郭 銳，覃 進(jìn)

隨機(jī)對照試驗(yàn)研究熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化患者的療效及安全性*

郭 銳，覃 進(jìn)

目的 評(píng)價(jià)熊去氧膽酸（UDCA）治療原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）患者的療效和安全性。方法本研究采用隨機(jī)平行對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案，將90例PBC患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組，每組45例。兩組受試者均給予保肝支持療法，試驗(yàn)組受試者在此基礎(chǔ)上給予UDCA 250 mg口服，3次/d；給予對照組受試者潑尼松治療。兩組均治療4 w。常規(guī)檢測血清總膽紅素（TBIL），丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT），天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST），堿性磷酸酶（ALP），總膽汁酸（TBA）和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）。記錄治療期間受試者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果在治療4 w末，試驗(yàn)組受試者血清T-BIL、ALT、AST、ALP和GGT水平分別為（34.19± 16.88）μmol/L、（48.58±23.31）U/L、（37.27±18.33）U/L、（104.51±43.55）U/L和（82.68±33.34）U/L，均顯著低于對照組的（67.35±31.10）μmol/L、（85.27±31.88）U/L、（73.55±15.71）U/L、（197.09±52.36）U/L和（131.66±37.58）U/L（P＜0.01）；試驗(yàn)組受試者血清TBA為（20.27±9.11）μmol/L，顯著高于對照組的（3.27±1.89）μmol/L（P＜0.01）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，如便秘（P=0.29）、頭痛（P=0.29）、頭暈（P=0.50）、心動(dòng)過速（P=0.50）、惡心（P=0.33）和嘔吐（P=0.50）等，均無顯著性相差。結(jié)論UDCA治療PBC患者的療效優(yōu)于潑尼松，且該藥的不良反應(yīng)較少，受試者可以耐受。

原發(fā)性膽汁性肝硬化；熊去氧膽酸；潑尼松；療效；安全性

原發(fā)性膽汁性肝硬化（Primary biliary cirrhosis，PBC）是一種慢性進(jìn)行性膽汁淤積性自身免疫性疾病。常累及肝內(nèi)膽管，引發(fā)膽管進(jìn)行性、非化膿性、破壞性損傷，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟發(fā)生纖維化及肝硬化，甚至肝癌[1]。積極有效的治療不僅可以延緩疾病的進(jìn)展[2-6]。熊去氧膽酸（Ursodeoxycholic acid，UDCA）可以有效地改善PBC患者的臨床癥狀和肝功能的各項(xiàng)生化指標(biāo)[7-12]。本研究應(yīng)用UDCA治療90例PBC患者，取得了良好的效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年1月-2016年4月在院符合納入標(biāo)準(zhǔn)的90例PBC患者，診斷依據(jù)2009年美國肝臟病學(xué)會(huì)和歐洲肝臟病學(xué)會(huì)提出的診療指南[13，14]。排除合并嚴(yán)重的心腎等臟器疾病、嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病、孕婦及正在哺乳的婦女和對治療藥物過敏者。將患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組45例和對照組45例。在入組時(shí)，兩組受試者年齡、性別、病程、病情等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。受試者簽署知情同意書。本臨床試驗(yàn)獲得延安市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 給予兩組受試者復(fù)方甘草酸苷注射液（日本米諾發(fā)源制藥有限公司）60 ml加入5%葡萄糖250 ml中靜脈滴注，1次/d。給予腹水或低蛋白血癥者補(bǔ)充白蛋白和利尿劑。在此基礎(chǔ)上，給予試驗(yàn)組受試者UDCA（尤思弗）250 mg口服，3次/d，連續(xù)治療4 w；給予對照組受試者口服潑尼松龍治療，開始劑量為 30 mg.d-1，2 w后逐漸減至 10 mg，2次/d，連續(xù)治療4 w[15]。

1.3 檢測 使用日本OlympusAU640型全自動(dòng)生化分析儀檢測血生化指標(biāo)（上?？迫A生物工程股份有限公司）。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行處理。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用x2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組受試者一般資料比較 見表1。

表1 兩組受試者一般資料（%，±s）比較

表1 兩組受試者一般資料（%，±s）比較

試驗(yàn)組（n=45） 對照組（n=45） P值年齡（歲） 47.7±7.3 48.1±7.9 0.66性別女40（88.9） 42（93.3） 0.58男5（11.1） 3（6.67） 0.58病程（年） 3.4±2.1 3.5±2.3 0.76肝組織學(xué)分期I期 8（17.8） 7（15.6） 0.78 II期 19（42.2） 24（53.3） 0.30 III期 11（24.4） 9（20.0） 0.61 VI期 7（15.6） 5（11.1） 0.54合并癥自身免疫性肝炎 5（11.1） 7（15.6） 0.54干燥綜合征 4（8.9） 3（6.7） 0.70慢性乙型肝炎 15（33.3） 11（24.4） 0.36腹水 13（28.9） 14（31.1） 0.82上消化道出血 3（6.7） 2（4.4） 0.65

