鐘淑娟，鄭思超，李詠梅，黎行山，蘇瑞真，丘秀玉

（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院，廣東 廣州 510700）

·實(shí)驗(yàn)研究·

雙嘧達(dá)莫對(duì)阿爾茨海默病大鼠學(xué)習(xí)記憶的改善作用及機(jī)制研究

鐘淑娟，鄭思超△，李詠梅，黎行山，蘇瑞真，丘秀玉

（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院，廣東 廣州 510700）

目的探討雙嘧達(dá)莫對(duì)阿爾茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）的防治作用及其作用機(jī)制。方法 海馬注射α-淀粉樣蛋白（Aα25-35）建立大鼠AD模型，選用敞箱試驗(yàn)、Morris水迷宮試驗(yàn)和避暗試驗(yàn)評(píng)價(jià)雙嘧達(dá)莫的抗AD療效；采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)海馬環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平；采用熒光實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）、免疫印跡法分別檢測(cè)大鼠海馬腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（Brainderived neurotrophic factor，BDNF）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素1α（interleukin-1α，IL-1α）、白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）mRNA表達(dá)和磷酸化環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)、核因子(NF)-αB p65蛋白的表達(dá)情況。結(jié)果 雙嘧達(dá)莫連續(xù)給藥對(duì)大鼠的水平運(yùn)動(dòng)得分和垂直運(yùn)動(dòng)得分均無(wú)明顯影響，能顯著增加AD大鼠平臺(tái)象限的游泳時(shí)間和平臺(tái)穿越次數(shù)，明顯延長(zhǎng)AD大鼠進(jìn)入暗室潛伏期；分子生物學(xué)檢測(cè)結(jié)果顯示，與假手術(shù)組比較，Aα25-35注射大鼠海馬cAMP含量、p-CREB蛋白表達(dá)、BDNF mRNA表達(dá)顯著減少，NF-αB p65蛋白及TNF-α，IL-1α，IL-6的mRNA表達(dá)則明顯增加，而雙嘧達(dá)莫均能不同程度逆轉(zhuǎn)Aα25-35引起的變化。結(jié)論 雙嘧達(dá)莫對(duì)AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶有顯著改善作用，其作用機(jī)制可能與激活海馬cAMP／CREB／BDNF信號(hào)通路和抑制NF-αB介導(dǎo)的炎性反應(yīng)有關(guān)。

雙嘧達(dá)莫；阿爾茨海默??；α-淀粉樣蛋白；學(xué)習(xí)記憶；作用機(jī)制

阿爾茨海默?。ˋlzheimer′s disease，AD）是一種復(fù)雜性的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其臨床表現(xiàn)有進(jìn)行性的學(xué)習(xí)記憶力減退、認(rèn)知障礙、行為異常等[1]。血小板抑制劑雙嘧達(dá)莫具有抗凝等多種生理功能，臨床常與低劑量阿司匹林聯(lián)用預(yù)防腦中風(fēng)[2]。有研究顯示，雙嘧達(dá)莫能改善東莨菪堿造成的斑馬魚(yú)學(xué)習(xí)記憶力障礙[3]，提示其在防治AD中可能有積極作用。而關(guān)于雙嘧達(dá)莫對(duì)β-淀粉樣蛋白（Aβ）造成的病理性變化及其在AD中的可能性應(yīng)用仍需進(jìn)一步研究。本研究中擬采用Aβ構(gòu)建大鼠癡呆模型，以觀察雙嘧達(dá)莫對(duì)AD的干預(yù)效果及可能的作用機(jī)制，為該藥防治AD提供依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 動(dòng)物、試藥與儀器

1.1.1 試驗(yàn)動(dòng)物

健康雄性 SD成年大鼠 60只，SPF級(jí)，體質(zhì)量（300±15）g，購(gòu)自廣東省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，動(dòng)物合格證號(hào)為SCXK（粵）2014-00114。所有大鼠均正常飼養(yǎng)，自由飲水、進(jìn)食，飼養(yǎng)溫度24～26℃，相對(duì)濕度40% ～60%。1.1.2 試藥

雙嘧達(dá)莫（dipyridamole，DIP）、鹽酸多奈哌齊（donepezil，Don）、Aβ25-35均購(gòu)于美國(guó)Sigma-Aldrich公司；水合氯醛（天津科密歐化學(xué)試劑有限公司）；磷酸化環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）、NF-κB p65兔單抗、二抗羊抗兔均購(gòu)于Cell Signaling Technology公司；cAMP酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)試劑盒（上海生物工程股份有限公司）；熒光定量 PCR試劑盒（美國(guó)Promega生物技術(shù)有限公司）；引物由英濰捷基（上海）貿(mào)易有限公司合成。

