趙云鶴　單柏宇　王卓琰　楊曉赫

[摘要] 糖尿病是一種以高血糖為病型特征的內(nèi)分泌代謝紊亂綜合征，多由胰島素作用不足或分泌缺陷甚至二者協(xié)同作用所致。那格列奈作為一種促進(jìn)胰島素分泌的藥劑，可選擇性的作用在胰島β細(xì)胞膜上的ATP依賴性K+通道，具有藥效發(fā)揮快、作用時(shí)間短、能很好地控制餐后血糖水平的特點(diǎn)。該文就那格列奈藥物的部分項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)，并引用現(xiàn)代藥物分析技術(shù)對(duì)該藥物安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，希望能更有效的控制藥品的質(zhì)量，提高安全性并在臨床用藥和新的降糖藥物開發(fā)方面提供借鑒。

[關(guān)鍵詞] 糖尿?。恢委熕幬?；那格列奈；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

[中圖分類號(hào)] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1672-4062（2016）12（a）-0197-02

糖尿病多由胰島素作用不足或分泌缺陷甚至二者協(xié)同所致的分泌代謝紊亂綜合征，分為Ⅰ型糖尿?。ㄒ葝u素依賴型，即IDDM）和2型糖尿病（非胰島素依賴型，即T2DM）。那格列奈是糖尿病治療藥物的一種，化學(xué)名為N（反式-4-異丙基-環(huán)已基羰基）-D-苯丙氨酸，是D-苯丙氨酸的衍生物，不屬于磺酰脲類，口服可短期促進(jìn)胰島素分泌，改善空腹血糖值趨于正常的老人以及T2DM患者的病況，降低不良反應(yīng)，也可與其他藥物聯(lián)用來降低重癥患者的血糖水平，是一種新型的餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑[1]。該文從那格列奈的部分檢驗(yàn)項(xiàng)目、現(xiàn)代藥物分析技術(shù)對(duì)藥物安全性的評(píng)價(jià)等方面進(jìn)行分析，希望能更有效的控制藥品的質(zhì)量，提高安全性。

1 藥物基本信息

1.1 功能與主治

單獨(dú)用于經(jīng)運(yùn)動(dòng)和飲食無法有效控制高血糖的T2DM病人。也可用于使用二甲雙胍無法有效控制高血糖的T2DM病人，可與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用，但不能作為其替代品。

1.2 用法與用量

常用劑量為餐前60～120 mg/次，3次/d；或遵醫(yī)囑。

1.3 注意事項(xiàng)

對(duì)該品過敏者、嚴(yán)重外傷患者、重癥感染、手術(shù)前后、妊娠及哺乳期婦女、糖尿病性昏迷和Ⅰ型糖尿病患者禁用。建議嚴(yán)重肝腎功能不全者減量或慎用。缺血性心臟病、腦下垂體和副腎上腺功能不全、腹瀉、嘔吐、營(yíng)養(yǎng)不良患者慎用。高齡和兒童患者慎用。與其它藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)注意劑量調(diào)整。

1.4 貯藏

密閉，遮光，30℃以下保存。

2 儀器

BX53顯微鏡、SQP電子天平、RTC-TH310洛氏硬度儀、AFS-990原子熒光光度計(jì)、BRANSON（必能信）IC系列大容量超聲波清洗系統(tǒng)、HS841-3恒溫干燥箱、LC20A高效液相色譜儀。

3 試藥性狀

迪方那格列奈片（國(guó)藥準(zhǔn)字H2005 8910；規(guī)格：60 mg ×12片×2板/盒，批號(hào)：20151101、 20151102、20151103）該品為白色或類白色片。試驗(yàn)用水為純化水；其他化學(xué)試劑均選優(yōu)級(jí)純。

4 鑒別

4.1 水分

根據(jù)水分測(cè)定方法進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果均在規(guī)定范圍內(nèi)（不得超過0.5%），見表1。

4.2 硬度

隨機(jī)取3批樣品中的21片那格列奈片，測(cè)定其硬度并統(tǒng)計(jì)，結(jié)果為3.8～4.9 kg，（4.28±0.472）kg，符合要求。

4.3 重金屬

準(zhǔn)確稱取1 g該品，依法（中國(guó)藥典2015年版一部）檢查，重金屬在所選3批樣品中的含量均不超過0.002%，見表2。

4.4 精密度試驗(yàn)

精密稱取那格列奈原料0.5 g，加60%乙腈定容到500 mL，制成1.0 mg/mL的供試品，稀釋供試品，在0～400 mg/L濃度范圍內(nèi)選取6種不同濃度的供試品稀釋液與其對(duì)應(yīng)的峰面積進(jìn)行線性回歸計(jì)算，得出方程：A=12.897X+0.2284（r=0.9999，n=6）， 49～295 mg/L范圍內(nèi)那格列奈線性關(guān)系良好。精密量取在“線性關(guān)系”內(nèi)的溶液，連續(xù)6次進(jìn)樣，10 μL/次，記錄峰面積，RSD為0.30%，表明精密度良好。

4.5 含量及有關(guān)物質(zhì)測(cè)定

在乙腈-磷酸鹽作為流動(dòng)相，1 mL/min的流速下，進(jìn)樣10 μL供試品，考察其色譜圖，以214 nm的波長(zhǎng)進(jìn)行檢測(cè)，那格列奈的主峰與其他相關(guān)雜質(zhì)分離較好。那格列奈甲酯作為生產(chǎn)過程中可能作為雜質(zhì)被引入的中間體，不同保留時(shí)間下，兩者完全分離[2-3]。

