丁通+駱驕陽(yáng)+韓旭+楊世海+林瑞超+楊美華

[摘要] 朱砂在臨床上應(yīng)用廣泛，療效顯著，其單用或與其他中藥配伍用于中醫(yī)臨床已有上千年歷史。但因其主要成分為重金屬元素汞，因各種原因已顯示出較強(qiáng)的肝毒性和腎毒性，導(dǎo)致臟器功能損害、循環(huán)衰竭，甚至死亡。其安全性與合理用藥近年來(lái)備受關(guān)注，然而，當(dāng)前存在著將朱砂毒性等同于氯化汞、甲基汞等汞化合物毒性的誤解，夸大了朱砂的毒性。同時(shí)，對(duì)于含朱砂的傳統(tǒng)中成藥，有研究者質(zhì)疑朱砂入藥的必要性，提出將朱砂從處方中去除以避免可能的毒性反應(yīng)。該文對(duì)朱砂臨床不良反應(yīng)事件進(jìn)行了報(bào)道，并概述了朱砂的毒性特點(diǎn)、中毒機(jī)制及朱砂在成方制劑中的藥用價(jià)值，旨在進(jìn)一步了解朱砂毒性，減少或避免臨床應(yīng)用中的毒副反應(yīng)，為朱砂的臨床合理應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)，并為科學(xué)的認(rèn)知朱砂的毒性提供參考。

[關(guān)鍵詞] 朱砂；汞；毒性；機(jī)制

[Abstract] Cinnabars are widely used in the clinic and shows unique efficacy，and it has been used in treating diseases for thousands of years either single-use or combination with other traditional Chinese medicines. Cinnabar mainly contains mercury，which displays obvious hepatotoxicity and nephrotoxicity. The safety of cinnabar and its rational use caused extensive attention. However，there are some misunderstanding that cinnabar shows equivalent toxicity to the toxicity of mercury compounds such as mercuric chloride and methylmercury in safety evaluation of cinnabar，which in our view exaggerates the toxicity. For traditional Chinese medicine containing cinnabar，some researchers questioned the medicinal value of cinnabar，and even proposed to remove cinnabar in order to avoid possible poisoning. This review reported adverse events，summarized its toxicity characteristics，mechanism and the medicinal value in preparations of traditional Chinese medicine. The significance of this paper is to further understand the toxicity of cinnabar and reduce its side effect in clinical application，and to provide a scientific basis for reasonable clinical application and a scientific understanding of cinnabar.

[Key words] cinnabar；mercury；toxicity；mechanism

doi：10.4268/cjcmm20162409

朱砂為硫化物類礦物辰砂族辰砂，主要成分為硫化汞（HgS），另外還含有少量可溶性汞（HgCl₂）和鉬（Mo）、鍶（Sr）、鉛（Pb）等微量元素。朱砂首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，至今己經(jīng)有兩千多年的歷史，主要功效為清心鎮(zhèn)驚、安神、明目、解毒，可用于治療心悸易驚、失眠多夢(mèng)、小兒驚風(fēng)、視物昏花、喉痹、瘡瘍腫毒[1-2]等癥。很多成方制劑（不乏中醫(yī)名方）中均含有朱砂，如安宮牛黃丸、蘇合香丸、紫雪散等。另外，兒科用藥中也有許多含朱砂，如一捻金、七珍丸、小兒百壽丸、小兒至寶丸、保赤散等。然而，朱砂中含有大量的重金屬汞，使得其安全性倍受爭(zhēng)議[3-4]，近年來(lái)因服用朱砂導(dǎo)致不良反應(yīng)或中毒事件時(shí)有發(fā)生[5-6]。由于業(yè)界對(duì)汞毒性的逐漸關(guān)注，我國(guó)藥政管理部門對(duì)朱砂的毒性越來(lái)越重視，《中國(guó)藥典》曾先后2次大幅度下調(diào)朱砂的用量[7]。同樣，在國(guó)外尤其是歐盟國(guó)家，已有因朱砂含有大量汞而禁止用于臨床的報(bào)道[8]。2007年“復(fù)方蘆薈膠囊”因汞含量超過(guò)英國(guó)標(biāo)準(zhǔn)11.7萬(wàn)倍被處以罰款[9]，其配方含有朱砂為該事件的主要原因。然而，人們似乎將重金屬殘留與礦物藥的概念相混淆了。為科學(xué)認(rèn)識(shí)朱砂的安全性和療效，本文綜述了朱砂毒性的古代本草文獻(xiàn)研究、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究和臨床不良反應(yīng)事件，并概述了朱砂可能的毒性機(jī)制，為朱砂臨床應(yīng)用及科學(xué)評(píng)價(jià)提供依據(jù)。