1.1.3 儀器

單臂腦立體定位儀（深圳瑞沃德生命科技有限公司）；注射泵（瑞典CMA公司）；Morris水迷宮（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所）；避暗箱（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所）；多功能酶標(biāo)儀 （瑞士Tecan公司）；Bio-Rad免疫印跡系統(tǒng)（美國(guó)Bio-Rad公司）；Mx3000P型實(shí)時(shí)定量PCR儀（美國(guó)Stratagene公司）

1.2 試驗(yàn)方法

1.2.1 動(dòng)物分組、造模與給藥

分組：將60只成年大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組，模型組，雙嘧達(dá)莫低（2.5 mg／kg）、中（5 mg／kg）、高（10 mg／kg）劑量組，以及多奈哌齊片陽(yáng)性藥（1 mg／kg）組，各10只。

造模：大鼠腹腔注射水合氯醛麻醉后固定于腦立體定位儀上，頭頂部去毛，75%乙醇消毒，切開(kāi)頭頂部皮層，找到前囪并以其為坐標(biāo)原點(diǎn)，海馬坐標(biāo)（AP-3.5 mm，ML±2.0 mm，DV-3.0 mm）注射Aβ25-35或無(wú)菌生理鹽水2 μL，注射速率為0.5 μL／min，注射結(jié)束后留針5 min使溶液充分彌散和防止退針時(shí)溶液反流，各組動(dòng)物手術(shù)后消毒并縫合切口皮膚。

給藥：各組大鼠Aβ25-35注射后24 h給予相應(yīng)劑量藥物，假手術(shù)組和模型組分別給予等體積生理鹽水，每天1次，連續(xù)灌胃14 d后開(kāi)始行為學(xué)評(píng)價(jià)。行為學(xué)測(cè)試期間，每天給藥30 min后再進(jìn)行試驗(yàn)。

1.2.2 敞箱試驗(yàn)

給藥14 d后進(jìn)行敞箱試驗(yàn)，以評(píng)價(jià)造模及藥物對(duì)大鼠自主活動(dòng)的影響。試驗(yàn)前，將大鼠移至實(shí)驗(yàn)室適應(yīng)環(huán)境2 h。測(cè)試時(shí)，將大鼠放入75 cm×75 cm的正方形敞箱中央位置，觀察大鼠在5 min內(nèi)穿越格子次數(shù)和直立次數(shù)，分別代表水平運(yùn)動(dòng)得分和垂直運(yùn)動(dòng)得分。試驗(yàn)結(jié)束后，清理每只大鼠箱底糞便，并用10%乙醇清潔底面，電吹風(fēng)吹干，避免影響下一只大鼠的試驗(yàn)。

1.2.3 Morris水迷宮試驗(yàn)

在直徑為120 cm、深度為50 cm的水池中放置直徑為10 cm的平臺(tái)，試驗(yàn)期間維持水溫為（21±2）℃。人為將水池平均劃分為4個(gè)象限，將大鼠從入水點(diǎn)放入水池中，借助水池周?chē)h(huán)境的提示，找到隱藏的平臺(tái)，并讓大鼠在平臺(tái)上停留20 s。若大鼠在90 s內(nèi)仍不能找到平臺(tái)，實(shí)驗(yàn)者將其引至平臺(tái)并停留20 s。每只大鼠每天分別從4個(gè)入水點(diǎn)入水，學(xué)習(xí)如何順利找到隱藏平臺(tái)，連續(xù)5 d。第6天撤去水迷宮中的平臺(tái)，固定1個(gè)入水點(diǎn)，影像跟蹤系統(tǒng)記錄大鼠在90 s內(nèi)在原有平臺(tái)象限探索的時(shí)間和穿越平臺(tái)的次數(shù)。

1.2.4 避暗試驗(yàn)

水迷宮結(jié)束后第2天開(kāi)始避暗試驗(yàn)。第1天進(jìn)行適應(yīng)訓(xùn)練，試驗(yàn)裝置不通電，將大鼠放入明箱并背向暗箱，記錄大鼠在5 min內(nèi)第1次進(jìn)入暗箱的時(shí)間。第2天，試驗(yàn)裝置通電，將大鼠放在暗箱，背靠洞口，當(dāng)大鼠被電刺激后3 s，立即取出，訓(xùn)練結(jié)束。第3天進(jìn)行記憶保留能力檢測(cè)，試驗(yàn)裝置不通電，將大鼠放在明箱，背靠洞口，記錄5 min內(nèi)大鼠進(jìn)入暗箱的時(shí)間，即為潛伏期。

