方法：選擇2013年6月至2016年8月在我科住院的58例CHB患者，比較不同中醫(yī)證型與肝功能、HBVDNA水平、免疫組化HBsAg、HBcAg檢出率及肝組織病理的關(guān)系。結(jié)果：1)中醫(yī)辨證分型:肝郁脾虛證(26/58，31%)和濕熱中阻證(15/58，30%)出現(xiàn)頻次最高，其他依次為肝腎陰虛證(7/58，15%)，脾腎陽(yáng)虛證(6/58，12%)和瘀血阻絡(luò)證(4/58，12%)；2)不同中醫(yī)證型和ALT有明顯相關(guān)性，各證型之間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05；不同中醫(yī)證型和AST、TBIL無(wú)明顯相關(guān)性，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05；3)不同中醫(yī)證型和HBV DNA有明顯相關(guān)性，各證型之間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05;不同中醫(yī)證型和HBsAg、HBeAg無(wú)明顯相關(guān)性，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05；4)不同中醫(yī)證型與免疫組化HBcAg檢出率有明顯相關(guān)性，各組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05；不同中醫(yī)證型與免疫組化HBsAg檢出率無(wú)相關(guān)性，P>0.05；5)CHB患者肝臟炎性反應(yīng)G及纖維化程度S存在高度相關(guān)性，r=0.758，P<0.01；不同中醫(yī)證型和肝臟炎性反應(yīng)G有明顯相關(guān)性，P<0.05；不同中醫(yī)證型和纖維化程度S有明顯相關(guān)性，P<0.01。結(jié)論：CHB患者ALT、HBV DNA、免疫組化HBcAg檢出率及肝臟炎性反應(yīng)G及纖維化程度S檢測(cè)與中醫(yī)證型間有顯著相關(guān)性,對(duì)指導(dǎo)CHB患者臨床診斷治療有重要指導(dǎo)意義。

慢性乙型肝炎；中醫(yī)證型；肝功能；HBV DNA；肝組織病理

慢性乙型肝炎(Chronic Hepatitis B，CHB)是常見(jiàn)慢性嚴(yán)重進(jìn)展性肝臟疾病，據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約20億人曾感染過(guò)乙肝病毒，其中3.5億人為CHB病毒感染者，每年約有100萬(wàn)人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)[1]。因此，探索防治該疾病的有效方法一直是國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界的熱門課題。傳統(tǒng)中醫(yī)的核心是辨證論治，而確定證型又是中醫(yī)辨證論治的前提，而中醫(yī)證型缺乏統(tǒng)一的量化和客觀公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，給實(shí)施循證醫(yī)學(xué)和臨床研究帶來(lái)困難。因此，探索CHB患者不同中醫(yī)證型與客觀檢測(cè)指標(biāo)間的關(guān)系，不僅是中醫(yī)現(xiàn)代化的要求，也是中西醫(yī)結(jié)合的熱點(diǎn)。本研究共收集58例CHB患者，并對(duì)中醫(yī)證型分布與肝功能、血清病毒學(xué)指標(biāo)、免疫組化HBsAg、HBcAg檢出率及肝組織病理之間的關(guān)系進(jìn)行探討，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入組病例收集于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科，在2013年6月至2016年8月在我科住院的58例CHB患者，其中男42例，女16例，年齡15～65歲，平均(36.90±7.57)歲，病程最短6個(gè)月，最長(zhǎng)30年，入組前均經(jīng)臨床醫(yī)師確診及病理結(jié)果證實(shí)診斷，達(dá)到入組要求。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合肝病學(xué)分會(huì)制訂的《慢性乙型肝炎防治指南》[2]，標(biāo)準(zhǔn)如下：既往感染過(guò)HBV或HBsAg陽(yáng)性時(shí)間大于6個(gè)月，就診時(shí)HBsAg仍為(+)和(或)HBV DNA載量大于正常檢測(cè)上限者，可臨床診斷為CHB患者。

病理診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2000年《全國(guó)病毒性肝炎防治方案》中的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，將肝臟炎性反應(yīng)活動(dòng)度(Hepatic Inflammatory Activity Grade，G)及肝臟纖維化程度(Hepatic Fibrosis Stage，S)分為G0～G4級(jí)和S0～S4期。見(jiàn)表1。