1 朱砂毒性的本草記載

對(duì)于朱砂毒性，典籍記載各有不同。總體來(lái)看，我國(guó)古代本草對(duì)于朱砂毒性的記載經(jīng)歷了從“無(wú)毒”到“有毒”的變化歷程?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》不僅認(rèn)為朱砂無(wú)毒，還將其列為上品，其中記載“味甘，微寒，無(wú)毒。主身體五臟百病，養(yǎng)精神，安魂魄，益氣，明目，殺精魅邪惡鬼”，表明中國(guó)古代醫(yī)家將朱砂作為強(qiáng)身健體之品。此后受《神農(nóng)本草經(jīng)》影響，朱砂無(wú)毒的認(rèn)識(shí)一直延續(xù)了數(shù)百年的時(shí)間甚至更久。期間，雖有典籍如《吳普本草》言朱砂“有毒”，但直至明清時(shí)期，人們才對(duì)朱砂能引起中毒有了較深的認(rèn)識(shí)。眾多醫(yī)藥家不僅明確指出了朱砂的毒副作用，而且還掌握了火煅可使朱砂毒性增強(qiáng)的規(guī)律；李時(shí)珍則指出“入火則熱而有毒，能殺人，物性隨火而變”?！侗静輦湟酚涊d“多服令人癡呆”，介紹了服用朱砂所導(dǎo)致的神經(jīng)毒性?！侗窘?jīng)逢原》還提出了以生羊血、童便、金汁解朱砂所致中毒的方法。筆者查閱了大量本草文獻(xiàn)，總結(jié)了歷史不同時(shí)期對(duì)朱砂毒性的認(rèn)識(shí)[10-19]，見(jiàn)表1。

2 朱砂毒性的現(xiàn)代研究

2.1 朱砂的臨床不良反應(yīng)

朱砂及其復(fù)方制劑已沿用千余年，臨床療效顯著，但因其含有人體非必需元素汞，具有一定的毒副作用。在臨床中，不斷有因服用朱砂或者接觸朱砂而致汞中毒的案例出現(xiàn)。不合理用藥是朱砂出現(xiàn)安全性問(wèn)題的主要原因[20]，朱砂的毒性主要發(fā)生在大量、長(zhǎng)期用藥的基礎(chǔ)上。臨床上常見(jiàn)直接加熱形成汞蒸氣經(jīng)呼吸道吸收或煎煮內(nèi)服由胃腸道大量吸收等錯(cuò)誤的加工服用方法而導(dǎo)致的急性毒性，見(jiàn)表2，可引起精神、神經(jīng)癥狀、消化道癥狀、腎毒性、口腔病變等。其中嚴(yán)重的不良反應(yīng)主要包括急性胃腸炎和腎臟損害，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉，嚴(yán)重者出現(xiàn)膿血便，甚至出現(xiàn)昏迷、死亡。另外，還有心率紊亂、血壓下降等心血管疾?。簧倌?、無(wú)尿、腎功能衰竭等腎功能損傷；牙關(guān)緊閉、渾身顫抖等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