1.2.5 大鼠海馬中環(huán)磷酸腺苷（cAMP）含量檢測(cè)

海馬組織按質(zhì)量體積比1∶5加入RIPA裂解液（含蛋白酶抑制劑）冰上超聲勻漿后，4℃，12 000 r／min離心10 min，收集上清液。根據(jù) ELISA試劑盒步驟測(cè)定cAMP的含量。

1.2.6 大鼠海馬相關(guān)mRNA和蛋白表達(dá)檢測(cè)

取海馬組織進(jìn)行超聲裂解后，收集上清液，分別進(jìn)行RNA和蛋白的提取。實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)（RTPCR）熒光定量檢測(cè)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）和白細(xì)胞介素6（IL-6）mRNA的變化；聚丙烯酰胺凝膠電泳（SDS-PAGE）進(jìn)行 Western blot試驗(yàn)，檢測(cè)磷酸化CREB和NF-κB p65蛋白水平的變化。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。組間兩兩比較采用 LSD-t分析法。試驗(yàn)結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)自主活動(dòng)的影響

敞箱試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)圖1?？梢?jiàn)，各組大鼠間的水平運(yùn)動(dòng)得分和垂直運(yùn)動(dòng)得分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明手術(shù)及各組藥物對(duì)大鼠的自主活動(dòng)均無(wú)影響。

圖1 雙嘧達(dá)莫對(duì)AD大鼠敞箱試驗(yàn)得分的影響（n＝10）

2.2 Morris水迷宮試驗(yàn)

與假手術(shù)組相比，模型組大鼠原有平臺(tái)象限游泳時(shí)間和穿越平臺(tái)次數(shù)均顯著減少（P＜0.01），提示Aβ25-35注射成功建立AD模型。與模型組相比，給予雙嘧達(dá)莫或多奈哌齊均可增加大鼠平臺(tái)象限的游泳時(shí)間和穿越平臺(tái)次數(shù)(見(jiàn)圖2)。其中，中、高劑量雙嘧達(dá)莫顯著增加AD大鼠在平臺(tái)象限的游泳時(shí)間（P＜0.01），高劑量雙嘧達(dá)莫顯著增加AD大鼠穿越平臺(tái)的次數(shù)（P＜0.01）。

2.3 避暗試驗(yàn)

在適應(yīng)訓(xùn)練中，各組大鼠進(jìn)入暗室潛伏期的差異均無(wú)顯著性（P＞0.05），表明各組大鼠之間喜暗及鉆洞的習(xí)性無(wú)顯著性差異。經(jīng)足底電擊24 h后，與假手術(shù)組相比，模型組大鼠進(jìn)入暗室的潛伏期明顯縮短（P＜0.01）；給予雙嘧達(dá)莫或多奈哌齊均可延長(zhǎng)大鼠進(jìn)入暗室的潛伏期，其中，中、高劑量雙嘧達(dá)莫效果顯著。詳見(jiàn)圖3。

2.4 對(duì)海馬組織cAMP水平的影響

圖2 雙嘧達(dá)莫對(duì)AD大鼠在Morris水迷宮中平臺(tái)象限游泳時(shí)間和穿越平臺(tái)次數(shù)的影響（n＝10）

圖3 雙嘧達(dá)莫對(duì)AD大鼠避暗試驗(yàn)進(jìn)入暗室潛伏期的影響（n＝10）

ELISA試驗(yàn)結(jié)果顯示，與假手術(shù)組相比，Aβ25-35注射顯著降低大鼠海馬內(nèi)cAMP的水平（P＜0.01）。雙嘧達(dá)莫連續(xù)給藥增加大鼠海馬內(nèi)cAMP水平，且增加呈劑量依賴性，其中，中、高劑量組的效果與模型組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，P＜0.05）。詳見(jiàn)圖4。