中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2008年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)發(fā)布的《中醫(yī)內(nèi)科常見(jiàn)病診療指南西醫(yī)疾病部分》的標(biāo)準(zhǔn)[4]，將CHB分為肝郁脾虛證、肝腎陰虛證、脾腎陽(yáng)虛證、濕熱中阻證、瘀血阻絡(luò)證5種證型。由2名主治及以上中醫(yī)師協(xié)同進(jìn)行辨證分型。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)同時(shí)滿足以上CHB西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；2)未行抗病毒藥物治療或6個(gè)月內(nèi)未服用抗病毒藥物。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)同時(shí)伴有其他病毒感染者，如合并甲型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎、巨細(xì)胞病毒、人類免疫缺陷病毒感染；2)伴隨其他嚴(yán)重疾病，如合并肝硬化、瘀血性肝損害、肝癌等；3)伴隨有嚴(yán)重的血液系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌疾病、凝血異常的患者；4)6個(gè)月內(nèi)已服用抗病毒藥物。

1.5 肝組織病理學(xué)檢查 所有入組患者肝組織取材均在彩超引導(dǎo)下，采用Menghini針經(jīng)皮肝穿刺活檢術(shù)，獲取的肝組織呈條索狀，長(zhǎng)約15～20 mm、厚約1 mm、寬約2 mm，確保匯管區(qū)數(shù)量在2個(gè)以上，取材后立即用10%甲醛固定，常規(guī)脫水、浸蠟包埋、切片，肝組織切片進(jìn)行HE染色，由安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科兩位專家盲法讀片。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)證型分布特點(diǎn) 通過(guò)對(duì)58例CHB患者進(jìn)行中醫(yī)辨證分型，分析CHB患者中醫(yī)證型分布特點(diǎn)。在5種中醫(yī)證型中，肝郁脾虛證(26/58，31%)和濕熱中阻證(15/58，30%)出現(xiàn)頻次最高，其他依次為肝腎陰虛證(7/58，15%)，脾腎陽(yáng)虛證(6/58，12%)和瘀血阻絡(luò)證(4/58，12%)。

表1 CHB炎性反應(yīng)分級(jí)、纖維化分期標(biāo)準(zhǔn)

表2 CHB中醫(yī)證型與肝功能關(guān)系

注：與肝郁脾虛證對(duì)比，■P<0.01；與濕熱中阻證比較，▲P<0.05；與肝腎陰虛證比較，△P<0.01；與脾腎陽(yáng)虛證比較，□P<0.01；與瘀血阻絡(luò)證比較，*P<0.05。

表3 CHB中醫(yī)證型與血清病毒學(xué)指標(biāo)的關(guān)系

注：與肝郁脾虛證對(duì)比，■P<0.01；與濕熱中阻證比較，▲P<0.01；與肝腎陰虛證比較，△P<0.05；與脾腎陽(yáng)虛證比較，□P<0.05；與瘀血阻絡(luò)證比較，*P<0.01。

2.2 不同證型CHB患者與肝功能之間的關(guān)系 分析CHB患者不同中醫(yī)證型與肝功能ALT、AST、TBIL的相關(guān)性，結(jié)果顯示不同中醫(yī)證型和ALT有明顯相關(guān)性，在5種中醫(yī)證型中，血清ALT水平以濕熱中阻證最高，其他依次為肝郁脾虛證、瘀血阻絡(luò)證、肝腎陰虛證、脾腎陽(yáng)虛證，各證型之間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；不同中醫(yī)證型和AST、TBIL無(wú)明顯相關(guān)性，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。2.3 不同證型CHB患者與血清病毒學(xué)指標(biāo)之間的關(guān)系 分析CHB患者不同中醫(yī)證型與血清病毒學(xué)指標(biāo)HBsAg、HBeAg、HBV DNA的相關(guān)性，結(jié)果顯示不同中醫(yī)證型和HBV DNA有明顯相關(guān)性，在5種中醫(yī)證型中，血清HBVDNA水平以濕熱中阻證最高，其他依次為肝郁脾虛證、瘀血阻絡(luò)證、肝腎陰虛證、脾腎陽(yáng)虛證，各證型之間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);不同中醫(yī)證型和HBsAg、HBeAg無(wú)明顯相關(guān)性，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.4 不同證型CHB患者與免疫組化HBsAg、HBcAg檢出率之間的關(guān)系 分析CHB患者不同中醫(yī)證型與免疫組化HBsAg、HBcAg檢出率的相關(guān)性，結(jié)果顯示免疫組化HBsAg檢出率是96.6%，HBsAg與CHB中醫(yī)證型無(wú)相關(guān)性，P>0.05；免疫組化HBcAg檢出率是72.4%，在5種中醫(yī)證型中，瘀血阻絡(luò)證(75.0%)和濕熱中阻證(73.3%)檢出率最高，其他依次為脾腎陽(yáng)虛證(66.7%)，肝腎陰虛證(57.1%)，肝郁脾虛證(50%)。相關(guān)分析顯示，免疫組化HBcAg檢出率與CHB中醫(yī)證型有明顯相關(guān)性，各組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 CHB中醫(yī)證型與免疫組化HBsAg、HBcAg檢出率的關(guān)系[n(%)]

