肖彩霞 陳亞秋 劉爽 王洪月 丁怡冰

天津市婦女兒童保健中心五官聽力科(天津 300070)

·臨床研究·

94例非綜合征性耳聾患兒基因突變結(jié)果分析

肖彩霞 陳亞秋 劉爽 王洪月 丁怡冰

天津市婦女兒童保健中心五官聽力科(天津 300070)

目的分析非綜合征性聽力障礙兒童耳聾基因突變情況，從分子水平探究該人群聾病的遺傳病因和特點(diǎn)，為早期診斷、治療及預(yù)防先天性和遺傳性耳聾提供科學(xué)依據(jù)。方法采用基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜(MALDI-TOF MS)技術(shù)，對天津市兒童聽力障礙診治中心診斷的94例非綜合征性聽力障礙兒童進(jìn)行常見耳聾基因(GJB2、GJB3、SLC26A4、線粒體12SrRNA)共20個(gè)突變位點(diǎn)的檢測，并對檢測結(jié)果及聽力學(xué)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果94例研究對象皆為中度、重度及極重度感音神經(jīng)性耳聾，其中雙側(cè)聽力下降組73例，單側(cè)聽力下降組21例。94例患兒中31例(32.98%,31/94)檢出攜帶耳聾易感基因突變，單基因純合突變13例，單基因復(fù)合雜合突變9例，單雜合突變9例，其中雙側(cè)聽力下降組耳聾基因陽性率(42.47%)明顯高于單側(cè)聽力下降組(0.00%)(χ2=13.31,P＜0.01)。GJB2基因、SLC26A4基因、GJB3基因及12SrRNA的突變檢出率分別為17.02%、15.96%、0.00%和0.00%。GJB2陽性例數(shù)16例，皆位于雙側(cè)聽力下降組，其中純合突變8例，復(fù)合雜合突變5例，雜合突變3例。SLC26A4(PDS)基因陽性例數(shù)15例，皆位于雙側(cè)聽力下降組，其中純合突變者5例(皆位于IVS7-2A＞G位點(diǎn))，復(fù)合雜合突變者4例，雜合突變者6例。雙耳聽力下降組的GJB2基因陽性檢出率(21.92%)高于單耳聽力下降組(0.00%)(P＜0.05);SLC26A4基因陽性檢出率兩組間比較無明顯差別(20.55%,0.00%)(P＞0.05)。結(jié)論遺傳因素在非綜合征性耳聾的致聾病因中所占比例較高，雙側(cè)聾遺傳性高于單側(cè)聾，對于雙側(cè)耳聾及耳聾基因陽性患兒定期進(jìn)行聽力學(xué)隨訪意義重大，耳聾基因篩查是對常規(guī)聽力學(xué)篩查的有效補(bǔ)充，可為降低出生缺陷的三級預(yù)防措施提供理論和實(shí)踐依據(jù)。

非綜合征性聾;GJB2;SLC26A4;基因突變

先天性耳聾是最常見的出生缺陷之一，60%與遺傳因素有關(guān)，以聽力喪失為唯一癥狀的非綜合征性耳聾(non-syndromic hearing impairment,NSHI)占所有遺傳性聾的70%，除耳聾外還合并其他系統(tǒng)異常的綜合征性耳聾占30%[1]。目前的研究認(rèn)為GJB2、SLC26A4基因和線粒體 DNA l2SrRNA (m.1555A＞G和m.1494C＞T)突變是導(dǎo)致非綜合征性耳聾(NSHI)的常見分子病因，該3個(gè)基因已作為臨床耳聾基因的常規(guī)檢查，但在不同民族和不同地區(qū)的耳聾人群中突變熱點(diǎn)和發(fā)病率有明顯差異[2]。既往我們通過對天津市新生兒進(jìn)行4個(gè)基因(GJB2/ GJB3/SLC26A4/線粒體l2SrRNA)20個(gè)突變位點(diǎn)的耳聾基因普遍篩查，發(fā)現(xiàn)天津市新生兒耳聾基因攜帶率為5.52%[3]，然而目前對天津市聽力障礙兒童中耳聾基因攜帶情況未見報(bào)道。本研究通過對天津地區(qū)的94名非綜合征性聽力障礙兒童進(jìn)行耳聾基因檢測，以了解天津地區(qū)聽力障礙兒童中耳聾基因攜帶情況，同時(shí)揭示本地區(qū)遺傳性耳聾基因流行病學(xué)情況。

1 資料與方法

1.1臨床資料

所有研究對象均為天津市新生兒聽力篩查未通過或家長發(fā)現(xiàn)患兒對聲音反應(yīng)差轉(zhuǎn)診至天津市兒童聽力障礙診治中心，并經(jīng)我中心診斷的非綜合征性感音神經(jīng)性耳聾患者，確診聽力障礙年齡3個(gè)月～3歲不等，共94例。檢測年齡為2歲到16歲不等，平均(6.64±2.08)歲，其中男58例，女36例。