取供試品溶液1 mL，用60%乙腈溶液將其分別稀釋成100 mg/L、10 mg/L，每次向液相色譜儀中注入10 μL樣品進(jìn)行對(duì)照，調(diào)節(jié)對(duì)照色譜峰，校準(zhǔn)檢測(cè)靈敏度。最后注入10 μL供試品溶液，記錄并根據(jù)回歸方程計(jì)算有關(guān)物質(zhì)的含量。檢測(cè)結(jié)果見表3。

4.6 重復(fù)性試驗(yàn)

取單批次那格列奈供試品，按以上方法，單獨(dú)測(cè)定6份，每片中那格列奈含量分別為99.65%、99.67%、99.64%、99.68%、99.67%、99.62%，平均99.7 mg/g，RSD為0.4%，有良好的重復(fù)性。

4.7 穩(wěn)定性試驗(yàn)

取線性關(guān)系下的那格列奈溶液，稀釋成高、中、低（680，150，15 mg/L）3個(gè)濃度，在10 h內(nèi)，每2 h別進(jìn)樣，以峰面積變化考察樣品穩(wěn)定性，RSD為0.72%。說明該品在10 h內(nèi)穩(wěn)定較好。

4.8 樣品測(cè)定結(jié)果及限度

依照標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)定3批共9個(gè)樣品，結(jié)果見表4。

5 現(xiàn)代藥物分析技術(shù)對(duì)藥物安全性的評(píng)價(jià)

很多學(xué)者通過先進(jìn)的技術(shù)手段對(duì)那格列奈中存在的相關(guān)物質(zhì)進(jìn)行研究分析：孫曉娟等[4]學(xué)者采用采用DB-WAX毛細(xì)管柱，在不同溫度下測(cè)定藥品中丙酮、甲醇、乙酸乙酯及三氯甲烷等可能存在的有機(jī)溶劑的殘留量，在線性關(guān)系和回收率良好的前提下，完全分離了4種殘留溶劑，方法靈敏度高、準(zhǔn)確性好，可操作性強(qiáng)。通過技術(shù)的不斷發(fā)展，那格列奈各項(xiàng)指標(biāo)的分析將逐步完善，對(duì)提高藥物的安全性大有幫助。

6 需解決的問題

目前，將那格列奈通過物理手段處理以及加入其它輔料制成分散片、軟膠囊、緩控釋制劑等劑型能明顯改善其水溶性差、藥效短、氣味差等問題，但并未解決，在今后的藥物研發(fā)中仍需在選擇載體材料，提高載藥性能及優(yōu)化生產(chǎn)工藝等方面進(jìn)行突破[5]。那格列奈對(duì)心臟和血管平滑肌細(xì)胞K+通道的親和力較低，迄今的研究顯示對(duì)心血管系統(tǒng)無明顯劣性影響，但對(duì)那格列奈的評(píng)估，包括其安全性，療效及如何防治防治及嚴(yán)重并發(fā)癥等問題，尚需更多更全面的臨床研究及完善的調(diào)查。

7 小結(jié)

據(jù)近年的研究發(fā)現(xiàn)，無論是單獨(dú)用藥還是與其他降糖及心血管藥物聯(lián)用，那格列奈的臨床療效均可穩(wěn)定發(fā)揮，表現(xiàn)良好。那格列奈在治療糖尿病的過程中可以根據(jù)實(shí)際需要與其他藥物合理組合，充分發(fā)揮其作用機(jī)制，達(dá)到治愈效果最優(yōu)，發(fā)揮其最大療效。目前那格列奈相比磺脲類，能刺激胰島素第1時(shí)相分泌，快速降糖，有效的預(yù)防高胰島素血癥，減少低血糖發(fā)生，安全性較好，但必須在基礎(chǔ)血糖正常時(shí)使用，適合餐時(shí)服用，否則，餐后血糖不會(huì)下降到正常水平，無法有效控制病情[6]，限制了此類藥物的使用。該文主要通過實(shí)驗(yàn)研究那格列奈產(chǎn)品中的主要成分，并通過科學(xué)的實(shí)驗(yàn)方法提高其質(zhì)量檢驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)化了部分檢測(cè)方法，通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析，該方法能更好的控制藥品質(zhì)量，提高對(duì)藥物產(chǎn)品的安全性檢定的要求，且新技術(shù)的引用可為今后的藥品檢驗(yàn)提供良好的參考，作為研發(fā)新藥的參考資料，并能創(chuàng)造較好的經(jīng)濟(jì)效益、社會(huì)效益。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 顧晨晨，徐朝暉，阮克鋒，等.2型糖尿病治療藥物那格列奈的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)新藥與臨床雜志， 2014（2）：81-85.

[2] 何笑榮， 胡欣， 閆小燕，等.高效液相色譜法測(cè)定那格列奈含量及其有關(guān)物質(zhì)[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2005，25（1）：48-50.

[3] 張翠蘭. 高效液相色譜法測(cè)定那格列奈膠囊的有關(guān)物質(zhì)[J]. 安徽醫(yī)藥， 2015（12）：2310-2313.

[4] 孫曉娟， 廖聲華， 費(fèi)夢(mèng)瑩，等. 毛細(xì)管氣相色譜法測(cè)定那格列奈中有機(jī)溶劑的殘留量[J]. 海峽藥學(xué)， 2013， 25（5）：35-37.

[5] 任國(guó)飛. 那格列奈新劑型研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥業(yè)，2014（16）：127-128.

[6] 李筆，馬萍，鐘媛，等.糖尿病治療藥物的研究進(jìn)展[J]. 山東醫(yī)藥， 2013， 53（42）：106-108.

（收稿日期：2016-09-08）