姜之炎 王雪峰 王立寧 秦艷紅 許 華 白曉紅 姜永紅 肖 臻 林 燕

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海，200032)

中西醫(yī)結(jié)合治療小兒支原體肺炎多中心療效評(píng)價(jià)研究

姜之炎 王雪峰 王立寧 秦艷紅 許 華 白曉紅 姜永紅 肖 臻 林 燕

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海，200032)

目的：通過開展中西醫(yī)結(jié)合綜合治療方案治療小兒支原體肺炎的臨床療效評(píng)價(jià)研究，評(píng)價(jià)中醫(yī)藥在小兒支原體肺炎治療中的有效性和安全性。方法：本臨床試驗(yàn)為多中心、前瞻性隊(duì)列研究，按照治療方案的不同，自然形成單純西醫(yī)治療組(西醫(yī)組)和中西醫(yī)結(jié)合治療組(中西醫(yī)組)。西醫(yī)組采用阿奇霉素基礎(chǔ)治療，中西醫(yī)組在基礎(chǔ)治療的同時(shí)，結(jié)合中醫(yī)內(nèi)服外治方案。結(jié)果：臨床療效西醫(yī)組的痊愈率為18.9%，顯效率為78.9%，有效率為100%(n=90)，中西醫(yī)組痊愈率31.9%，顯效率76.8%，有效率為100%(n=310)；2組痊愈率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組顯效率和有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論：中西醫(yī)組療效明顯優(yōu)于西醫(yī)組。

支原體肺炎；小兒；中西醫(yī)結(jié)合；療效評(píng)價(jià)

目前肺炎支原體(Mycoplasma Pneumoniae，MP)感染已成為導(dǎo)致社區(qū)獲得性肺炎(Community Acquired Pneumonia,CAP)最重要的病原體之一，國外研究中發(fā)現(xiàn)，小兒支原體肺炎(Mycoplasma Pneumoniae Pneumonia，MPP)在社區(qū)獲得性肺炎中占20%～40%[1]。近年來重癥及難治性支原體肺炎的報(bào)導(dǎo)日益增多，且患兒病情易發(fā)展迅速，易出現(xiàn)多臟器的肺外并發(fā)癥。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在兒童呼吸道疾病中的大量應(yīng)用，又導(dǎo)致了抗生素廣泛的耐藥性。因此制定科學(xué)合理的MPP治療方案，以減少發(fā)生重癥及難治性MPP，為目前最為重要的對(duì)策。因兒童臨床藥物試驗(yàn)的局限性，缺少大病例前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照研究，也尚無統(tǒng)一規(guī)范的MPP診療方案。本課題組自2004年“十五”攻關(guān)項(xiàng)目起，開展對(duì)小兒肺炎的大量臨床病例研究及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究。研究發(fā)現(xiàn)，MP感染致肺炎發(fā)生率逐年上升，因此，一套完整有效的臨床診療方案急需規(guī)范并推廣。本課題組開展了一系列針對(duì)MPP的基礎(chǔ)及臨床研究，并形成了一套中西醫(yī)結(jié)合治療MPP的方案。該治療方案已在本市各級(jí)醫(yī)院推廣應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對(duì)象來自2013年04月至2014年5月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院兒科(中心1)、遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院兒科(中心2)、廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科(中心3)、廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科(中心4)、山西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒科(中心5)符合MPP診斷的住院患兒402例，未完成2例，未完成病例不納入分析。按照治療方案的不同，自然形成西醫(yī)組(90例)和中西醫(yī)組(310例)。

