鄧 菲，馮 靜，李 怡，馬躍先，賀 欣，王 蔚，何 強(qiáng)，王 莉

碳酸鑭對維持性血液透析患者高磷血癥的療效及安全性

鄧 菲1a，馮 靜1b，李 怡1a，馬躍先2，賀 欣3，王 蔚1a，何 強(qiáng)1a，王 莉1a

目的 探討碳酸鑭對維持性血液透析患者高磷血癥治療的有效性和安全性。方法 采用多中心、隊列研究方式，選擇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的維持性血透患者60例，將其分為2組，每組30例，分別使用碳酸鑭或醋酸鈣進(jìn)行降磷治療，觀察時間為8周，定期檢測各項血生化指標(biāo)，記錄不良反應(yīng)。結(jié)果 治療前，兩組透析患者血磷、血鈣水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療結(jié)束時，兩組血磷水平均降低(P<0.05)。但治療后2、4、8周，碳酸鑭組血磷水平均低于醋酸鈣組(P<0.05)，血磷水平達(dá)標(biāo)率(<1.78 mmol/L)高于醋酸鈣組(P<0.05)。治療結(jié)束時，碳酸鑭組血鈣水平與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而醋酸鈣組血鈣水平升高(P<0.05)。碳酸鑭組的各期發(fā)生高鈣血癥比率及累計不良反應(yīng)發(fā)生率均低于醋酸鈣組(P<0.05)。結(jié)論 相較于常用含鈣磷結(jié)合劑醋酸鈣，碳酸鑭對于維持性血液透析患者具有更好的降磷效果，且高鈣血癥的發(fā)生率降低，可避免增加血管鈣化的風(fēng)險，且不增加患者的不良反應(yīng)。

維持性血液透析；高磷血癥；碳酸鑭；醋酸鈣

0 引言

高磷血癥是維持性血液透析的終末期腎病患者經(jīng)常遇到的并發(fā)癥之一。有多項研究證實，高磷血癥對血透患者的危害不僅包括鈣磷代謝異常及腎性骨病，還會明顯增加透析患者血管鈣化的風(fēng)險[1-2]，導(dǎo)致患者發(fā)生心血管事件及相關(guān)死亡率增加。因此，如何對血透患者進(jìn)行安全有效的降磷治療，已經(jīng)成為腎科及透析醫(yī)師關(guān)注的問題。碳酸鑭作為新型的非含鈣磷結(jié)合劑，已經(jīng)逐漸在我國開展使用。本研究旨在將其與常用的含鈣磷結(jié)合劑進(jìn)行比較，以證實其治療高磷血癥的療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 對象 篩選出符合研究條件的維持性血透患者60例，將其隨機(jī)分為碳酸鑭組、醋酸鈣組，每組30例。入選條件：①已經(jīng)進(jìn)入維持性血液透析，且透析時間在3個月以上；②均為每周規(guī)律血透3次，每次透析時間為4 h，未進(jìn)行血濾及血液灌流治療；③血磷>1.78 mmol/L (5.5 mg/dL)，血鈣<2.6 mmol/L (10.4 mg/dL)；④年齡18～75歲，無嚴(yán)重心血管疾病、胃腸道疾病(包括腸梗阻)、嚴(yán)重肝功異常、妊娠及哺乳等相關(guān)病史存在；⑤未再服用除碳酸鑭及醋酸鈣以外的其他降磷藥物；⑥簽署知情同意書，每2周能復(fù)查實驗室各項指標(biāo)。兩組患者基本情況見表1。

表1 兩組基線人口學(xué)特征

1.2 研究方法

1.2.1 血液透析 采用德國Fresenius血液透析機(jī)4008B/4008S/5008/5008S，選擇使用FreseniusF6型一次性濾器或Minntech P1350型復(fù)用透析器。血流量200～400 mL/min，透析液流量500 mL/min，透析液鈣離子濃度為1.25 mmol/L。透析液為標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫鹽溶液。