表2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)（±s）變化比較

表2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)（±s）變化比較

與對照組比，①＜0.01

例數(shù)TBIL（μmol/L) ALT（U/L) AST（U/L) ALP（U/L) TBA（μmol/L) GGT（U/L)試驗(yàn)組治療前治療后45 45 91.78±42.65 130.68±38.52 97.62±32.18 309.14±54.08 42.15±20.89 189.78±39.12 34.19±16.88① 48.58±23.31① 37.27±18.33① 104.51±43.55① 20.27±9.11① 82.68±33.34①對照組治療前 45 93.25±44.19 132.42±34.59 95.78±36.95 321.14±65.25 3.27±1.89 203.09±41.25治療后 45 67.35±31.10 85.27±31.88 73.55±15.71 197.09±52.36 3.27±1.89 131.66±37.58

2.2 兩組受試者肝功能指標(biāo)比較 治療前，兩組患者血生化指標(biāo)無顯著性差異（P>0.05）；在治療4 w末，試驗(yàn)組患者血清TBIL、ALT、AST、ALP、TBA和GGT水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01，表2）。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率（%）比較

3 討論

PBC是一種自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病。該病主要發(fā)生于中年女性，男性發(fā)病率僅占10%。流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，該病年發(fā)病率正在逐年上升，且年發(fā)病率可以達(dá)到0.4～3/10萬人[16]。該病臨床主要表現(xiàn)為乏力和皮膚瘙癢癥。血清學(xué)檢查可見高滴度抗線粒體抗體。研究發(fā)現(xiàn)，約90%～95%患者血清抗線粒體抗體陽性。因此，這對診斷該病具有重要的特異性[1]。該病病理表現(xiàn)為肝內(nèi)膽管進(jìn)行性破壞，并且伴隨有匯管區(qū)炎癥和纖維化，最終可以導(dǎo)致肝硬化、肝功能衰竭和肝癌。臨床上，主要以肝內(nèi)膽汁淤積的酶譜升高、抗線粒體抗體陽性及肝組織表現(xiàn)為主要診斷依據(jù)。目前，PBC的病因及其發(fā)病機(jī)制仍然還不明確，主要認(rèn)為可能與免疫、環(huán)境、遺傳等因素有關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，激素治療本病主要是通過抑制炎癥細(xì)胞因子與炎癥介質(zhì)，調(diào)節(jié)免疫狀態(tài)，但長期使用，會(huì)產(chǎn)生諸多不良反應(yīng)和副作用。UDCA是2009年美國肝病學(xué)會(huì)診療指南推薦使用的治療 PBC的唯一藥物[13，14]。研究發(fā)現(xiàn)，UDCA可以改善PBC患者的肝功能生化指標(biāo)。長期使用該藥物治療本病，不僅可以延緩疾病進(jìn)展，減少肝硬化發(fā)生，還可以提高患者的生存率，延緩或減少PBC患者對肝移植的需求[15-18]。

本組研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組受試者各項(xiàng)生化指標(biāo)均顯著改善，與對照組比較，差異顯著，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。由此可見，UDCA治療PBC臨床療效顯著，不僅可以很好地改善受試者臨床癥狀，還可以改善他們異常的肝功能，提高生活質(zhì)量，延長他們的生存期，并且該藥有良好的安全性。因此，UDCA治療PBC值得臨床廣泛推廣應(yīng)用。

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（收稿：2016-08-16）

（本文編輯：陳宗炳）

A randomized controlled trial of ursodeoxycholic acid in treating patients with primary biliary cirrhosis

Guo Rui，Tan Jin.Department of Gastroenterology，People's Hospital，Yanan 716000，Shaanxi Province，China

Primary biliary cirrhosis；Ursodeoxycholic acid；Deltacortisone；Efficacy;Safety

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.01.030

陜西省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號(hào).2012CM6108）

716000陜西省延安市人民醫(yī)院消化內(nèi)科

郭銳，男，35歲，大學(xué)本科，主治醫(yī)師。主要從事肝病和ERCP研究。 E-mail：1151141364@qq.com