2.2 朱砂的毒理學(xué)研究

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)朱砂毒性方面進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)研究。毒理實(shí)驗(yàn)研究主要探索朱砂對(duì)各系統(tǒng)臟器的毒害作用和作用機(jī)制，評(píng)價(jià)方法主要是通過(guò)血液生化指標(biāo)、臟器汞蓄積量、病理形態(tài)學(xué)、一般狀況、外觀行為等相關(guān)指標(biāo)。目前朱砂毒理研究中所用的動(dòng)物、給藥量、給藥途徑和給藥時(shí)間見(jiàn)表3。

2.2.1 神經(jīng)毒性 中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分布著大量的氨基酸，可作為神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮信息傳導(dǎo)、運(yùn)動(dòng)指令完成的重要作用。谷氨酸（Glu）、天門冬氨酸（Asp）、γ-氨基丁酸（GABA）、甘氨酸（Gly）和?；撬幔═au）是腦部重要的神經(jīng)遞質(zhì)，常作為研究病理、生理過(guò)程的生物學(xué)標(biāo)志[36-39]。丁敬華等[40]研究朱砂對(duì)大鼠腦組織中氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)含量的影響，結(jié)果顯示大鼠服用朱砂后腦組織中5種氨基酸含量均呈降低趨勢(shì)，表明朱砂對(duì)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)具有一定的抑制作用。其中牛磺酸（Tau）有促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶能力、增強(qiáng)大腦智力發(fā)育、抗脂質(zhì)過(guò)氧化等多種生理功能，Tau含量的降低，可能是朱砂導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)毒性的作用機(jī)制?？捣宓茸C明朱砂可對(duì)大鼠腦中小膠質(zhì)細(xì)胞造成一定的體外細(xì)胞毒性[41]，異常活化的小膠質(zhì)細(xì)胞誘發(fā)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)炎性因子大量釋放，從而對(duì)正常組織造成損害，最終加重神經(jīng)損傷[42]。Wei等[43]研究發(fā)現(xiàn)朱砂可致Wistar大鼠的氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)含量、神經(jīng)細(xì)胞膜流動(dòng)性和腦組織中Na⁺-K⁺-ATP 酶活性的異常，引起不可逆轉(zhuǎn)的腦損傷。

綜合來(lái)看，朱砂在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒理作用機(jī)制可能與腦組織的氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)、Na⁺-K⁺-ATP 酶活性及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等多方面有關(guān)，但具體機(jī)制尚不清楚。而且朱砂是否對(duì)周圍神經(jīng)系統(tǒng)也具有一定的毒性，其機(jī)制與中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性機(jī)制是否相似值得深入探究。

2.2.2 肝腎毒性 研究發(fā)現(xiàn)，反復(fù)使用朱砂易造成肝腎組織的病理?yè)p傷，組織形態(tài)學(xué)的敏感性高[31]，以腎臟的損傷程度最為明顯。Wang等[44]用代謝組學(xué)分析方法來(lái)研究朱砂導(dǎo)致的Wistar大鼠代謝行為改變，結(jié)果顯示，朱砂會(huì)造成能量代謝、氨基酸代謝和胃腸菌群代謝紊亂。Wei等[45]研究證實(shí)朱砂可使肝腎機(jī)能受到較大干擾，并通過(guò)質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)對(duì)代謝物分析，發(fā)現(xiàn)朱砂造成肝腎損傷的毒性機(jī)制可能為氧化應(yīng)激作用。另有研究者認(rèn)為朱砂對(duì)肝臟的毒性作用可能與其影響細(xì)胞色素P450酶的基因表達(dá)有關(guān)，其中Cyp2b9 表達(dá)下降表明朱砂可在分子水平上影響肝細(xì)胞的發(fā)育成熟[46]。

Wang等[47-48]研究發(fā)現(xiàn)朱砂不僅可誘導(dǎo)大鼠腎臟發(fā)生炎癥和纖維化病變，還可引起腎臟細(xì)胞凋亡。他們通過(guò)TUNEL法檢測(cè)細(xì)胞在凋亡過(guò)程中DNA 的斷裂情況并利用紅外熒光掃描儀檢測(cè)腎臟組織中蛋白表達(dá)，分析發(fā)現(xiàn)相比于對(duì)照組，朱砂組激活素A（activin A）、脂聯(lián)素（adiponectin）、自殺相關(guān)因子配體（FasL）、自殺相關(guān)因子（Fas）、腫瘤壞死因子-α（TNF-alpha）、腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）表達(dá)增強(qiáng)。這一結(jié)果表明朱砂誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞細(xì)胞凋亡的機(jī)制可能與死亡受體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡信號(hào)傳導(dǎo)通路有關(guān)。朱砂可誘導(dǎo)凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)增強(qiáng)，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞凋亡，造成腎臟損傷。