1.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 本試驗(yàn)為一項(xiàng)多中心、前瞻性、隊(duì)列研究，根據(jù)治療方案的不同，自然形成單純西醫(yī)治療組(西醫(yī)組)和中西醫(yī)結(jié)合治療組(中西醫(yī)組)。西醫(yī)組采用阿奇霉素基礎(chǔ)治療，中西醫(yī)組在基礎(chǔ)治療的同時(shí)，結(jié)合中醫(yī)內(nèi)服外治方案。入選1.1中5個(gè)臨床試驗(yàn)中心的患者。患者及其監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。以牽頭單位提供的診療方案為建議，各中心如采用不同的治療方法及藥物如實(shí)記錄，進(jìn)行多中心臨床研究及療效評(píng)估。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 肺炎支原體肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》支原體肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。1.3.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中國中醫(yī)中藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[3](ZY/T001.4-94)和上海市衛(wèi)生局“小兒肺炎專病(2008YSZB001)”診療方案。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合肺炎支原體肺炎西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)、辨證標(biāo)準(zhǔn)者；2)年齡2～14歲，男女不限；3)由受試者家長簽屬知情同意書，并能夠配合者[4]。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)合并有其他免疫性疾病和/或應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑/或應(yīng)用抗凝劑者；2)伴有嚴(yán)重并發(fā)癥者，如心力衰竭、呼吸衰竭、缺氧性腦病等；3)伴有嚴(yán)重的肝、腎疾病，心血管疾病，內(nèi)分泌疾病，血液系統(tǒng)疾病，神經(jīng)系統(tǒng)疾病者[4]。

1.6 剔除/脫落標(biāo)準(zhǔn) 1)沒有按照規(guī)定觀察和用藥的患兒；2)非藥物因素而中斷治療的患兒；3)無法判斷療效，或因資料不全，影響療效判斷者[4]。

1.7 治療方法

1.7.1 西醫(yī)治療 抗感染：阿奇霉素(東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：120927)，10 mg/(kg·d)，用5%葡萄糖以1 mg/mL稀釋，靜滴1次/d，治療5 d。

1.7.2 中醫(yī)方案 中藥內(nèi)服：1)風(fēng)熱閉肺，治法：清熱宣肺，化痰通絡(luò)。方藥：清肺通絡(luò)方。桑白皮10 g、地骨皮10 g、桃仁10 g、杏仁10 g、蘇子10 g、葶藶子10 g、蟬蛻6 g、地龍10 g、平地木15 g、甘草3 g。2)痰熱閉肺，治法：清肺滌痰，定喘通絡(luò)。方藥：清肺滌痰方。炙麻黃6 g、杏仁10 g、生石膏15 g、黃芩10 g、百部10 g、蘇子10 g、葶藶子10 g、全瓜蔞10 g、天竹黃10 g、赤芍6 g、甘草3 g。采用中藥免煎配方顆粒劑(由江陰天江藥業(yè)有限公司提供)，用法如下：2～3歲，1/2劑/d，分2次服用；3～6歲，2/3劑/d，分2次服用；6+～14歲，1劑/d，分2次服用。治療10 d。中藥外治“細(xì)芥敷貼粉”：細(xì)辛、白芥子、延胡索、甘遂、花椒、干姜；敷2～4 h揭去(天突、大椎穴)，1次/d。治療10 d。

1.8 觀察指標(biāo) 熱、咳、痰、喘四大主癥、肺部啰音、中醫(yī)證候表現(xiàn)，0、1、2、3、4、5、6、7、10 d為入組觀察時(shí)間點(diǎn)。

1.9 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.9.1 疾病療效標(biāo)準(zhǔn) 痊愈:咳嗽、咯痰癥狀及肺部體征消失、偶有咳嗽，體溫正常，其他臨床癥狀消失、明顯好轉(zhuǎn)，評(píng)分比值下降≥95%；顯效：咳嗽、咯痰癥狀及肺部體征有明顯好轉(zhuǎn)，體溫正常，其他臨床癥狀消失、明顯好轉(zhuǎn)，評(píng)分比值下降>70%～95%；有效：咳嗽、咯痰癥狀及肺部體征有好轉(zhuǎn)，其他臨床癥狀消失、好轉(zhuǎn)，評(píng)分比值下降≥30%～69%；無效：咳嗽、咯痰癥狀及肺部體征無明顯變化、加重，其他臨床癥狀無改善、加重，評(píng)分比值下降不足<30%[4]。