圖4 雙嘧達(dá)莫對(duì)AD大鼠海馬內(nèi)cAMP水平的影響（n＝4）

2.5 對(duì)海馬內(nèi)磷酸化CREB和NF-αB p65蛋白表達(dá)的影響

由于雙嘧達(dá)莫對(duì)cAMP具有明顯的調(diào)控作用，而p-CREB和NF-κB p65為下游重要因子，故采用免疫印跡法檢測(cè)兩者在海馬內(nèi)的表達(dá)情況。由圖5可見(jiàn)，與假手術(shù)組比較，模型組大鼠海馬內(nèi)p-CREB蛋白表達(dá)明顯降低，而NF-κB p65蛋白的表達(dá)則顯著上升（P＜0.01）。說(shuō)明Aβ25-35對(duì)cAMP／CREB通路產(chǎn)生了抑制作用，同時(shí)激活了NF-κB通路。不同劑量的雙嘧達(dá)莫均呈現(xiàn)一定程度的逆轉(zhuǎn)作用，其中中、高劑量雙嘧達(dá)莫可顯著增加p-CREB的蛋白表達(dá)，減少NF-κB p65的蛋白表達(dá)（P＜0.05，P＜0.01）。

圖5 雙嘧達(dá)莫對(duì)AD大鼠海馬內(nèi)p-CREB和NF-αB p65蛋白表達(dá)的影響（n＝3）

2.6 對(duì)海馬內(nèi) BDNF，TNF-α，IL-1α和 IL-6的mRNA表達(dá)的影響

RT-PCR試驗(yàn)結(jié)果顯示，與假手術(shù)組比較，模型組大鼠海馬內(nèi)BDNF的mRNA表達(dá)水平明顯下降，炎癥相關(guān)因子TNF-α，IL-1β，IL-6 mRNA的表達(dá)則顯著增加，詳見(jiàn)圖6。與模型組相比，雙嘧達(dá)莫各劑量均能顯著增加AD大鼠海馬內(nèi)BDNF mRNA的表達(dá)（P＜0.05，P＜0.01），對(duì)炎癥因子具有不同程度的抑制作用。其中，雙嘧達(dá)莫中、高劑量可顯著減少大鼠海馬內(nèi)TNF-α 和IL-1β mRNA水平（P＜0.05，P＜0.01），高劑量對(duì)IL-6 mRNA表達(dá)有明顯的抑制作用（P＜0.05）。

3 討論

本研究中首先采用經(jīng)典的Morris水迷宮試驗(yàn)和避暗試驗(yàn)對(duì)雙嘧達(dá)莫進(jìn)行藥效學(xué)評(píng)價(jià)。試驗(yàn)結(jié)果表明，雙嘧達(dá)莫能有效改善Aβ25-35造成的大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙。海馬為與學(xué)習(xí)記憶功能高度相關(guān)的腦區(qū)[4]，通過(guò)分子生物學(xué)方法試驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，雙嘧達(dá)莫增強(qiáng)大鼠學(xué)習(xí)記憶力的機(jī)制可能與激活海馬cAMP／CREB／BDNF通路和抑制NF-κB的抗炎作用有關(guān)。

針對(duì)AD的發(fā)病機(jī)制，目前公認(rèn)研究得最透徹的是β-淀粉樣蛋白假說(shuō)[5]。基于該假說(shuō)開(kāi)發(fā)的經(jīng)典AD動(dòng)物模型一般采用Aβ進(jìn)行側(cè)腦室或海馬注射[6]。本研究中通過(guò)海馬注射Aβ成功建立了AD大鼠模型，行為學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表現(xiàn)為，Morris水迷宮中大鼠穿越平臺(tái)次數(shù)和原有平臺(tái)象限探索時(shí)間減少，避暗試驗(yàn)大鼠進(jìn)入暗室潛伏期縮短。雙嘧達(dá)莫連續(xù)給藥2周后（行為學(xué)期間保持給藥）可有效逆轉(zhuǎn)上述指標(biāo)的下降，表明雙嘧達(dá)莫具有逆轉(zhuǎn)AD大鼠學(xué)習(xí)記憶功能損傷的作用。

雙嘧達(dá)莫為嘧啶吡啶類(lèi)衍生物，作為非選擇性磷酸二酯酶（PDE）抑制劑和核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑，具有抗血小板及舒張血管的雙重特性，臨床常與低劑量阿司匹林聯(lián)用于腦卒中的二級(jí)預(yù)防[2]。腦卒中患者恢復(fù)期常會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知或記憶障礙的后遺癥，雙嘧達(dá)莫增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶功能的發(fā)現(xiàn)是對(duì)腦卒中二次預(yù)防策略的重要補(bǔ)充研究。雙嘧達(dá)莫不僅可抑制細(xì)胞內(nèi)腺苷的攝取，還可抑制PDE對(duì)cAMP的水解，提高細(xì)胞內(nèi)cAMP的水平，激活其下游相關(guān)信號(hào)通路[7]。有研究顯示，cAMP／CREB／BDNF通路與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)，該通路的缺失或受損可能參與了AD的發(fā)生[8]。而關(guān)于雙嘧達(dá)莫用于神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病（尤其是AD）的研究報(bào)道較少。

