袁青青+錢海兵

摘要：骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是老年人群的多發(fā)疾病，預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松無疑成了當(dāng)下醫(yī)療衛(wèi)生組織函待解決的問題之一。近年來，隨著對骨質(zhì)疏松癥的研究，其動(dòng)物模型自然成為至關(guān)重要的基礎(chǔ)，為進(jìn)一步加深對骨質(zhì)疏松癥的認(rèn)識，本文就國內(nèi)外近幾年對骨質(zhì)疏松癥的動(dòng)物模型做一綜述。

關(guān)鍵詞：骨質(zhì)疏松；動(dòng)物模型；綜述

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少、骨組織微結(jié)構(gòu)異常為特征，致使骨骼脆性增加、極易發(fā)生骨折的一種全身性代謝性骨骼系統(tǒng)疾病[1]。其所引發(fā)的骨折一方面給患病家庭帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，另一方面也給患者帶來了疼痛、不便，甚至帶來了一定的致殘率和致死率[2]。所以，當(dāng)下探索骨質(zhì)疏松動(dòng)物模型為研究骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制及其預(yù)防和治療這一使命至關(guān)重要。

1 手術(shù)法

1.1去勢法 去勢法通常指采取手術(shù)的方法摘除雌性動(dòng)物雙側(cè)卵巢或者摘除雄性動(dòng)物雙側(cè)睪丸，一段時(shí)間后構(gòu)建OP模型。其中，摘除雌性動(dòng)物雙側(cè)卵巢通常用于模擬女性絕經(jīng)所導(dǎo)致的OP，是絕經(jīng)后OP模型的“金標(biāo)準(zhǔn)”。杜一飛等[3]，通過摘除雌性大鼠雙側(cè)卵巢3個(gè)月后，結(jié)果顯示0VX組大鼠血清中堿性磷酸酶水平明顯增高，且取大鼠股骨進(jìn)行X線觀察得到大鼠股骨骨密度下降，骨小梁形成減少。任小娟和夏拉夫[4]在研究骨松湯時(shí)，同樣以摘除雌性小鼠雙側(cè)卵巢為方法構(gòu)建OP模型，12 w后模型組組小鼠骨密度與其他組比較，骨密度明顯降低。眾所周知，骨吸收大于骨形成是導(dǎo)致OP的一大因素，伍楊等[5]在研究中藥王不留行對去勢大鼠影響時(shí)，去勢一段時(shí)間后，取大鼠血清進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)模型組大鼠血清中IL-1、IL-6、TNF-α含量明顯升高，而這些指標(biāo)恰好是強(qiáng)有力的骨吸收誘導(dǎo)劑。由此可知，無論從動(dòng)物骨形態(tài)學(xué)或是骨生化指標(biāo)均可知去勢法是OP動(dòng)物模型的可行性方法。

1.2甲狀旁腺切除法 甲狀旁腺切除可直接導(dǎo)致甲狀旁腺激素的分泌不足，而PTH可以抑制成骨細(xì)胞的凋亡和促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化，無疑表明切除甲狀旁腺必定導(dǎo)致骨吸收與骨形成不平衡，從而導(dǎo)致OP的發(fā)生。且有研究表明小劑量PTH對OP動(dòng)物可以增加骨量，提高骨強(qiáng)度，減少骨折的風(fēng)險(xiǎn)[6]。但造模方法在手術(shù)過程中，操作需謹(jǐn)慎，因稍不注意易損傷返喉神經(jīng)，對實(shí)驗(yàn)造成不必要的影響，故目前一般不采用該種方法。

1.3下丘腦-垂體切斷法 下丘腦-垂體是人類重要的內(nèi)分泌部位，其功能的正常與否直接影響著人類甲狀腺、腎上腺和性腺的分泌功能。有研究表明，垂體疾病是繼發(fā)性O(shè)P的重要原因之一。下丘腦垂體功能的缺乏或喪失，可直接導(dǎo)致人體生長激素缺乏癥，從而進(jìn)一步導(dǎo)致患者骨密度降低，最終導(dǎo)致患者OP[7]。Pogoda[8]等第一次在綿羊身上進(jìn)行了下丘腦垂體斷開手術(shù)，證實(shí)該模型比較適合于研究牙骨質(zhì)疏松。