1.2.2 藥物治療 碳酸鑭組應(yīng)用碳酸鑭(商品名：福斯利諾，費森尤斯卡比公司) 250～500 mg tid進(jìn)行降磷治療；醋酸鈣組使用醋酸鈣片(商品名：的靈，昆明邦宇制藥) 150～300 mg/d進(jìn)行降磷治療。

1.2.3 血液檢驗及不良事件記錄 兩組患者均選擇1周中間1次透析前(周三或周四)進(jìn)行研究觀察，并抽血采集數(shù)據(jù)。主要檢驗項目：血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、白蛋白(Alb)、血鈣、血磷等指標(biāo)。不良事件項目：①消化道癥狀：惡心嘔吐、納差及腹脹、便秘等；②神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：嚴(yán)重頭痛、頭昏、眩暈等；③皮膚癥狀：嚴(yán)重皮膚瘙癢及皮疹等。

2 結(jié)果

2.1 兩組血磷水平變化及血磷達(dá)標(biāo)率比較 治療前，兩組患者血磷水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.254，P=0.400)，血磷達(dá)標(biāo)率均為0；治療2、4、8周時，碳酸鑭組血磷水平均低于醋酸鈣組(t=4.276，P<0.01；t=5.744，P<0.01；t=5.681，P<0.01)；治療2周時，兩組血磷達(dá)標(biāo)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.98，P=0.15)，治療4、8周時，碳酸鑭組的血磷達(dá)標(biāo)率高于醋酸鈣組(χ2=4.80，P=0.028；χ2=9.72，P=0.002)，見表2。

表2 兩組血透患者治療前后血磷及血鈣變化情況

注：*與醋酸鈣組比較，P<0.05；#與治療前比較，P<0.05

2.2 兩組血鈣水平變化及高血鈣發(fā)生率的比較 治療前，兩組患者血鈣水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.828，P=0.206)，高血鈣發(fā)生率均為0；治療2、4、8周時，碳酸鑭組血鈣水平均低于醋酸鈣組(t=3.207，P=0.001；t=2.168，P=0.002；t=3.985，P<0.01)；治療2、4周時，兩組高血鈣發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.158，P=0.076；χ2=2.308，P=0.129)，治療8周時，碳酸鑭組高血鈣發(fā)生率低于醋酸鈣組(χ2=16.596，P<0.01)，見表2。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 治療前，兩組惡心嘔吐、腹脹例數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.417，P=0.518；χ2=0.162，P=0.688)；治療結(jié)束(第8周)時，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.937，P=0.005；χ2=7.177，P=0.007)；碳酸鑭組治療前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.131，P=0.718；χ2=0.480，P=0.488)；治療結(jié)束時，醋酸鈣組患者惡心嘔吐發(fā)生率略升高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.590，P=0.058)，而腹脹發(fā)生率升高(χ2=13.017，P<0.01)。治療前、后，兩組便秘(χ2=0.000，P<0.01；χ2=2.780，P=0.095)、頭昏頭痛(χ2=0.351，P=0.554；χ2=0.000，P=1.000)、皮疹伴瘙癢(χ2=0.089，P=0.766；χ2=0.111，P=0.739)例數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；碳酸鑭組便秘、皮疹伴瘙癢例數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.218，P=0.640；χ2=0.373，P=0.541)；碳酸鑭組、醋酸鈣組頭昏頭痛例數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.000，P=1.000；χ2=0.351，P=0.554)；醋酸鈣組皮疹伴瘙癢例數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.417，P=0.519)。治療結(jié)束時，醋酸鈣組便秘例數(shù)增多(χ2=4.320，P=0.037)。見表3。

表3 兩組患者治療前后不良反應(yīng)比例(例，%)