2.2.3 生殖毒性 對(duì)于朱砂妊娠宜忌，古今本草著作少有記載，2010年版《中國(guó)藥典》才增添“孕婦禁用”的使用注意。然而，隨著生殖毒理學(xué)研究手段的迅速發(fā)展，有關(guān)朱砂對(duì)生殖系統(tǒng)毒性作用的研究日益受到重視，越來(lái)越多的學(xué)者研究報(bào)道了朱砂對(duì)生育力和早期胚胎發(fā)育的毒性效應(yīng)。谷穎敏等[49]研究發(fā)現(xiàn)朱砂對(duì)大鼠的生殖器官有一定的不利影響，表現(xiàn)在雄性生殖器官睪丸、附睪、前列腺和精囊腺的質(zhì)量出現(xiàn)減輕，同時(shí)雌性大鼠的子宮凈重也減少。顧祖曦等[50]證實(shí)朱砂不僅可損傷雄性大鼠生殖器官，而且還可引起附睪中精子活率、精子活力、有效精子數(shù)和精子密度的明顯下降，影響精子質(zhì)量。米金霞等[32]研究表明朱砂對(duì)孕大鼠母體無(wú)明顯毒性作用，但對(duì)胚胎-胎仔發(fā)育有輕微的毒性，包括晚期胚胎流失率升高，胎仔形態(tài)改變，舌骨缺失。梁愛(ài)華等[51]發(fā)現(xiàn)朱砂是否引起胚胎毒性與妊娠不同階段用藥有關(guān)。妊娠前及妊娠早期用藥，胚胎會(huì)受到藥物影響，且用藥時(shí)間越長(zhǎng)，累積吸收入體內(nèi)的汞量越大，可能對(duì)胎兒造成更大的危害，當(dāng)使用量大于0.08 g·kg^-1·d^-1時(shí)，容易造成胚胎畸形，主要表現(xiàn)在骨骼發(fā)育異常，且隨著劑量的增加損傷作用增強(qiáng)，呈顯著的量效關(guān)系。

這些研究發(fā)現(xiàn)對(duì)朱砂的臨床應(yīng)用具有重要意義，為其妊娠期用藥提供了參考。但筆者認(rèn)為，在朱砂的生殖毒性研究方面仍存在著諸多尚未解決的問(wèn)題，如在進(jìn)行胚胎毒性評(píng)價(jià)時(shí)，注重胚胎外觀、臟器和骨骼的形態(tài)學(xué)觀察，這需要組織變異或畸形達(dá)到一定程度及觀察者對(duì)組織發(fā)育有足夠的認(rèn)知，否則可能會(huì)影響結(jié)果的判斷。再者，現(xiàn)階段研究還尚未涉及到毒性機(jī)制等方面，后續(xù)應(yīng)展開(kāi)更加全面、系統(tǒng)的研究，進(jìn)而揭示朱砂對(duì)生殖系統(tǒng)的致毒途徑及其機(jī)制。

2.2.4 其他毒性 除了上述報(bào)道的毒性外，朱砂還可造成肺毒性、免疫系統(tǒng)損傷、遺傳毒性等。Son等[33]研究了朱砂對(duì)免疫系統(tǒng)正常功能的影響，發(fā)現(xiàn)朱砂通過(guò)改變T淋巴細(xì)胞表型，誘導(dǎo)脾和胸腺的炎癥反應(yīng)，影響免疫系統(tǒng)正常功能。Yen等[34]研究證實(shí)朱砂通過(guò)增高小鼠肺組織內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化水平，降低細(xì)胞ATP和GSH從而誘發(fā)肺毒性。張超超等[35]使用微核試驗(yàn)和彗星試驗(yàn)來(lái)研究朱砂對(duì)染色體的損傷作用，結(jié)果顯示朱砂給藥后，骨髓細(xì)胞拖尾率、拖尾長(zhǎng)度、微核率均增高，可引起染色體損傷，說(shuō)明其具有一定的遺傳毒性。

