楊暖

摘要：隨著人們對(duì)癲癇發(fā)病原因和耐藥機(jī)制的深入研究，近年來小兒難治性癲癇的治療方面取得了一定的進(jìn)展。新型抗癲癇藥物治療小兒難治性癲癇有一定的療效，中醫(yī)藥和生酮飲食可以增強(qiáng)抗癲癇藥物效果，手術(shù)治療需要根據(jù)患兒的病癥制定安全有效的治療方案。

關(guān)鍵詞：小兒難治性癲癇；抗癲癇藥物；中醫(yī)藥；癲癇外科；生酮飲食

癲癇俗稱羊角風(fēng)或羊癲瘋，是一種發(fā)作性疾病，指大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電引起的陣發(fā)性腦功能障礙。小兒癲癇是兒童時(shí)期最常見的一種良性部分性癲癇，但部分患兒經(jīng)過長期藥物治療后仍不能得到有效控制，成為小兒難治性癲癇，嚴(yán)重影響患兒的身心健康。小兒難治性癲癇的有效控制和治療一直是臨床醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)，因此本文就3年來有關(guān)小兒難治性癲癇治療方面的文獻(xiàn)作一綜述。

1 藥物治療

小兒難治性癲癇的治療主要以藥物控制為主，傳統(tǒng)的抗癲癇藥物在治療癲癇方面具有較好的療效，但對(duì)難治性癲癇無法達(dá)到穩(wěn)定有效的控制。近年來新型抗癲癇藥物在臨床醫(yī)學(xué)中得到廣泛的應(yīng)用和驗(yàn)證，在治療小兒難治性癲癇方面取得了一定的進(jìn)展。新型藥物如拉莫三嗪、丙戊酸鈉、伊來西胺、左乙拉西坦、拉科酰胺等對(duì)多種類型的小兒難治性癲癇均有一定的療效，且耐受性好。另外類固醇激素在治療小兒難治性癲癇方面也積累了一定的經(jīng)驗(yàn)。在治療小兒難治性癲癇的過程中還需要注意用藥策略，根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)和難治性癲癇類型制定合理的用藥方案，同時(shí)注意用藥的劑量和加量速度，以小劑量的逐漸使用，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

拉莫三嗪（lamotrigine，LTG）是一種新型苯三嗪衍生物，作為抗癲癇藥物在我國使用，最早可以追溯至上世紀(jì)九十年代，具有廣泛的抗癲癇譜。拉莫三嗪主要通過穩(wěn)定神經(jīng)元膜電位的鈉通道，抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，以控制癲癇癥狀的發(fā)作。楊理明[1]等觀察常規(guī)治療聯(lián)合拉莫三嗪治療兒童難治性癲癇的療效，結(jié)果顯示常規(guī)治療聯(lián)合拉莫三嗪對(duì)不同種類的兒童難治性癲癇具有顯著的療效，總有效率為51.40%，對(duì)Lennox-Gaust綜合征的療效尤為顯著，達(dá)到71.40%，表明拉莫三嗪作為一種新型的抗癲癇藥物，在治療小兒難治性癲癇方面具有較好的療效，可以顯著改善患兒的生活質(zhì)量。

丙戊酸鈉是一種不含氮的廣譜抗癲癇藥，可以有效控制全身性癲癇的失神發(fā)作，減少強(qiáng)直陣攣性癲癇的發(fā)作，并經(jīng)常與其他抗癲癇藥物聯(lián)合使用。王磊[2]等研究拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉對(duì)兒童難治性癲癇的治療效果，結(jié)果顯示治療后兒童難治性癲癇的完全控制率為53.85%，發(fā)作次數(shù)（0.4±0.1）次/月。丙戊酸鈉作為一種廣譜類抗癲癇藥物，可以有效控制癲癇患兒的肌陣攣、失身、強(qiáng)直痙攣等癥狀的發(fā)作，與拉莫三嗪合用拓寬了抗癲癇譜，可以有效解決難治性癲癇用藥困難的問題。

伊來西胺是新型國產(chǎn)植物胡椒堿類抗癲癇藥物，也是全球首創(chuàng)抗癲癇的植物藥，我國擁有完全的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。伊來西胺可以平衡細(xì)胞電荷，阻止異常放電，并通過穩(wěn)定遞質(zhì)代謝，控制癲癇的發(fā)作。由于伊來西胺是純植物中藥，藥品原料安全可靠，對(duì)患兒的毒副作用少。王天成[3]等探討伊來西胺添加用藥治療難治性癲癇的療效，結(jié)果顯示治療后難治性癲癇的發(fā)作頻率為7.88次/w顯著低于治療前的23.38次/w，總治療有效率為72.91%。伊來西胺是一種作用于鈉通道的新型抗癲癇藥物，主要通過抑制鈉電流來控制癲癇的發(fā)作。伊來西胺可以有效控制小兒難治性癲癇，作為國產(chǎn)藥物具有廣闊的應(yīng)用前景。

