呂曉龍，藺靜靜，曾理

（1.信陽(yáng)職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)學(xué)院，河南信陽(yáng)464000；信陽(yáng)職業(yè)技術(shù)學(xué)院附屬醫(yī)院，河南信陽(yáng)464000）

大環(huán)內(nèi)酯類藥抗炎作用治療呼吸系統(tǒng)慢性炎癥性疾病的研究進(jìn)展

呂曉龍1，藺靜靜2，曾理1

（1.信陽(yáng)職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)學(xué)院，河南信陽(yáng)464000；信陽(yáng)職業(yè)技術(shù)學(xué)院附屬醫(yī)院，河南信陽(yáng)464000）

呼吸系統(tǒng)慢性炎癥性疾病是一類由感染或非感染因素引起的炎性細(xì)胞和炎性細(xì)胞組分參與的慢性炎癥反應(yīng)性疾病，主要是引起不同程度的肺功能下降，最終易發(fā)展成肺源性心臟病，嚴(yán)重威脅人類的生命安全。對(duì)于這類疾病治療抗炎是關(guān)鍵。大環(huán)內(nèi)酯類藥的抗炎作用逐步得到證實(shí)并應(yīng)用于這類疾病的治療，本文就大環(huán)內(nèi)酯類藥的抗炎機(jī)制及其對(duì)呼吸系統(tǒng)慢性炎癥性疾病的療效做一綜述，為其更加合理有效的應(yīng)用于呼吸系統(tǒng)慢性炎癥性疾病的治療提供參考。

大環(huán)內(nèi)酯類藥；抗炎作用；呼吸系統(tǒng)慢性炎癥性疾?。化熜?/p>

以支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、慢性阻塞性肺疾?。–hronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）、彌漫性泛性細(xì)支氣管炎（Diffuse Pan Bronchiolitis，DPB）、囊性纖維化（Cystic Fibrosis，CF）等為代表的呼吸系統(tǒng)慢性炎癥性疾病是一類嚴(yán)重影響人類健康的常見、多發(fā)疾病。這類疾病的發(fā)病機(jī)制雖不盡相同，但病理過(guò)程中都存在由感染或非感染因素引起的炎性細(xì)胞及其細(xì)胞組分參與的慢性炎癥反應(yīng)，這一反應(yīng)在機(jī)體內(nèi)反復(fù)出現(xiàn)促使氣道壁反復(fù)發(fā)生損傷和修復(fù)的病理過(guò)程，從而引起氣道正常解剖結(jié)構(gòu)的破壞導(dǎo)致氣道重塑，造成氣道狹窄甚至阻塞而引起不可逆的氣流受限，出現(xiàn)不同程度的肺功能下降，嚴(yán)重影響人類的健康水平和生活質(zhì)量，有些慢性炎癥反應(yīng)還可反復(fù)侵蝕肺毛細(xì)血管床、促使肺小動(dòng)脈管壁增厚，導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓、影響肺循環(huán)，最終發(fā)展成肺心病，嚴(yán)重威脅人類的生命安全[1-7]。對(duì)于這類慢性炎癥性疾病的治療，尤其是非急性期的治療主要是舒張支氣管改善氣道受限、抑制慢性炎癥延緩氣道重塑，而目前臨床抗炎的常用藥物是糖皮質(zhì)激素類，而這類藥物的長(zhǎng)期使用勢(shì)必引起局部甚至全身嚴(yán)重的不良反應(yīng)。因此，如何選擇安全有效的抗炎新藥物治療這類疾病一直以來(lái)都是臨床研究的熱點(diǎn)。