1.9.2 中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：中醫(yī)癥狀體征全部消失，癥候總積分分值下降≥95%；顯效：癥候總積分分值下降>70%～95%；有效：癥候總積分分值下降≥30%～69%；無效：癥候總積分分值下降<30%。臨床痊愈率=臨床痊愈/總例數(shù)×100%，總顯效率=(臨床痊愈+顯效)/總例數(shù)×100%，總有效率=(臨床痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.10 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)(構(gòu)成比)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。計(jì)量資料數(shù)據(jù)，組間比較，符合正態(tài)分布的資料用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的資料用非參數(shù)統(tǒng)計(jì)方法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效分析

2.1.1 入組第10天2組臨床療效分析 治療結(jié)束時(shí)(10 d)臨床療效西醫(yī)組和中西醫(yī)組痊愈率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1、表2。

表1 臨床療效(10 d)分析(n，%)

表2 臨床療效(10 d)統(tǒng)計(jì)參數(shù)

2.1.2 2組基線資料對(duì)痊愈率的Logistic回歸分析結(jié)果 2組的分組，入組前癥狀(發(fā)熱、自汗、盜汗、乏力、嘔吐)，反復(fù)上呼吸道感染史，反復(fù)支氣管炎史，哮喘史與臨床痊愈率無明顯相關(guān)(P>0.05)；反復(fù)肺炎史及中醫(yī)辨證分型對(duì)臨床痊愈率有相關(guān)(P<0.05)。見表3。

2.1.3 中醫(yī)辨證分層對(duì)臨床療效的影響分析 風(fēng)熱閉肺型西醫(yī)組和中西醫(yī)組痊愈率、顯效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；痰熱閉肺型2組痊愈率、顯效率、有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4、表5。

表3 臨床療效痊愈率Logistic回歸分析結(jié)果

表4 中醫(yī)辨證分層對(duì)臨床療效的影響(10 d)分析(n，%)

表5 臨床療效(10 d)統(tǒng)計(jì)參數(shù)

表6 中醫(yī)證候療效(10 d)分析(n，%)

2.2 中醫(yī)證候療效分析

2.2.1 入組第10天2組中醫(yī)證候療效分析 治療結(jié)束時(shí)(10 d)中醫(yī)證候療效西醫(yī)組和中西醫(yī)組痊愈率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組顯效率和總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6、表7。

表7 中醫(yī)證候療效(10 d)統(tǒng)計(jì)參數(shù)

2.2.2 中醫(yī)辨證分層對(duì)中醫(yī)證候療效的影響分析 風(fēng)熱閉肺型西醫(yī)組和中西醫(yī)組痊愈率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組顯效率、總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；痰熱閉肺型西醫(yī)組和中西醫(yī)組痊愈率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組顯效率、總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表8、表9。

表8 中醫(yī)辨證分層對(duì)中醫(yī)證候療效的影響(10 d)分析(n，%)

表9 中醫(yī)證候療效(10 d)統(tǒng)計(jì)參數(shù)

2.3 臨床疾病療效與中醫(yī)證候療效分析結(jié)果 治療結(jié)束時(shí)(10 d)2組臨床療效痊愈率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；中醫(yī)證候療效痊愈率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組總顯效率和總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在臨床療效及中醫(yī)癥候療效方面，中西醫(yī)組痊愈率較西醫(yī)組高。研究結(jié)果提示，中西醫(yī)結(jié)合治療的方法在MPP治療過程中，可有效提高患者痊愈率，顯著降低遷延性肺炎、繼發(fā)哮喘及肺炎后持續(xù)性咳嗽等風(fēng)險(xiǎn)，防止重癥肺炎及難治性MPP的發(fā)生。