左乙拉西坦是近年來研發(fā)的一種新型抗癲癇藥物，屬于吡拉西坦的類似物，不同于傳統(tǒng)抗癲癇藥物的作用機(jī)制，不對(duì)神經(jīng)傳導(dǎo)通路產(chǎn)生作用。左乙拉西坦的具體作用機(jī)制尚不明確，可能與阻斷大腦皮層GABA受體下調(diào)有關(guān)。孫明霞[4]等探討左乙拉西坦對(duì)兒童難治性癲癇患者外周血主穹隆蛋白表達(dá)的影響，結(jié)果顯示治療后小兒難治性癲癇患者的主穹隆蛋白表達(dá)顯著低于治療前的主穹隆蛋白表達(dá)。主穹隆蛋白是與癲癇有緊密聯(lián)系的耐藥基因，參與癲癇耐藥的發(fā)生，影響癲癇藥物治療效果。左乙拉西坦是新一代廣譜抗癲癇藥物，可以通過降低主穹隆蛋白的表達(dá)，發(fā)揮抗癲癇的作用。左乙拉西坦的抗癲癇藥物機(jī)制可以作為臨床治療難治性癲癇的新的研究方向。Chen[5]等探討左乙拉西坦治療兒童難治性癲癇的臨床療效和安全性，結(jié)果顯示治療后的完全控制率在完全控制率在3、6、12個(gè)月分別為6.90%、10.30%和3.40%，而相應(yīng)的應(yīng)答率分別為44.80%、58.60%、39.60%，腦電圖的改善率達(dá)到65.50%，表明左乙拉西坦可以快速控制患者的臨床癥狀，減少癲癇的發(fā)作。

拉科酰胺是近年來經(jīng)過美國食品藥品管理局驗(yàn)證允許上時(shí)的第三代抗癲癇藥物，由德國Schwarz BioSciences公司研發(fā)而成。拉科酰胺可以選擇性促進(jìn)鈉離子通道慢性失活，以減緩癲癇病情的發(fā)展。William[6]等評(píng)價(jià)拉科酰胺治療兒童難治性癲癇的療效，結(jié)果顯示17例（42.50%）患兒在治療后癲癇發(fā)作次數(shù)減少>50%，其中6例患兒（15.00%）在最新的隨訪中無癲癇發(fā)作癥狀，表明拉科酰胺作為一種治療兒童難治性癲癇的輔助治療藥物具有較好的整體療效和耐受性。

潘崗[7]等評(píng)價(jià)類固醇激素治療難治性癲癇的應(yīng)用價(jià)值，認(rèn)為類固醇激素在治療一部分兒童難治性癲癇方面具有顯著的療效，如嬰兒痙攣、LGS癲癇性腦病可以采用ACTH和糖皮質(zhì)激素，LKS綜合征采用糖皮質(zhì)激素已經(jīng)成為國內(nèi)外的共識(shí)，Rasmussen腦炎可以采用類固醇激素免疫治療替代功能性大腦半球切除術(shù)，免疫性腦炎由于常規(guī)抗癲癇藥物治療無效可以采用類固醇激素免疫治療。類固醇激素可以有效改善癲癇患兒的預(yù)后，對(duì)部分兒童難治性癲癇具有良好的控制效果。

楊琳[8]等探討兒童難治性癲癇抗癲癇藥物治療的策略，認(rèn)為難治性癲癇通常需要多種藥物聯(lián)合治療，因此，需要進(jìn)一步了解各種抗癲癇藥物的作用機(jī)制，根據(jù)患兒的具體病情和發(fā)作癥狀，制定合理的用藥方案，同時(shí)需要注意用藥劑量和速度，避免出現(xiàn)皮疹、肝損傷等不良反應(yīng)，改善患兒的生活質(zhì)量。

2 中藥治療

中醫(yī)學(xué)在治療癲癇方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，中藥在增強(qiáng)抗癲癇藥物效果方面具有一定的作用，取得了一定的進(jìn)展。