1.2聽力學(xué)診斷及評估

回顧性分析患兒于我中心進(jìn)行聽力學(xué)診斷及隨訪的臨床資料，包括患兒的一般信息，母孕期疾病史、耳毒性藥物用藥史，新生兒及生后疾病史、頭部外傷史、耳聾家族遺傳史、體格檢查(全身及?？撇轶w)資料、影像學(xué)(顳骨CT或MRI)資料、出生時(shí)聽力篩查資料、聽力學(xué)診斷及后期隨訪資料等部分組成。聽力學(xué)診斷采用聲導(dǎo)抗及電生理檢查，具體如下：(1)聲導(dǎo)抗測試：應(yīng)用美國GSI-33型中耳分析儀中耳分析儀進(jìn)行聲導(dǎo)抗測試，1歲以下采用1 kHz及226Hz探測音。(2)電生理檢查：采用美國GSI公司的Audera聽覺腦干誘發(fā)電位測試儀進(jìn)行測試，在隔音屏蔽室內(nèi)按照常規(guī)方法行聽性腦干反應(yīng)測試。以短聲ABRⅤ波反應(yīng)閾值作為嬰幼兒2～4 kHz高頻聽力損失的參考指標(biāo)。以ABR波Ⅴ反應(yīng)閾≤30 dBnHL作為聽力正常的指標(biāo)，聽力損失程度分級標(biāo)準(zhǔn)[4]具體如下:輕度聾:波Ⅴ反應(yīng)閾值為31～50dBnHL;中度聾:51～70 dBnHL;重度聾：71～90 dBnHL;極重度聾:≥91 dBnHL。

1.3基因檢測方法

在知情同意情況下采集研究對象末梢循環(huán)血于濾紙片上，由華大基因檢驗(yàn)所利用基質(zhì)輔助激光解析離子飛行時(shí)間質(zhì)譜技術(shù)檢測與耳聾相關(guān)的4個(gè)基因中的20個(gè)突變位點(diǎn),分別是GJB2基因(c.235delC,c.299_300delAT,c.167delT,c.176_ 191 del16,c.35delG)、SLC26A4(PDS)基因(c.1174A＞T, c.1226G＞A, c.1229C＞T,c.1975G＞C,c.2027T＞A, c.2162C＞T,c.2168A＞G,c.281C＞T，c.589G

＞A,c.IVS15+5G＞A,c.IVS7-2A＞G)、GJB3基因(c.538C＞T,c.547 G＞A)、線 粒 體 12SrRNA基 因(m.1494C＞T,m.1555A＞G)。

2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0軟件，雙側(cè)聽力下降組與單側(cè)聽力下降組基因突變陽性率的比較采用卡方檢驗(yàn)，兩組GJB2及SLC26A4基因陽性檢出率采用校正卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1耳聾分型

94例研究對象皆為中度、重度及極重度感音神經(jīng)性耳聾，雙側(cè)聽力下降組73例，單側(cè)聽力下降組21例。雙耳對稱性極重度耳聾45例，雙耳對稱性重度聾5例，雙耳對稱性中度聾5例，7例為一耳重度一耳極重度耳聾，余11例為一耳中度一耳重度或極重度耳聾。單耳極重度耳聾15例，重度聾4例，中度聾2例。

94例研究對象有耳聾遺傳家族史者16例；單耳耳廓畸形、耳道閉鎖者1例；人工耳蝸已植入者25例，佩戴助聽器者57例。

3.2 耳聾基因檢測結(jié)果

94例患兒中31例(32.98%,31/94)檢出攜帶耳聾易感基因突變，其中單基因純合突變13例，單基因復(fù)合雜合突變9例，單基因雜合突變突變9例；其中雙側(cè)聽力下降組陽性檢出率為42.47%(31/73)，單側(cè)聽力下降組陽性率為0.00%(0/21)，二者比較差異有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.31,P=0.000)。

GJB2基因陽性例數(shù)16例(17.02%,16/94)，雙側(cè)聽力下降組GJB2陽性檢出率為21.92%(16/73)，單側(cè)聽力下降組檢出率為0.00%(0/21)，二者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(校正χ2=4.10,P=0.04);其中GJB2純合突變8例，復(fù)合雜合突變5例，雜合突變3例。

SLC26A4(PDS)基因陽性者15例(15.96%,15/ 94)，皆位于雙側(cè)聽力下降組，檢出率為20.55%(15/ 73)，單側(cè)聽力下降組檢出率為0.00%(0/21),二者比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(校正χ2=3.72,P=0.054)(P＞0.05)；其中純合突變5例(皆位于IVS7-2A＞G位點(diǎn))，復(fù)合雜合突變者4例，雜合突變者6例。此次研究中GJB3及線粒體12SrRNA基因陽性者未檢出。具體耳聾基因檢出情況及聽力分級見表1至表3。