1 大環(huán)內(nèi)酯類藥抗炎機(jī)制研究進(jìn)展

大環(huán)內(nèi)酯類藥是一類以內(nèi)酯環(huán)為基本骨架的一線抗菌藥物。繼紅霉素之后相繼問世的14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類有羅紅霉素、克拉霉素等，15元氮雜大環(huán)內(nèi)酯類有阿奇霉素等等[8]均具有抑制炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)作用。發(fā)現(xiàn)這一作用的研究始于上世紀(jì)70年代初期，研究提示以紅霉素為代表的14元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可能具有與糖皮質(zhì)激素類似的作用。1975年P(guān)lewig等[9]通過(guò)對(duì)紅霉素治療Kl誘導(dǎo)的人體皮膚炎癥研究的觀察初次提出紅霉素存在一定的抗炎活性。1987年Nelson等通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)又證明了紅霉素具有阻礙多形核白細(xì)胞定向游走的活性[10]。Anderson等[11]研究也顯示出羅紅霉素能夠強(qiáng)有力的抑制中性粒細(xì)胞氧化爆發(fā)，從而減少超氧陰離子的產(chǎn)生。1993年Kadota等報(bào)道,紅霉素可明顯減少脂多糖誘導(dǎo)的小鼠肺部白細(xì)胞聚集[12]。1994年Tamaoki等[13]發(fā)現(xiàn),給予脂多糖誘發(fā)的急性肺損傷大鼠口服紅霉素或羅紅霉素(每天10 mg/kg，7 d)，可明顯改善其氣管內(nèi)的血漿滲出和白細(xì)胞聚集。同時(shí)有研究顯示，在抑制炎癥反應(yīng)中白細(xì)胞的滲出及誘導(dǎo)其凋亡方面紅霉素也存在一定的作用[14]。Theron等[15]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)克拉霉素也能夠減少中性粒細(xì)胞釋放超氧化物，同時(shí)還能夠穩(wěn)定細(xì)胞膜。，Sugihara等[16]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)正常機(jī)體內(nèi)使用紅霉素能夠明顯減少粒細(xì)胞產(chǎn)生和釋放蛋白酶、超氧陰離子等炎癥介質(zhì)。國(guó)內(nèi)的相關(guān)研究提示，克拉霉素和羅紅霉素還可抑制哮喘患者嗜酸性粒細(xì)胞的產(chǎn)生及嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白（Eosinophile Cation Protein，ECP）的分泌和釋放[17]。綜上所述，大環(huán)內(nèi)酯類存在顯著的抑制炎癥反應(yīng)的效果，其用于呼吸系統(tǒng)慢性炎癥性疾病的抗炎治療值得深入和推廣。

2 大環(huán)內(nèi)酯類藥抗炎作用在呼吸系統(tǒng)疾病的應(yīng)用

2.1DPB早在上世紀(jì)80年代紅霉素就已用于DPB的治療，近年研究表明[18]，經(jīng)長(zhǎng)期小劑量紅霉素或羅紅霉素治療后，DPB患者的生存率顯著提高，患者支氣管肺泡灌洗液、血漿或痰液中粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯下降，一些特異性的細(xì)胞因子含量降低，其作用機(jī)制可能與大環(huán)內(nèi)酯類藥物促使中性粒細(xì)胞的趨化作用減弱、粘附聚集能力降低及炎癥因子釋放較少有關(guān)。目前低劑量長(zhǎng)期使用大環(huán)內(nèi)酯類(紅霉素400～600 mg/ d，或羅紅霉素150 mg/d，或克拉霉素200～400 mg/d，或阿奇霉素250 mg，每周2次，療程＞6個(gè)月)被用于治療DPB取得顯著療效，患者癥狀明顯改善，10年生存率由12.4%上升到90%以上[19]。這一成效促使人們對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥抗炎作用在呼吸系統(tǒng)慢性炎癥性疾病應(yīng)用的普遍關(guān)注，隨著研究方向的不斷延伸，大環(huán)內(nèi)酯類藥開始逐步應(yīng)用于除DPB以外的其他呼吸系統(tǒng)慢性炎癥性疾病。

2.2CF在應(yīng)用于小兒CF的治療中顯示，小劑量長(zhǎng)期口服阿奇霉素，CF患兒的用力肺活量（Forced Vital Capacity，F(xiàn)VC）和第1秒用力呼氣容積（Forced Expiratory Volume in 1 Second，F(xiàn)EV1）均顯著增加，每周3次口服阿奇霉素250 mg（體質(zhì)量＜40 kg）或500 mg（體質(zhì)量＞40 kg），經(jīng)過(guò)半年以上的治療，患者出現(xiàn)急性加重期的頻率明顯下降，肺功能改善顯著[20]。出現(xiàn)這一明顯療效的機(jī)制可能與大環(huán)內(nèi)酯類藥物抑制藻酸鹽合成酶的活性有關(guān)[21]，因?yàn)楝F(xiàn)已證實(shí)CF患者多伴有銅綠假單胞桿菌（Pseudomonas Aeruginosa，PA）感染,而PA易吸附于被感染者呼吸道粘膜表面并分泌大量藻酸鹽等多糖蛋白復(fù)合物形成生物被膜，這足以使PA躲避抗菌藥物的殺滅，產(chǎn)生持久耐藥，影響CF的整體療效，大環(huán)內(nèi)酯類藥通過(guò)抑制藻酸鹽合成酶的活性，激活溶解藻酸鹽的精氨酸酶，破壞PA合成生物被膜，為抗菌藥殺滅PA提供允許作用，從而極大改善CF患者的臨床癥狀。