陳漢江[9]等總結(jié)馬融教授治療兒童難治性癲癇的經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為兒童難治性癲癇由于頻繁發(fā)作。治療不當(dāng)?shù)葘?dǎo)致遷延不愈、氣陰兩傷，治療上采用甘淡養(yǎng)陰法，運(yùn)用甘淡平和的中藥糾正脾陰虛，使肝血充沛，陰陽互制。方藥由百合、麥冬、山藥、黃芪、炒麥芽、陳皮、清半夏、生地黃、全蝎、酸棗仁、遠(yuǎn)志、火麻仁、鹿茸組成。大便干燥加用蘆薈，癲癇發(fā)作次數(shù)增多加用琥珀、朱砂。

李鴻濤[10]等總結(jié)余瀛鰲教授治療難治性癲癇的經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為難治性癲癇病位在腦、肝、脾，病機(jī)為脾虛釀痰，肝氣郁結(jié)而化陽上亢，挾痰上沖腦竅，腦絡(luò)瘀阻，神機(jī)失用。治療當(dāng)瀉實(shí)補(bǔ)虛，瀉多于虛，調(diào)和陰陽，潛多于滋，采用癲癇促效方。方藥由牡蠣、龍齒、白礬、郁金、苦杏仁、桃仁、膽南星、法半夏、丹參、雞血藤組成。因腦部外傷致病者加用赤芍、白芍、土鱉蟲、生蒲黃、紅花、川芎、當(dāng)歸，抽搐甚者加用鉤藤、僵蠶、地龍，痰濁較甚、頭目不清、惡心嘔吐者加用川貝母、浙貝母、竹茹、石菖蒲、遠(yuǎn)志、陳皮，心神受損、心悸不安者加用太子參、麥冬、五味子、炒酸棗仁。幻聽、幻視者加用珍珠母。

何乾超[11]等探討柴胡疏肝湯加浙貝母治療難治性癲癇的療效，結(jié)果顯示采用柴胡疏肝湯加浙貝母的治療組的生活質(zhì)量總積分為（60.25±2.27）分顯著高于采用常規(guī)治療的對(duì)照組的（55.42±3.46）分。柴胡疏肝湯加用浙貝母兼顧疏肝和化痰，具有清熱化痰、散結(jié)解毒的功效，可以避免患者對(duì)治療藥物的耐藥性，提高療效，改善患者的生活質(zhì)量。方藥由柴胡、陳皮、川芎、枳殼、芍藥、香附、甘草、浙貝母組成。

牛學(xué)霞[12]探討愈癇靈方加減輔助治療難治性癲癇的臨床療效，結(jié)果顯示，采用愈癇靈方加減輔助治療的治療組的治療總有效率為83.64%顯著高于單純抗癲癇藥物治療的對(duì)照組的67.27%。愈癇靈方具有活血祛瘀、化痰通絡(luò)、止痙定癇的功效，可以改善癲癇病灶局部的血液循環(huán)，恢復(fù)神經(jīng)穩(wěn)定性。方藥由川芎、竹茹、石菖蒲、僵蠶、地龍、刺五加、紅花、熊膽粉、黃芩、全蝎、蜈蚣組成。急性發(fā)作者加用遠(yuǎn)志、郁金、細(xì)辛、麝香，顱腦外傷損傷加用丹參、牡丹皮、葛根、雞血藤、牛膝、香附，夜不能寐者加用酸棗仁、合歡皮、夜交藤、龍骨、牡蠣，久病脾虛盛者加用黨參、黃芪、茯苓、白術(shù)、法半夏、薏苡仁，肝腎虧虛者加用何首烏、吳茱萸、女貞子、龜甲、紫河車、牛膝。

3 手術(shù)治療

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和癲癇外科的進(jìn)步，外科手術(shù)治療小兒難治性癲癇成為目前唯一可以治愈藥物難治性癲癇的方法。小兒難治性癲癇的外科手術(shù)方式主要包括局灶性致癇灶切除術(shù)、大腦半球切除術(shù)、姑息性手術(shù)、神經(jīng)調(diào)控手術(shù)[13]。局灶性致癇灶切除術(shù)是最常用的手術(shù)術(shù)式，適用于局灶性癲癇，可以徹底切除致癇灶。大腦半球切除術(shù)主要針對(duì)病變廣泛，累計(jì)整個(gè)大腦半球的患兒，手術(shù)創(chuàng)傷較大，具有一定的風(fēng)險(xiǎn)。姑息性手術(shù)旨在減少小兒難治性癲癇患者的發(fā)作次數(shù)和癥狀程度，主要針對(duì)局灶性致癇灶切除術(shù)和大腦半球切除術(shù)都無法進(jìn)行的患兒。神經(jīng)調(diào)控手術(shù)主要采用不同的刺激參數(shù)進(jìn)行間斷刺激，控制患兒癲癇的發(fā)作。