圖6 雙嘧達(dá)莫對(duì)AD大鼠海馬內(nèi)相關(guān)mRNA表達(dá)水平的影響（n＝3）

本研究中發(fā)現(xiàn)，雙嘧達(dá)莫可增加海馬內(nèi)cAMP水平，進(jìn)而通過(guò)磷酸化CREB，介導(dǎo)BDNF的轉(zhuǎn)錄，可能是雙嘧達(dá)莫增加學(xué)習(xí)記憶最重要的機(jī)制之一。隨著對(duì)AD發(fā)病機(jī)制的研究，有研究者提出新的理論，認(rèn)為AD患者大腦神經(jīng)元的破壞不是簡(jiǎn)單的細(xì)胞外Aβ沉淀，大腦慢性炎性反應(yīng)是發(fā)病過(guò)程的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)[9]。雙嘧達(dá)莫抑制大鼠海馬內(nèi)NF-κB的活化，并在不同程度上對(duì)致炎因子TNF-α，IL-1β，IL-6有較好的抑制作用。因此，雙嘧達(dá)莫的抗神經(jīng)炎癥效應(yīng)可能是其延緩AD進(jìn)展的另一作用機(jī)制。

綜上所述，雙嘧達(dá)莫在Aβ誘導(dǎo)的AD動(dòng)物模型上具有顯著增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶功能的作用，其作用機(jī)制可能與通過(guò)激活海馬cAMP／CREB／BDNF信號(hào)通路和抑制NF-κB的核轉(zhuǎn)錄有關(guān)。

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Improvement Effects and Mechanism of Dipyridamole on Learning and M emory in Rats with Alzheimer′s Disease

Zhong Shujuan，Zheng Sichao，Li Yongmei，Li Hangshan，Su Ruizhen，Qiu Xiuyu
（The Fifth Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University，Guangzhou，Guangdong，China 510700）

Objective To investigate the preventive and therapeutic effects of Dipyridamole in Alzheimer′s disease（AD）and the mechanism of action.M ethods The AD model was developed by mircoinjection of Aβ25-35into hippocamups of rats.Open field test，Morris water maze test and step-through passive avoidance test were used to evaluate the anti-dementia effects of Dipyridamole.The hippocampal cAMP content were detected by using enzyme linked immunosorbent assay（ELISA）.The mRNA expression of BDNF，TNF-α，IL-1β and IL-6 in hippocampus were examined by RT-PCR.The protein expression of p-CREB and NF-κB p65 were examined by immunoblotting test(IBT).Results Dipyridamole continuously treatment didn′t affect the crossing scores and rearing scores in rats.In the Morris water maze test，it evidently increased the swimming time and crossing times in platform quadrant in AD rats，and it significantly prolonged latency to the dark compartment in AD rats.The biochemical resutls indicated that compared with the sham group，cAMP contents，p-CREB expression and BDNF mRNA decreased significantly in Aβ25-35injected rats，while the NF-κB p65 expression，TNF-α mRNA，IL-1β mRNA and IL-6 mRNA increased significantly.The changes of Aβ25-35could be reversed at the different levels by Dipyridamole.Conclusion Dipyridamole can significantly enhance learning and memory function in AD rats，the mechanism may be related to the activation of cAMP／CREB／BDNF signaling pathway and inhibition of NF-κB mediated inflammatory response.

Dipyridamole；Alzheimer′s disease；β-amyloid；learning and memory；mechanism of action

R965.2；R971

A

1006-4931(2017)06-0020-05

2016-12-08)

10.3969／j.issn.1006-4931.2017.06.006

鐘淑娟（1975-），女，大學(xué)本科，主管藥師，研究方向?yàn)樯窠?jīng)藥理學(xué)，（電話）020-82288145（電子信箱）843118547＠qq.com。

△通訊作者：鄭思超，博士研究生，研究方向?yàn)殡s環(huán)化合物的多組分合成及其活性，（電話）020-82288145（電子信箱）sichaozheng＠126.com。