1.4坐骨神經(jīng)或者肌腱切除法 該法是指切斷動(dòng)物一側(cè)坐骨神經(jīng)或者肌腱，選取另一側(cè)作為對照，一段時(shí)間后進(jìn)行骨密度、骨計(jì)量學(xué)和骨生化指標(biāo)等的檢測，以判斷模型的成功與否。有學(xué)者通過切除大鼠一側(cè)坐骨神經(jīng)，結(jié)果表明被動(dòng)運(yùn)動(dòng)與電刺激在神經(jīng)生長因子基因的表達(dá)上均有不同程度的促進(jìn)[9]。高俊[10]等通過切除大鼠坐骨神經(jīng)，4 w后發(fā)現(xiàn)模型組ALP、BGP、TRAP與空白組比較均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且模型組大鼠出現(xiàn)皮質(zhì)骨變薄、空隙增多、髓腔擴(kuò)大、破骨細(xì)胞數(shù)增多等現(xiàn)象。也有研究表明，同時(shí)切除大鼠右側(cè)坐骨神經(jīng)及肌腱，30 d后，右側(cè)股骨生物力學(xué)指標(biāo)下降，以此構(gòu)建OP模型[11]。坐骨神經(jīng)或者肌腱切除主要是建立廢用性O(shè)P模型，主要適用于研究因外界因素導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松。

1.5脊髓損傷法 脊髓損傷屬于神經(jīng)損傷的一種，其損傷之后容易引起患者骨骼負(fù)重減少和肌萎縮，容易導(dǎo)致骨量丟失[12]，久而久之便會造成患者骨質(zhì)疏松。吳俊哲等采用改良Allen's法制作大鼠脊髓損傷模型，8 w后發(fā)現(xiàn)模型組模型組出現(xiàn)骨小梁密度減低、小梁變細(xì)等骨質(zhì)疏松的表現(xiàn)[13]。該模型一般適用于因運(yùn)動(dòng)或外力作用不當(dāng)引起的骨質(zhì)疏松研究。

2 藥物法

2.1糖皮質(zhì)激素法 近年來，臨床上對糖皮質(zhì)激素的使用比較普遍，使得糖皮質(zhì)激素性O(shè)P的發(fā)病率不斷上升，已成為當(dāng)下OP發(fā)病率的第三位[14]。目前認(rèn)為其誘導(dǎo)OP的機(jī)制主要是：一方面通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外因子而抑制骨細(xì)胞的形成，另一方面可以調(diào)節(jié)OPG/RANKL/RANK途徑促進(jìn)骨的吸收[15]。常使用的糖皮質(zhì)激素類藥物有醋酸潑尼松、氫化可的松、地塞米松、甲潑尼等，其誘導(dǎo)OP的途徑有灌胃、肌肉注射等，造模成功時(shí)間4～26 w。有研究證實(shí)，采用醋酸潑尼松2.7mg/（kg·d）對小鼠進(jìn)行4w的灌胃即可成功構(gòu)建糖皮質(zhì)激素性O(shè)P模型[16]。具研究顯示，長時(shí)間使用GC的不良反應(yīng)有生長遲滯、糖尿病、高血壓、青光眼、消化道潰瘍、下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制等[17]。所以，在采取這種造模方法時(shí)，應(yīng)注意GC本身帶來的不良反應(yīng)有可能對實(shí)驗(yàn)造成一定的影響。

2.2維甲酸法 維甲酸，又稱視黃酸，是維生素A的活性代謝中間產(chǎn)物，其一方面增加成骨細(xì)胞的活性與數(shù)量，另一方面也增強(qiáng)了破骨細(xì)胞的活性，造成骨吸收大于骨形成的高轉(zhuǎn)換狀態(tài)[18]。朱虎虎[19]等對大鼠采用維甲酸80 mg/（kg·d）連續(xù)灌胃21 d，觀察28 d，之后取股骨及血清檢測，發(fā)現(xiàn)模型組股骨骨密度、骨礦含量、骨小梁面積百分比等均明顯減少；血清Ga、P、ALP、TRAP、OC均明顯增高?？祵W(xué)[20]、周延萌[21]、彭璐[22]等均采用不同劑量維甲酸成功制作OP模型，并進(jìn)行了不同中藥的藥效研究，為治療OP做出了一定的貢獻(xiàn)。

2.3環(huán)磷酰胺法 劉政等人采用CTX 5mg/kg、8mg/kg、10mg/kg對大鼠進(jìn)行15 d的腹腔注射，結(jié)果顯示，大鼠的骨密度分別下降9.8%、13.3%、15.6%；股骨骨小梁數(shù)目分別下降49.8%、65.5%、72.8%；股骨骨小梁分離度分別增高了225.2%、416.9%、577.4%[23]。曹勝男[24]、楊志烈[25]等均對CTX引起的骨變化進(jìn)行了在體或是離體的研究，都證實(shí)了CTX對大鼠骨有一定的影響。