手術(shù)治療小兒難治性癲癇的安全性方面，Roth[14]等認(rèn)為手術(shù)治療兒童難治性癲癇的常見并發(fā)癥包括永久性輕度神經(jīng)功能缺失、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、骨瓣感染、顱內(nèi)出血、腦脊液漏、骨吸收、非感染性發(fā)熱、傷口并發(fā)癥等，手術(shù)治療的安全性主要依賴于致癇灶的準(zhǔn)確定位。

由于小兒難治性癲癇在癲癇中的特殊性，應(yīng)當(dāng)在術(shù)前對(duì)小兒難治性癲癇進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估，針對(duì)不同小兒難治性癲癇的不同類型和癥狀，選擇不同的手術(shù)治療方案，才能保證患兒的生命安全和手術(shù)治療的療效[15]。選擇適當(dāng)?shù)氖中g(shù)時(shí)機(jī)在確保安全的前提下提高手術(shù)效果，消除癲癇發(fā)作，保護(hù)神經(jīng)和認(rèn)知功能，改善患者的生活質(zhì)量[16]。小兒難治性癲癇的手術(shù)治療需要兒童神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、神經(jīng)影像學(xué)等多學(xué)科合作完成，如何加強(qiáng)合作、探索更有效的治療方案是手術(shù)治療小兒難治性癲癇的前行方向。

4 生酮飲食

生酮飲食主要針對(duì)不能采用手術(shù)切除的小兒癲癇性腦病，以高脂肪、低碳水化合物、適量蛋白質(zhì)的特殊飲食進(jìn)行干預(yù)治療。常用的生酮飲食方案采用脂肪、蛋白質(zhì)加碳水化合物之和的比例為3∶1或4∶1。由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師和營養(yǎng)師對(duì)患兒進(jìn)行評(píng)估，向患兒家長講解注意事項(xiàng)和操作方法，制定生酮飲食方案，并根據(jù)患者病情的變化對(duì)生酮飲食方案進(jìn)行及時(shí)的調(diào)整，保證治療效果。國外學(xué)者也提出了一些新的飲食方案，值得進(jìn)一步研究和探討。

朱登納[17]等評(píng)價(jià)生酮飲食添加治療而兒童難治性癲癇的療效，結(jié)果顯示生酮飲食添加治療的患兒3、6、12個(gè)與的有效率分別為69.00%、54.80%、40.50%，完全控制發(fā)作率分別為21.40%、26.20%、26.20%，表明生酮飲食添加治療可以不成程度的改善小兒難治性癲癇患兒的神經(jīng)行為發(fā)育。

李保敏[15]等觀察生酮飲食治療兒童難治性癲癇的臨床療效，結(jié)果顯示生酮飲食1 w、1個(gè)月、3個(gè)月的總有效率分別為52.00%、68.00%、71.00%。生酮飲食對(duì)小兒難治性癲癇患兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和皮層神經(jīng)元有正面影響，可以治療某些癲癇性電持續(xù)狀態(tài)，改善患兒的腦功能。

Sharmap等認(rèn)為改良Atkins飲食方案可以取代傳統(tǒng)生酮飲食，成為治療兒童難治性癲癇的飲食方案。改良Atkins飲食方案在有效控制兒童難治性癲癇的同時(shí)，不再對(duì)蛋白質(zhì)攝入量和每日熱量進(jìn)行限制（允許含有60%的脂肪，30%的蛋白質(zhì)，10%的碳水化合物），可以有效避免生酮飲食帶來的低蛋白血癥、生長障礙等問題。

5 總結(jié)

目前小兒難治性癲癇的治療方法主要包括藥物治療、中醫(yī)藥、手術(shù)治療、生酮飲食等。拉莫三嗪、丙戊酸鈉、伊來西胺、左乙拉西坦等新型抗癲癇藥物在治療小兒難治性癲癇均有一定的療效，且耐受性較好，根據(jù)藥物作用機(jī)制和患兒癲癇類型制定用藥方案，控制藥物的用法用量，保證藥物療效的同時(shí)減少不良發(fā)應(yīng)的發(fā)生。中藥在增強(qiáng)抗癲癇藥物效果方面具有一定的作用。手術(shù)治療應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步加強(qiáng)多學(xué)科合作，進(jìn)行多中心交流和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，制定安全有效的手術(shù)治療方案。生酮飲食方案可以增強(qiáng)抗癲癇藥物的療效，但其治療機(jī)制尚不明確，需要進(jìn)行深入的研究病對(duì)方案進(jìn)行改進(jìn)。

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編輯/楊倩