2.3 朱砂毒效的物質(zhì)基礎(chǔ)研究

汞的毒性極大地取決于其化學(xué)結(jié)構(gòu)、價(jià)態(tài)和代謝途徑[52-53]，而不同汞化合物的毒性可相差百倍，甚至千倍。經(jīng)研究，朱砂的毒性遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于氯化汞、甲基汞等其他形式的汞化合物[54-55]。在器官、系統(tǒng)的急性、亞急性、亞慢性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均證實(shí)朱砂和含朱砂方劑的毒性、細(xì)胞和組織蓄積以及毒性機(jī)制上均不同于氯化汞和甲基汞[56-60]，對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及肝臟酶基因表達(dá)的影響也有顯著差異[61]。Wang等[62-63]研究證實(shí)，朱砂和氯化汞在體內(nèi)的吸收、組織分布明顯不同，還發(fā)現(xiàn)兩者的毒理效應(yīng)機(jī)制有著不同的途徑，朱砂可以抑制5-羥色胺的表達(dá)，而氯化汞則不能。

朱砂的毒性與理化性質(zhì)，如溶解度等密切相關(guān)。較低的溶解度使其難以被胃腸道吸收及在臟器中蓄積[64]。霍韜光等[65]研究發(fā)現(xiàn)，雖然模擬胃液中的胃蛋白酶和酸性環(huán)境有助于朱砂中汞的溶出，但溶出的汞量仍遠(yuǎn)低于總汞含量。在體外毒性實(shí)驗(yàn)中，朱砂的細(xì)胞毒性只有甲基汞的1/5 000[66]，這可能與朱砂中的HgS溶解度小以及溶液中Hg²⁺濃度低有關(guān)。比較不同藥物中汞的吸收蓄積能力差異，結(jié)果顯示蓄積強(qiáng)弱為HgCl₂>β-HgS>α-HgS>朱砂[67]。甲基汞吸收率達(dá)100%，而朱砂的口服吸收率僅為0.2%[68]，說(shuō)明生物利用率低是朱砂與甲基汞、氯化汞等汞化物毒性差異較大的原因。

朱砂毒性較小，從體內(nèi)代謝來(lái)看，有研究認(rèn)為[69-70]硫化汞在人體腸道厭氧，pH為7，37 ℃的暗環(huán)境中與帶有甲基的物質(zhì)能轉(zhuǎn)化成甲基汞，并推測(cè)產(chǎn)生甲基汞是朱砂的毒性機(jī)制。但對(duì)此也有不同報(bào)道[71-72]，認(rèn)為在腸道菌群作用下，朱砂可轉(zhuǎn)變?yōu)榭扇苄缘亩嗔蚧浜衔锒晃改c道吸收。多硫化汞配合物毒性較小，可能是朱砂生物活性的重要成分。朱砂水飛法自古就有記載，從炮制對(duì)朱砂成分影響來(lái)看，朱砂水飛后一方面降低可溶性汞含量，另一方面炮制后硫離子水平升高可以對(duì)抗汞離子與蛋白質(zhì)、氨基酸等生物分子形成絡(luò)合物，降低汞的毒性[73-74]。烏日娜等[75]認(rèn)為朱砂采用球磨加水飛法既可提高效率，又可避免朱砂研磨引起HgS中汞的還原，使游離汞含量增高。此外，朱砂多配伍使用，也能夠起到增強(qiáng)藥效和降低毒性的作用。有報(bào)道認(rèn)為[76]復(fù)方中的其他成分能夠緩解朱砂的毒性，如朱砂安神丸中的黃連、甘草、當(dāng)歸和地黃等成分對(duì)朱砂引起的內(nèi)源性代謝產(chǎn)物的代謝紊亂有調(diào)節(jié)作用。朱砂復(fù)方中藥物間的相互作用不應(yīng)被忽視，有待深入研究。