2.3 支氣管擴(kuò)張支氣管擴(kuò)張癥是由長(zhǎng)期慢性炎癥引起的支氣管腔不可逆的異常擴(kuò)張和變形,目前多認(rèn)為是DPB和CF共同的病理變化。一項(xiàng)由117例支氣管擴(kuò)張患者參與的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示[22]，口服紅霉素(400 mg，2次／d，療程1年)可以明顯緩解肺功能的惡化。針對(duì)阿奇霉素對(duì)支氣管擴(kuò)張的療效，Wong C等[23]的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，在接受阿奇霉素（500 mg，3次／周，療程半年）治療后患者生命質(zhì)量明顯改善，且其療效的維持可達(dá)半年以上。Ahenburg等[24]的研究也證實(shí)長(zhǎng)期低劑量口服阿奇霉素可減少年度支氣管擴(kuò)張急性發(fā)作的頻率，且效果較顯著。針對(duì)非CF繼發(fā)的支氣管擴(kuò)張，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)meta分析結(jié)果顯示，服用大環(huán)內(nèi)酯類藥半年以上可使患者急性加重的發(fā)生率有效減少[25]。

2.4COPD國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究證實(shí)，對(duì)于COPD患者，大環(huán)內(nèi)酯類藥小劑量長(zhǎng)期應(yīng)用能夠有效抑制其呼吸道粘膜的分泌，促使氣道通暢，減輕咳痰、喘息、呼吸困難、發(fā)紺等臨床癥狀和體征，改善患者的肺功能，促進(jìn)血?dú)夥治鲋笜?biāo)恢復(fù)正常，同時(shí)還可減少COPD的急性發(fā)作的頻率，從而明顯改善患者的生活質(zhì)量[26-27]。2013年何杰等[28]的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)大環(huán)內(nèi)酯類藥物對(duì)COPD療效的meta分析也證實(shí)，長(zhǎng)期低劑量應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥不但能夠改善患者的生活質(zhì)量、運(yùn)動(dòng)耐力和肺功能，還可以明顯阻礙患者COPD急性加重期的出現(xiàn)，從而降低患者因急性加重而致的住院率。針對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥對(duì)COPD治療顯效的機(jī)制，目前認(rèn)為其在抑制慢性炎癥的同時(shí)不能排除抗菌作用的影響。眾所周知，大環(huán)內(nèi)酯類藥對(duì)于包括支原體在內(nèi)的非典型致病菌均有較強(qiáng)的抗菌作用，而COPD急性發(fā)作正是與呼吸道定植菌數(shù)量呈現(xiàn)正相關(guān)[29]。此外，針對(duì)各種大環(huán)內(nèi)酯類藥對(duì)穩(wěn)定期COPD治療的合適時(shí)間和有效劑量也缺乏明確的參考指標(biāo)，需要進(jìn)一步深入研究。