2.4乙醇法 乙醇進(jìn)入體內(nèi)后會產(chǎn)生新的代謝產(chǎn)物，這些代謝產(chǎn)物會導(dǎo)致人體OP[26]。有人認(rèn)為酒精導(dǎo)致OP的機(jī)制是：毒害骨細(xì)胞、使成骨減少、破骨增加、改變骨重建，從而減少骨的形成[27]。長期過度飲酒能使OB的活性降低、OC的活性正常；同時(shí)直接干預(yù)1型胰島素樣生長因子受體（IGF-IR）而影響骨形成，進(jìn)一步導(dǎo)致OP[28]。

2.5布舍瑞林法 布舍瑞林是一種促黃體素分泌激素的藥物，給動(dòng)物作用后，能顯著的降低動(dòng)物雌二醇的含量，從而能很好的模擬女性絕經(jīng)后的OP模型[29]。研究顯示，布舍瑞林每天給大鼠皮下注射，連續(xù)4 w，即可出現(xiàn)大鼠骨密度及血清雌二醇均降低。

2.6谷氨酸單鈉 谷氨酸單鈉是一種中樞興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在過量使用的情況下，能對中樞神經(jīng)產(chǎn)生毒性作用。因此，常被稱為神經(jīng)毒劑。其能選擇性的損害動(dòng)物下丘腦弓狀核神經(jīng)元，導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌功能失調(diào)，從而誘發(fā)動(dòng)物骨形態(tài)學(xué)的改變，這一作用常被稱為腦源性的OP。鐘平[30]等采用10%的MSG對大鼠進(jìn)行4個(gè)月的皮下注射，結(jié)果顯示：MSG組的骨小梁面積百分?jǐn)?shù)下降、骨小梁寬度降低、骨小梁數(shù)量減少、骨小梁分離度升高、骨小梁周長破骨細(xì)胞數(shù)量增加100%等骨形態(tài)學(xué)的改變，證實(shí)了谷氨酸單鈉能成功的制作大鼠OP模型。

3 營養(yǎng)法

3.1低鈣法 低鈣飲食會造成骨吸收大于骨形成，從而導(dǎo)致OP的發(fā)生。呂文亭[31]等采用低鈣日糧喂養(yǎng)蛋雞，分別在20 d、40 d、60 d時(shí)測定骨生化指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)低鈣組蛋雞血清中AKP、BGP含量升高、E2含量降低。張顏廷[32]等對大鼠進(jìn)行3 w的低鈣飼料喂養(yǎng)，結(jié)果DEXA測定，發(fā)現(xiàn)低鈣組大鼠的BMD、BMC均顯著低于正常組。該種造模方法一般不單獨(dú)使用，常與其他造模方法聯(lián)合，縮短造模時(shí)間，提高模型的成功率。

3.2低鈉法 引起人類OP的因素很多，其中，低鈉血癥被證實(shí)與OP的發(fā)生有著一定的關(guān)系[33]。目前，主要認(rèn)為低鈉血癥能引起骨密度的降低，從而導(dǎo)致OP的發(fā)生[34]。當(dāng)下，國內(nèi)對單獨(dú)使用該法造OP模型的研究比較少，常與去勢等聯(lián)合造模。

4 制動(dòng)法

4.1懸吊法 懸吊法主要是模擬失重狀態(tài)下骨礦化水平降低，鈣磷代謝紊亂等，從而導(dǎo)致OP[35]。程強(qiáng)[36]等對小鼠尾部進(jìn)行14 d的懸吊，結(jié)果顯示：懸吊組與正常組相比股骨長度下降8.23%、骨密度下降26.8%、骨體積分?jǐn)?shù)，骨小梁厚度、數(shù)目也明顯下降等OP癥狀。李煜[37]等也證實(shí)，懸吊法等導(dǎo)致小鼠骨鈣流失和骨質(zhì)疏松。該法雖然可以導(dǎo)致OP，但是其可控性比較小，一般不太采用。

4.2固定法 該法一般采用石膏、繃帶、鋼板、螺釘、套筒等固定實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的肢體或是軀干，一段時(shí)間后，檢測骨形態(tài)學(xué)或骨生化指標(biāo)的變化，比較適用于長期臥床或是長期保持同一姿勢導(dǎo)致OP的研究。張園[38]等對兔右后肢進(jìn)行3個(gè)月的石膏固定，發(fā)現(xiàn)被固定側(cè)骨皮質(zhì)變薄、孔隙增多、OC增多、骨小梁稀疏等OP癥狀。