3 朱砂運(yùn)用的必要性

雖然毒理實(shí)驗(yàn)證明朱砂毒性遠(yuǎn)低于汞化合物，但朱砂的毒性在醫(yī)藥界已被廣泛認(rèn)知。近年來(lái)，朱砂安全性評(píng)價(jià)越來(lái)越受到人們的關(guān)注，對(duì)朱砂在成方制劑中配伍的必要性也開(kāi)展了較多的實(shí)驗(yàn)研究，試圖找到朱砂在方藥配伍中的作用及其作用機(jī)制，或者去除的合理性，使朱砂在臨床上的使用更科學(xué)，更安全。針對(duì)朱砂在復(fù)方中的藥理毒理作用，學(xué)者提出了不同見(jiàn)解。

趙雍等[77]將安宮牛黃丸中朱砂、雄黃去除，其改善腦組織損傷作用與全方無(wú)顯著性差異，因此提出將朱砂從安宮牛黃丸中去除。葉祖光等[78]比較研究安宮牛黃丸及其簡(jiǎn)化方（去除朱砂、雄黃）的藥效學(xué)作用，證實(shí)兩者的鎮(zhèn)靜、解熱、抗缺氧、抗驚厥作用無(wú)明顯差異，對(duì)安宮牛黃丸中朱砂存在的必要性產(chǎn)生懷疑。另有研究表明，朱砂對(duì)天王補(bǔ)心散[79]、萬(wàn)氏牛黃清心丸[80]整體藥效的貢獻(xiàn)可有可無(wú)。

方芳等[81]就安宮牛黃丸的治療腦?。X出血、腦炎）作用開(kāi)展研究，結(jié)果表明全方效果明顯優(yōu)于簡(jiǎn)化方。對(duì)繼發(fā)性腦出血損害的保護(hù)作用，簡(jiǎn)方安宮牛黃丸（去除朱砂、雄黃）的效果不明顯[82]。在腦出血大鼠模型中，全方清除自由基能力優(yōu)于簡(jiǎn)方，體現(xiàn)強(qiáng)的抗氧化作用[83]，說(shuō)明朱砂對(duì)于腦血管疾病的治療具有一定的功效。朱砂還可改善皮層單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的功能，對(duì)內(nèi)毒素腦損傷有明顯的腦電激活作用，其認(rèn)為朱砂是安宮牛黃丸對(duì)抗內(nèi)毒素腦炎不可缺少的物質(zhì)基礎(chǔ)[84]。Zhang等[85]研究發(fā)現(xiàn)萬(wàn)勝化風(fēng)丹不僅能抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的DA吸收能力降低，還可通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活，減少炎癥因子的產(chǎn)生，起到保護(hù)腦組織的作用，而簡(jiǎn)方（去除朱砂、雄黃）對(duì)內(nèi)毒素引起的神經(jīng)毒性沒(méi)有治療效果，這在一定程度上反映了朱砂在萬(wàn)勝化風(fēng)丹中的作用，但是這種腦保護(hù)作用是朱砂的單獨(dú)作用，還是與雄黃配伍之后的共同作用，目前還不清楚。

金偉軍等[86]從毒性方面探索去除朱砂的合理性，比較一捻金及其去朱砂制劑的毒性差異。結(jié)果顯示一捻金因含有朱砂而導(dǎo)致器官內(nèi)汞的蓄積明顯，同時(shí)腎臟出現(xiàn)病理改變，其安全性應(yīng)引起重視。