2.5 不同證型CHB患者與肝臟病理炎性反應(yīng)分級(jí)、纖維化分期之間的關(guān)系 分析CHB患者肝臟炎性反應(yīng)和纖維化程度的相關(guān)性，結(jié)果顯示肝臟炎性反應(yīng)G及纖維化程度S存在高度相關(guān)性，r=0.758，P<0.01。

分析CHB患者不同中醫(yī)證型與肝臟炎性反應(yīng)G及纖維化程度S的相關(guān)性，結(jié)果顯示不同中醫(yī)證型和肝臟炎性反應(yīng)G有明顯相關(guān)性，其中肝郁脾虛證同濕熱中阻證、肝腎陰虛證、脾腎陽(yáng)虛證、瘀血阻絡(luò)證比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05；不同中醫(yī)證型和纖維化程度S有明顯相關(guān)性，其中肝郁脾虛證同濕熱中阻證、肝腎陰虛證、脾腎陽(yáng)虛證、瘀血阻絡(luò)證比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01。見(jiàn)表5，圖1a～圖1d，圖2a～圖2d。

3 討論

近年來(lái)，隨著現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)的飛速發(fā)展，中醫(yī)辨證論治的客觀性研究取得了許多新的成果和認(rèn)識(shí)。因此，不斷探索CHB中醫(yī)辨證分型及其與肝功能[5]、血清病毒學(xué)指標(biāo)[6]、肝組織病理[7]等多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性方面，仍是當(dāng)前研究的重要課題，對(duì)阻止CHB發(fā)展為肝硬化、肝癌，具有重要臨床意義。

表5CHB中醫(yī)證型與肝臟病理炎性反應(yīng)分級(jí)、纖維化分期的關(guān)系

圖1 CHB患者肝臟病理炎性反應(yīng)各級(jí)。HE×40

圖2 CHB患者肝臟病理纖維化各期。HE×40

本研究結(jié)果顯示，CHB患者ALT、HBV DNA、免疫組化HBcAg檢出率及肝臟炎性反應(yīng)G及纖維化程度S檢測(cè)與中醫(yī)證型間有顯著相關(guān)性。

血清ALT水平以濕熱中阻證(15/58，30%)最高，其他依次為肝郁脾虛證(26/58，31%)、瘀血阻絡(luò)證(4/58，12%)、肝腎陰虛證(7/58，15%)、脾腎陽(yáng)虛證(6/58，12%)，各證型之間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。古偉明[8]等研究顯示，濕熱型CHB患者氨基轉(zhuǎn)移酶、膽紅素水平的升高比其他證型更為顯著，而肝郁脾虛型僅次于濕熱證型。

血清HBVDNA水平以濕熱中阻證最高，其他依次為肝郁脾虛證、瘀血阻絡(luò)證、肝腎陰虛證、脾腎陽(yáng)虛證，各證型之間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。李菲菲[9]等研究顯示，肝郁脾虛型和濕熱中阻型CHB患者的HBV復(fù)制狀態(tài)較其他幾型更為活躍。

免疫組化HBcAg檢出率是72.4%，在5種中醫(yī)證型中，瘀血阻絡(luò)證(75.0%)和濕熱中阻證(73.3%)檢出率最高，其他依次為脾腎陽(yáng)虛證(66.7%)，肝腎陰虛證(57.1%)，肝郁脾虛證(50%)。