5 聯(lián)合造模法

目前，許多研究者為提高OP模型的成功率，縮短造模時(shí)間，探索OP發(fā)病的多種機(jī)制，常采用去勢+低鈣法、去勢+坐骨神經(jīng)切除、糖皮質(zhì)激素+低鈣、去勢+糖皮質(zhì)激素等聯(lián)合造模，該法已成為當(dāng)下運(yùn)用比較廣泛的OP造模方法。

梁九根[39]取雌性大鼠進(jìn)行去勢+低鈣飼養(yǎng)，以此模擬絕經(jīng)后OP，1個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組骨密度減低、血清破骨和成骨指標(biāo)含量上升。孫曉迪[40]采用SD雌性大鼠，進(jìn)行雙側(cè)卵巢切除和右側(cè)后肢坐骨神經(jīng)切除，術(shù)后在第3 d、第7 d、第14 d、第28 d進(jìn)行心臟穿刺抽取血樣及去取右側(cè)后肢，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：聯(lián)合組大鼠在第7 d，骨小梁數(shù)目、粗細(xì)程度、厚度、連續(xù)性都低于對照組；血清中TRAP 5b水平降低、CTX隨時(shí)間推移逐漸升高。也有研究報(bào)道，去勢聯(lián)合糖皮質(zhì)激素造模一段時(shí)間后，聯(lián)合組骨小梁數(shù)目、厚度、面積百分?jǐn)?shù)均較對照組顯著降低，骨小梁分離度較對照組顯著升高[41]。盧其騰[42]等同樣采用去勢聯(lián)合糖皮質(zhì)激素成功復(fù)制OP模型。

6 基因法

該法目前主要是采用基因敲除來制作OP模型，程少丹等[43]研究證實(shí)，敲除護(hù)骨素基因的純合子小鼠，腰椎體發(fā)生骨質(zhì)疏松癥狀的程度隨時(shí)間的推移而增加?；蚍ㄏ啾容^其他造模方法而言，雖然其成本比較高，但是其可控性較強(qiáng)，一般不受外界因素干擾。

7 其他法

7.1乙二胺四乙酸二鈉鹽法 EDTA-Na2是一種金屬離子絡(luò)合物，能螯合鈣離子在內(nèi)的多種金屬離子，所以常常被用做脫鈣劑。楊彬奎[44]等將小牛椎體放入EDTA-Na2溶劑內(nèi)進(jìn)行脫鈣，發(fā)現(xiàn)脫鈣后的椎體骨密度降低，骨小梁數(shù)目減少，骨髓腔增大。張立元[45]等采取0.595mmol/L的EDTA-Na2溶液對成年豬椎體進(jìn)行脫鈣處理，發(fā)現(xiàn)錐體BMD降低、骨量減少，并且隨著脫鈣時(shí)間的延長，椎體的BMD、剛度和強(qiáng)度隨之降低。該法雖然可以造成OP，但其所造成得OP與人患病的機(jī)制不同，故目前并不適合于用于研究人體OP。

7.2其他造模方法 除以上的造模方法，還有報(bào)道稱，采用sRSANKL在50 h內(nèi)也可以建立大鼠或是小鼠OP模型；也有采用雌激素拮抗劑Casodex等，使動(dòng)物體內(nèi)雌激素水平下降，以此模擬絕經(jīng)后雌激素水平下降所導(dǎo)致的OP；GnRh是一種促性腺激素分泌激素藥物，使用一段時(shí)間后，會造成骨量的丟失，從而引起OP。

8 結(jié)語

綜上所述，理想OP動(dòng)物模型的病變過程、病理轉(zhuǎn)變及轉(zhuǎn)歸等應(yīng)與人類OP癥狀盡可能的相似。同時(shí)，在OP的發(fā)病機(jī)制和預(yù)防治療上，可結(jié)合中醫(yī)在疾病上的整體觀念進(jìn)行全面、多靶點(diǎn)的探索，以求對OP更全面深刻的認(rèn)識。近年來，隨著對OP的不斷研究，新的動(dòng)物模型將會不斷出現(xiàn)，研究者應(yīng)該根據(jù)自身的研究目的，采取相應(yīng)的動(dòng)物模型，為OP的預(yù)防與治療做出更大的貢獻(xiàn)。

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編輯/成森