2.4 基線資料對(duì)臨床療效的影響分析 2組的分組，入組前癥狀(發(fā)熱、自汗、盜汗、乏力、嘔吐)，反復(fù)上呼吸道感染史，反復(fù)支氣管炎史，哮喘史與臨床痊愈率無明顯相關(guān)(P>0.05)；反復(fù)肺炎史及中醫(yī)辨證分型對(duì)臨床痊愈率有相關(guān)(P<0.05)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，反復(fù)肺炎史的患兒痊愈率較無反復(fù)肺炎史患兒低，中醫(yī)辨證分型與臨床療效存在相關(guān)性。

2.5 中醫(yī)辨證分層對(duì)臨床療效的影響 文中分析了中醫(yī)辨證分層對(duì)臨床療效及中醫(yī)癥候療效的影響，風(fēng)熱閉肺型臨床療效方面，2組痊愈率、總顯效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，中醫(yī)癥候療效方面，2組痊愈率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；痰熱閉肺型臨床療效方面，2組痊愈率、總顯效率、總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，中醫(yī)癥候療效方面，2組痊愈率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。中西醫(yī)組風(fēng)熱閉肺型痊愈率高于西醫(yī)組。結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療的明顯優(yōu)勢(shì)在于促進(jìn)風(fēng)熱閉肺型肺炎的痊愈。

3 討論

3.1 MPP的“肺絡(luò)痹阻”改變與治法“清肺通絡(luò)法”的提出及應(yīng)用 MPP屬中醫(yī)學(xué)“肺炎喘嗽”范疇。本課題組長期臨床實(shí)踐觀察中，對(duì)支原體肺炎的病機(jī)進(jìn)行了諸多研究，提出其中醫(yī)病機(jī)實(shí)質(zhì)在于“肺絡(luò)痹阻”?！胺谓j(luò)痹阻”系指初因溫?zé)嵝岸救虢j(luò)，肺中絡(luò)氣郁閉，血行遲滯，絡(luò)脈失養(yǎng)，痰瘀互結(jié)阻于絡(luò)中。支原體時(shí)邪由口鼻而入，痹阻肺絡(luò)，肺熱氣滯血瘀，痰氣互結(jié)，氣陰兩傷，臟腑功能紊亂，則臟腑氣血不利，痰、熱、瘀阻于絡(luò)中，肺絡(luò)受阻，影響肺之宣降。脈以通為用，氣血通暢、脈道通利是發(fā)揮肺運(yùn)行通氣功能之前提。風(fēng)熱閉肺證予以清肺通絡(luò)方，清肺通絡(luò)方秉承清肺法為基礎(chǔ)，且化痰通絡(luò)與祛瘀通絡(luò)法并舉，改善支原體實(shí)邪所致的“肺絡(luò)痹阻”，通行氣血，恢復(fù)肺絡(luò)的氣血供給，幫助維持及恢復(fù)正常肺之通氣與宣降功能。痰熱閉肺證予以清肺滌痰方，以清肺法為基礎(chǔ)，瀉肺定喘與豁痰通絡(luò)并舉。中醫(yī)外治法選用小兒穴位敷貼，細(xì)芥敷貼粉以細(xì)辛、白芥子為君藥，具有溫肺利氣化痰之功，臣藥為延胡索、甘遂，具有行氣活血滌痰之效，花椒目、干姜溫經(jīng)通絡(luò)，全方共奏溫肺化飲，通絡(luò)祛瘀之效。通過理論與臨床研究，本課題組提出，在運(yùn)用清肺法的基礎(chǔ)上聯(lián)合化痰通絡(luò)法與祛瘀通絡(luò)法，且在發(fā)病早期即可普遍運(yùn)用，可成為中西醫(yī)結(jié)合治療急性期肺炎支原體肺炎提供思路。前期臨床研究證明“清肺通絡(luò)方”聯(lián)合阿奇霉素治療小兒支原體肺炎41例，總有效率為100%，臨床治愈18例，治愈率43.90%。