肝臟炎性反應(yīng)G及纖維化程度S存在高度相關(guān)性，r=0.758，P<0.01；不同中醫(yī)證型和肝臟炎性反應(yīng)G和纖維化程度S有明顯相關(guān)性，其中肝郁脾虛證同濕熱中阻證、肝腎陰虛證、脾腎陽(yáng)虛證、瘀血阻絡(luò)證比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。張國(guó)梁[10]等研究證實(shí)，從肝郁脾虛到肝膽濕熱再到瘀血阻絡(luò)，疾病的炎性反應(yīng)及纖維化程度是明顯加重的。

探討CHB中醫(yī)辨證分型與客觀指標(biāo)的關(guān)系，可為中醫(yī)辨證分型及治療提供客觀依據(jù)，對(duì)不能開(kāi)展肝臟病檢及免疫組化的單位，可通過(guò)對(duì)患者進(jìn)行中醫(yī)辨證分型和肝功能、病毒學(xué)指標(biāo)等客觀指標(biāo)檢測(cè)，指導(dǎo)臨床CHB的診斷與治療；對(duì)于臨床無(wú)條件做肝組織病理檢查的患者，可通過(guò)中醫(yī)辨證分型推測(cè)肝實(shí)質(zhì)病變，以便更好地指導(dǎo)CHB的臨床治療和判斷預(yù)后。

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[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)，慢性乙型病毒性肝炎防治指南(2010年版)[J].中華臨床感染病雜志，2010，4(1):1-13.

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(2016-07-25收稿 責(zé)任編輯：徐穎)

The Relationship between TCM Syndrome Types and ALT, DNA HBV and Liver Tissue Pathology in Patients with Chronic Hepatitis B

Liu Lili1, Zhang Guoliang1, Liu Yonghua1, Dou Hongman2, Wu Song3

(1FirstAffiliatedHospitalofAnhuiUniversityofChineseMedicine,Hefei230031,China； 2FirstAffiliatedHospitalofAnhuiUniversityofChinesemedicine,Hefei230031,China； 3FirstAffiliatedHospitalofAnhuiUniversityofChinesemedicine,Hefei230031,China)

Objective:To investigate the relationship between TCM syndromes and liver function, serum virology, immunohistochemical HBsAg, HBcAg detection rate and liver histopathology in patients with chronic hepatitis B (CHB) and its diagnostic significance for CHB. Methods:Fifty-eight cases of CHB patients who were hospitalized in our department from June 2013 to August 2016 were selected, comparing the relationship between different TCM syndromes and liver function, HBVDNA level, immunohistochemical HBsAg, HBcAg detection rate and liver histopathology. Results:1)TCM syndrome differentiation：liver depression and spleen deficiency syndrome (26 / 58,31%) and damp-heat syndrome (15 / 58,30%) appeared with the highest frequency, followed by liver and kidney yin deficiency syndrome (7/58, 15%), spleen and kidney yang deficiency (6 / 58,12%) and blood stasis in collaterals syndrome (4 / 58,12%); 2)different TCM syndromes and ALT were significantly correlated, with significant difference in comparison (P<0.05); there was no significant correlation between different TCM syndromes and AST and TBIL, and no statistical difference (P>0.05); 3)different TCM syndromes and HBV DNA were significantly correlated, with significant difference in comparison (P<0.05); there was no significant correlation between HBsAg and HBeAg in different TCM syndromes, with no statistical difference (P<0.05); 4)there was correlation between different TCM syndromes and immunohistochemical HBcAg detection rate (P<0.05) with various groups shared significant difference, while not between different TCM syndromes and immunohistochemical HBsAg detection rate (P>0.05); 5)liver inflammation G and fibrosis degree S of CHB patients were highly correlated,(r=0.758,P<0.01); different TCM syndromes and liver inflammation G were significantly correlated (P<0.05); different TCM syndromes and fibrosis Degree S was significantly correlated (P<0.01). Conclusion:The detection rate of ALT, HBV DNA, immunohistochemical HBcAg and liver inflammation G and fibrosis degree S in CHB patients are significantly correlated with TCM syndromes, which is of great significance to guide the clinical diagnosis and treatment of CHB patients.

Chronic hepatitis B; TCM syndromes;Lliver function; HBV DNA; Liver histopathology

安徽省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào)：1408085QH185)

R285.6

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.03.021