注：*與醋酸鈣組比較，P<0.05

3 討論

目前，慢性腎臟疾病在中國已經(jīng)成為日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，我國2012年的統(tǒng)計結(jié)果顯示，中國慢性腎臟病發(fā)病率高達(dá)10.8%，終末期腎病患者例數(shù)達(dá)150～200萬人[3]。而在終末期腎病患者的替代治療中，血液透析已經(jīng)成為救治的主要手段之一[4]，使大量終末期腎病患者的生存期逐漸提高。但是，隨著血透患者生存期的延長，同樣伴隨著諸多并發(fā)癥發(fā)病率的增加。高磷血癥是常見的重要并發(fā)癥。維持性血透患者長期出現(xiàn)高磷血癥不僅容易導(dǎo)致鈣磷代謝異常及繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，從而誘發(fā)腎性骨病[5]，其高磷血癥還會明顯增加血透患者心血管鈣化的風(fēng)險[6]，從而增加血透患者的心血管事件及死亡率。甚至有研究表明，高血磷已經(jīng)成為維持性血液透析患者獨立的死亡因素[7]。KDIGO CKD-MBD指南明確指出，對于維持性透析(CKD5D期)患者，血磷應(yīng)該控制在3.5～5.5 mg/dL，同時應(yīng)該配合飲食控制和充分的透析，才能有效改善透析患者死亡率及繼發(fā)性甲旁亢、腎性骨病、心血管鈣化的風(fēng)險[8]。因此，如何用藥物有效控制血透患者高磷血癥一直是腎科及透析研究的熱點。早期高磷血癥的治療主要依賴于含鋁磷結(jié)合劑的使用。但對于維持性血透患者而言，鋁的攝入容易在體內(nèi)累積，導(dǎo)致鋁中毒，從而對神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼，甚至造血系統(tǒng)帶來嚴(yán)重?fù)p害[9]。因此，其后腎科及血透醫(yī)師多選擇含鈣磷結(jié)合劑治療高磷血癥的血透患者，并證實了醋酸鈣的磷結(jié)合力是碳酸鈣的3倍，而鈣攝入偏低[10]。但醋酸鈣能夠引起血透患者出現(xiàn)高鈣血癥，從而導(dǎo)致血管鈣化，增加心血管死亡的風(fēng)險。Hutchison等[11]發(fā)現(xiàn)，長期使用含鈣磷結(jié)合劑的透析患者，其高血鈣及血管鈣化的發(fā)生率遠(yuǎn)超過未使用含鈣磷結(jié)合劑的患者。本研究也發(fā)現(xiàn)，醋酸鈣組的患者治療4周內(nèi)高血鈣發(fā)生率尚可，但是治療8周時高血鈣的發(fā)生率明顯增加。

碳酸鑭是新一代非含鈣磷結(jié)合劑，主要成分是稀土元素鑭，2004年被美國FDA批準(zhǔn)用于透析患者的高磷血癥治療，目前中國FDA亦批準(zhǔn)上市使用。其原理為碳酸鑭與磷可以結(jié)合為不溶性的復(fù)合物，從而阻止了磷的吸收。多項研究顯示，碳酸鑭是高效的磷結(jié)合劑，可以在1周內(nèi)使血磷水平下降，持續(xù)使用3年可以使60%的患者血磷達(dá)標(biāo)[12-13]。Daugirdas等[14]比較了各種磷結(jié)合劑的磷結(jié)合能力。結(jié)果顯示，醋酸鈣的相對磷結(jié)合系數(shù)為1.0，氫氧化鋁為1.5，碳酸鋁為1.9(碳酸或鹽酸)，司維拉姆為0.75，碳酸鑭為2.0。本研究顯示，碳酸鑭在治療各期間的降磷效果均優(yōu)于醋酸鈣。鑭的吸收率<0.002%，僅有少部分通過膽汁代謝，因此體內(nèi)吸收鑭極少。與含鋁磷結(jié)合劑比較，其并不透過血腦屏障，所以導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)毒性可能性小[15]。與含鈣磷結(jié)合劑比較，碳酸鑭導(dǎo)致高血鈣及血管鈣化的幾率也明顯降低，同時，無論是單藥使用還是聯(lián)合使用，均可以顯著降低透析患者的死亡風(fēng)險[12-13,15]。本研究結(jié)果顯示，治療中，碳酸鑭組的血鈣水平均明顯低于醋酸鈣組。而在不良反應(yīng)方面，雖然有證據(jù)提示碳酸鑭可能會導(dǎo)致更多的消化道癥狀(包括加重便秘、胃潰瘍及腸梗阻)以及皮膚過敏等可能[16]，但本研究顯示，兩組便秘、皮疹例數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且碳酸鑭組的惡心嘔吐、腹脹例數(shù)少于醋酸鈣。