3.2 初步規(guī)范化中西醫(yī)結(jié)合治療小兒支原體肺炎方案 本試驗(yàn)為一項(xiàng)多中心、大樣本、前瞻性、隊(duì)列研究，評(píng)價(jià)西醫(yī)基礎(chǔ)治療結(jié)合中醫(yī)內(nèi)服外治方案的臨床療效。各中心以中西醫(yī)組結(jié)合口服清肺通絡(luò)方、清肺滌痰方，并結(jié)合外治療法，治療MPP療效顯著優(yōu)于西醫(yī)組，經(jīng)臨床實(shí)踐證明中西醫(yī)結(jié)合治療療效顯著，與前期研究結(jié)果相一致，說明采用中西醫(yī)結(jié)合治療MPP療效確切，相比單純西藥治療，具有明顯的優(yōu)勢(shì)，有待治療方案在全國大范圍驗(yàn)證其療效及初步應(yīng)用。

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(2016-04-01收稿 責(zé)任編輯：白樺)

Multi-Center Efficacy Evaluation Study of Treating Pediatric Mycoplasma Pneumonia with Chinese Medicine Integrated with Western Medicine

Jiang Zhiyan, Wang Xuefeng, Wang Lining, Qin Yanhong, Xu Hua, Bai Xiaohong, Jiang Yonghong, Xiao Zhen, Lin Yan

(LonghuaHospitalaffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200032，China)

Objective:To evaluate the efficacy of combined treatment to mycoplasma pediatric pneumonia and the effectiveness and safety of TCM. Methods:The clinical experiment is a multi-centered, prospective cohort study. According to different treatments, western medicine group and TCM integrated with western medicine group were naturally set up. Western medicine treatment group were given azithromycin. While on this basis, integrated group was treated by TCM internal and external medication. Results:The cure rate of western medicine group was 18.9%, significant efficiency was 78.9%, and the effective rate 100% (n=90). The cure rate of the integrated group was 31.9%, significant efficiency rate 76.8%, and the effective rate 100% (n=310). Cure rate between the two groups has statistically significant difference (P<0.05). However, no significant difference exist in regards to significant efficacy rate and effective rate between the two groups (P>0.05). Conclusion:Intergrated Chinese Medicine with Western Medicine has higher efficacy rate.

Mycoplasma pneumonia; Pediatric; Chinese Medicine Integrated with Western Medicine; Efficacy evaluation

國家中醫(yī)藥管理局國家中醫(yī)臨床研究基地業(yè)務(wù)建設(shè)科研專項(xiàng)課題(編號(hào)：JDZX2012103)——中醫(yī)藥治療小兒支原體肺炎療效評(píng)價(jià)研究；上海市市級(jí)醫(yī)院新興前沿技術(shù)聯(lián)合攻關(guān)項(xiàng)目(編號(hào)：SHDC12014110)——中西醫(yī)結(jié)合治療兒童支原體肺炎診療方案規(guī)范化研究；上海市科委基金項(xiàng)目：清肺通絡(luò)湯治療兒童肺炎支原體肺炎療效評(píng)價(jià)(編號(hào)：14401930300)；上海市市屬博士點(diǎn)學(xué)科建設(shè)基金(編號(hào)：B201402)

姜之炎(1960.08—)，女，學(xué)士，教授、主任醫(yī)師，研究方向：小兒呼吸系統(tǒng)疾病與小兒雜病，E-mail:lhjzycm@163.com

肖臻(1964.02—)，男，學(xué)士，主任醫(yī)師，研究方向：小兒呼吸系統(tǒng)疾病與小兒雜病，E-mail:xiaozhen61@126.com

R272.5；R254.9；R242

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.03.014