綜上，筆者認(rèn)為目前對(duì)朱砂在成方制劑中的應(yīng)用價(jià)值已開(kāi)展大量研究，但其在復(fù)方配伍中的藥理毒理作用的基礎(chǔ)仍不完全清楚，研究者也未達(dá)成統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。朱砂在傳統(tǒng)中醫(yī)藥中的使用，是長(zhǎng)期以來(lái)人們?cè)诜乐渭膊?shí)踐中總結(jié)出來(lái)的經(jīng)驗(yàn)科學(xué)，從實(shí)驗(yàn)科學(xué)的角度看缺乏準(zhǔn)確性。復(fù)方中是否去除朱砂需要慎重，有待嚴(yán)謹(jǐn)、經(jīng)得起重復(fù)的科學(xué)依據(jù)決定其取舍。針對(duì)朱砂在復(fù)方配伍中的作用及其是否可替代可通過(guò)檢測(cè)更靈敏的藥效學(xué)指標(biāo)來(lái)決定，而且可嘗試從多種機(jī)制揭示朱砂的作用。同時(shí)，進(jìn)一步結(jié)合藥效和毒理兩方面研究成果綜合評(píng)價(jià)朱砂是否可替代。

4 總結(jié)與展望

數(shù)千年的入藥歷史已經(jīng)充分肯定朱砂的功效，長(zhǎng)期的臨床醫(yī)療實(shí)踐積累了大量使用朱砂防病治病的經(jīng)驗(yàn)。朱砂及其制劑在臨床上主要用于心神不寧、心悸、失眠、癲痛等疾病的治療，但朱砂的毒性在一定程度上限制了其臨床使用，其毒副反應(yīng)與劑量有關(guān)，作用機(jī)制復(fù)雜且研究較少，臨床特點(diǎn)和毒理學(xué)特點(diǎn)已基本明確。現(xiàn)代研究已經(jīng)證實(shí)不同價(jià)態(tài)，不同化學(xué)形式的汞化合物毒性相差較大，朱砂毒性不能與其他汞化合物毒性相提并論。朱砂毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)為重金屬元素汞，然而朱砂中的汞可能具有兩重性：一方面表現(xiàn)為有效性，是藥物中可能的有效成分；另一方面表現(xiàn)為毒性，過(guò)量對(duì)人體造成危害，是藥物中的毒性成分。因此，正確評(píng)價(jià)朱砂的療效與毒性的關(guān)系是目前亟待解決的問(wèn)題。

為了系統(tǒng)和深入的研究朱砂療效與毒性的關(guān)系，筆者認(rèn)為需要從以下幾個(gè)方面展開(kāi)：①加強(qiáng)朱砂在體內(nèi)的代謝過(guò)程、療效與毒性變化的研究，明確其毒理機(jī)制及在體內(nèi)代謝模式，探索“劑量-時(shí)間-藥效-毒性”的關(guān)系，為朱砂的安全使用提供參考；②朱砂的主要成分為硫化汞，在高溫條件下易析出游離汞，目前，對(duì)朱砂采用水飛法炮制，開(kāi)展朱砂減毒方法研究，改進(jìn)傳統(tǒng)炮制工藝，去除其他有害元素，提高藥物有效性和安全性；③進(jìn)一步開(kāi)展朱砂的藥用價(jià)值評(píng)定，結(jié)合現(xiàn)代藥理毒理實(shí)驗(yàn)及臨床使用情況闡明朱砂在復(fù)方制劑中的作用，以完成含朱砂復(fù)方制劑的藥用價(jià)值再評(píng)價(jià)及篩選工作；④正確評(píng)價(jià)朱砂療效和毒性的關(guān)系，可將含朱砂的制劑看成一個(gè)整體，建立更具科學(xué)性和實(shí)用性的安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與方法，應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)對(duì)其藥理基礎(chǔ)和毒性風(fēng)險(xiǎn)加以闡明，并在此基礎(chǔ)上再進(jìn)行深入剖析；⑤通過(guò)配伍和辨證論治科學(xué)使用朱砂，規(guī)范朱砂使用劑量、方法，避免朱砂濫用。同時(shí)及時(shí)總結(jié)藥品不良反應(yīng)事件，指導(dǎo)臨床合理用藥。

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[責(zé)任編輯 馬超一]