綜上所述，相較于醋酸鈣，碳酸鑭對于維持性血液透析患者具有更好的降磷效果，且發(fā)生高鈣血癥幾率明顯降低，避免了增加血管鈣化的風(fēng)險，同時并未增加患者的不良反應(yīng)，但長期使用碳酸鑭是否會引起鑭元素沉積過多，及其對血管鈣化、透析相關(guān)鈣化防御等并發(fā)癥的影響，有待于進(jìn)一步的大樣本量研究來探索。

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Therapeutic effect and safety of lanthanum carbonate on hyperphosphatemia in maintenance hemodialysis patients

DENG Fei1a,FENG Jing1b,LI Yi1a,MA Yue-xian2,HE Xin3,WANG Wei1a,HE Qiang1a,WANG Li1a

(1.a.Department of Nephrology,b.Department of Traditional Chinese Medicine,Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People′s Hospital,Chengdu 610072,China;2.Department of Nephrology,Teaching Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine,Chengdu 610072,China;3.Department of Nephrology,Chengdu Kangfu Kidney Disease Hospital,Chengdu 610072,China)

Objective To explore the effectiveness and safety of lanthanum carbonate in the treatment of hyperphosphatemia in patients with maintenance hemodialysis.Methods Sixty patients with maintenance hemodialysis who met the inclusion criteria were selected by multi-center and cohort study.All the patients were divided into lanthanum carbonate group and calcium acetate group according to different treatment drugs the patients used,30 cases in each group,and the observation time was 8 weeks.The blood biochemical indicators were detected and the adverse reactions were recorded.Results There was no significant difference in the serum levels of phosphorus and calcium between the two groups before treatment (P>0.05).However,the blood phosphorus levels of patients decreased at the end of the treatment (P<0.05).The serum phosphorus levels in lanthanum carbonate group were lower than those of calcium acetate group at 2,4 and 8 weeks after treatment (P<0.05),and the standard-reaching rate of serum phosphorus levels (<1.78 mmol/L) was higher (P<0.05).There was no significant difference in serum calcium level in lanthanum carbonate group before and after treatment (P<0.05),which increased in calcium acetate group (P<0.05).The rates of hypercalcemia and the accumulative adverse reactions in lanthanum carbonate group were lower than those of calcium acetate group (P<0.05).Conclusion Compared to the commonly used calcium and phosphate binders-calcium acetate,lanthanum carbonate can reduced the serum phosphorus in patients with maintenance hemodialysis with low incidence of hypercalcemia,and avoid the risk of vascular calcification and decrease the adverse reactions of patients.

Maintenance hemodialysis;Hyperphosphatemia;Lanthanum carbonate;Calcium acetate

2016-10-25

1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院a.腎臟內(nèi)科，b.中醫(yī)科，成都 610072；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科，成都 610072；3.成都康福腎臟病醫(yī)院血透中心，成都 610072

國家自然科學(xué)基金面上項目(81270828)；四川省衛(wèi)生與計劃生育委員會科研課題(130206)

10.14053/j.cnki.ppcr.201704009