2.5 支氣管哮喘大環(huán)內(nèi)酯類藥應(yīng)用于支氣管哮喘的治療也較為普遍，系統(tǒng)評(píng)價(jià)證實(shí)[30-31]，大環(huán)內(nèi)酯類藥能夠降低氣道反應(yīng)性、提高呼氣流量峰值（Peak Expiratory Flow，PEF）及FEV1%水平、減少血和痰中嗜酸性粒細(xì)胞及ECP，最終明顯改善患者的臨床癥狀。Brusselle等[32]對(duì)支氣管哮喘患者按照是否存在嗜酸性粒細(xì)胞增多（外周血嗜酸性粒細(xì)胞＞0.6×109/L）進(jìn)行分類研究發(fā)現(xiàn)，非嗜酸粒細(xì)胞性哮喘患者在接受半年小劑量口服阿奇霉素的治療后其重度急性發(fā)作的頻率明顯下降；而接受同樣治療的嗜酸粒細(xì)胞性哮喘患者卻未表現(xiàn)明顯療效甚至出現(xiàn)重度急性發(fā)作頻率增長(zhǎng)趨勢(shì)。對(duì)激素依賴型哮喘使用大環(huán)內(nèi)酯類藥可減少甚至停用激素[33]，預(yù)測(cè)這可能與大環(huán)內(nèi)酯類藥減少激素血清清除率或其本身的抗炎作用有關(guān)，而阿奇霉素是不抑制細(xì)胞色素P-450活性的新型大環(huán)內(nèi)酯類藥，具有抗炎活性同時(shí)又不影響茶堿類和激素類藥物的代謝，因此運(yùn)用阿奇霉素對(duì)哮喘患者進(jìn)行治療可能會(huì)明確治療支氣管哮喘顯效的真正機(jī)制。此外，早有研究[34]提示衣原體、支原體感染可能發(fā)生在近2/3的支氣管哮喘體內(nèi)，應(yīng)用克拉霉素(500 mg，bid，6周)對(duì)支氣管哮喘患者進(jìn)行治療后，只有伴支原體、衣原體感染的患者才會(huì)出現(xiàn)FEV1明顯改善，肺泡灌洗液中的炎癥介質(zhì)等明顯減少，提示不排除大環(huán)內(nèi)酯類的抗菌效應(yīng)在治療中的作用,對(duì)此亦需要進(jìn)一步的研究。

3 不良反應(yīng)

目前大環(huán)內(nèi)酯類藥作為一線的抗菌藥物廣泛應(yīng)用于感染性疾病的治療，同時(shí)由于其優(yōu)越的抗炎作用對(duì)呼吸系統(tǒng)慢性炎癥性疾病的療效逐漸得到關(guān)注和認(rèn)可，但由于大環(huán)內(nèi)酯類藥具有較長(zhǎng)的半衰期，容易在機(jī)體內(nèi)造成蓄積，長(zhǎng)期的應(yīng)用難免存在細(xì)菌耐藥和菌群紊亂的風(fēng)險(xiǎn)。

4 小結(jié)

綜上所述，目前對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥抗炎作用應(yīng)用于呼吸系統(tǒng)慢性炎癥性疾病需要關(guān)注以下問題：（1）由于呼吸系統(tǒng)慢性炎癥性疾病多伴有各種細(xì)菌感染，感染又可加重慢性炎癥，因此大環(huán)內(nèi)酯類藥對(duì)呼吸系統(tǒng)慢性炎癥性疾病治療有效是抗菌作用還是抗炎作用還有待進(jìn)一步明確；（2）新型的大環(huán)內(nèi)酯類藥阿奇霉素由于存在不阻礙激素類物質(zhì)正常代謝的特性，運(yùn)用其治療呼吸系統(tǒng)慢性炎癥性疾病能夠排除其他大環(huán)內(nèi)酯類藥使用時(shí)導(dǎo)致的因激素代謝緩慢而抗炎顯效的干擾；（3）長(zhǎng)期應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素有細(xì)菌耐藥和菌群紊亂的風(fēng)險(xiǎn)，明確各慢性炎癥性疾病安全、有效的治療劑量和最佳的治療時(shí)間對(duì)于促進(jìn)大環(huán)內(nèi)酯類藥應(yīng)用于呼吸系統(tǒng)慢性炎癥性疾病的常規(guī)治療具有重要意義。

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Research progress of anti-inflammatory effects of macrolides drugs in the treatment of the respiratory system chronic inflammatory diseases

Lv Xiao-long1，Lin Jing-jing2，Zeng Li1

（1.Xinyang Vocational and Technical College of Medicine，Xinyang，Henan，464000，China；2.Affiliated Hospital of Xinyang Vocational and Technical College，Xinyang，Henan，464000，China）

Chronic respiratory inflammatory disease is a type of the chronic inflammation diseases which involved in the inflammatory cells and its components caused by infections or non-infectious factors.Such diseases mainly cause varying degrees of decline in lung function,eventually develop into pulmonary heart disease,and serious threaten to the safety of human life.The key of treatment about these diseases is anti-inflammatory treatment.Anti-inflammatory effects of macrolides drugs gradually confirmed and used in the treatment of such diseases.This article is a review which introduce macrolides anti-inflammatory mechanism and its effect on the respiratory system chronic inflammatory diseases.It is hoped that this review can give some clues for promoting the rational and effective application in the treatment of chronic inflammatory diseases of respiratory system.

Macrolides drugs；Anti-inflammatory effects；The respiratory system chronic inflammatory diseases；Efficacy

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.20.105