表1 基因位點(diǎn)突變的檢出情況[例(%)]Table 1 Detection of gene mutations[Cases(%)]

3.3 SLC26A4基因與影像學(xué)結(jié)果相互驗(yàn)證

94例研究對象中影像學(xué)提示存在大前庭導(dǎo)水管擴(kuò)張者為16例，而其中SLC26A4基因陽性者有14例，大前庭導(dǎo)水管綜合征患兒中SLC26A4基因陽性檢出率為87.5%(14/16)，其中5例為SLC26A4純合突變，4例為復(fù)合雜合突變，5例為雜合突變。另外有兩例患兒耳聾基因檢測結(jié)果呈陰性。

15例SLC26A4基因陽性患兒中14例影像學(xué)提示大前庭水管擴(kuò)張，純合突變及復(fù)合雜合突變皆存在大前庭水管擴(kuò)張，6例雜合突變者有中5例有大前庭導(dǎo)水管擴(kuò)張，1例影像學(xué)未見異常。如圖1

圖1 大前庭導(dǎo)水管綜合征患者顳骨CT結(jié)果（黃色箭頭示擴(kuò)大的前庭水管）Fig.1 CT scan of a case with large vestibu1ar aqueduct syndrome(The yellow arrow pointing large vestibu1ar aqueduct)

表2 GJB2基因陽性及聽力分級情況Table 2 The positive cases of GJB2 gene and hearing classification

表3 SLC26A4(PDS)基因陽性及聽力分級情況Table 3 The positive cases of SLC26A4(PDS)gene and hearing classification

3.4出生時(shí)聽力篩查及隨訪情況

73例雙側(cè)耳聾組中有2例患兒出生時(shí)聽力通過，余均未通過。2例均為SLC26A4(PDS)基因復(fù)合雜合突變者，待1歲左右患兒對聲音反應(yīng)差，行ABR檢測提示為一例為雙耳極重度聾，一例為雙耳中度聾，顳骨CT均提示大前庭導(dǎo)水管擴(kuò)張。一例單側(cè)耳聾患兒(右側(cè)耳廓畸形、耳道閉鎖)，6個(gè)月聽力學(xué)診斷為右耳極重度耳聾，行MRI檢查提示左耳未見明顯異常，1歲時(shí)外傷后左耳聽力極度下降，再次行ABR檢測提示雙耳極重度耳聾，顳骨CT提示左耳大前庭導(dǎo)水管擴(kuò)張，而本次耳聾基因檢測未檢出陽性突變。

4 討論

既往天津地區(qū)對58397名新生兒GJB2、GJB3、SLC26A4、12SrRNA 4個(gè)基因20個(gè)位點(diǎn)篩查研究中發(fā)現(xiàn)新生兒中耳聾基因攜帶率為5.52%，由GJB2和SLC26A4兩種基因引起的聽力損失占到0.58%[3]。本研究對94例存在聽力障礙的非綜合征性感音神經(jīng)性耳聾患兒進(jìn)行耳聾基因檢測發(fā)現(xiàn)聽力障礙兒童中耳聾基因攜帶率達(dá)32.98%，雙側(cè)耳聾患兒中耳聾基因陽性率則高達(dá)42.47%(31/ 73)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于本市新生兒中耳聾基因陽性率(5.52%)[3]。本研究中還發(fā)現(xiàn)雙側(cè)聽力下降組患兒耳聾基因陽性檢出率(42.47%)明顯高于單側(cè)聽力下降組(0.00%)(P＜0.01)，其中GJB2基因陽性檢出率(21.92%)高于單側(cè)聽力下降組(0.00%)(P＜0.05)，這與國內(nèi)學(xué)者王國建等[5]報(bào)道一致，此結(jié)果提示GJB2及SLC26A4這兩種基因突變多導(dǎo)致雙側(cè)耳聾，這一結(jié)果符合遺傳性疾病的表型對稱性特點(diǎn)。雙側(cè)聽力下降組SLC26A4基因陽性檢出率雖高于單側(cè)聽力下降組，然而與王國建等[5]報(bào)道不同兩組比較無明顯差別(P＞0.05)，可能與單側(cè)聽力下降組樣本量較少有關(guān)。單側(cè)聽力下降組中未檢出陽性突變，提示單側(cè)耳聾的病因更多的可能為環(huán)境因素所致，也就是說雙側(cè)耳聾者遺傳性要高于單側(cè)耳聾者。因此，在日常工作中，對于先天性耳聾患者，尤其是雙側(cè)耳聾患者，要尤其注意耳聾基因病理性突變的問題，這對探究耳聾的病因至關(guān)重要。

GJB2基因是引起非綜合征性耳聾的最常見的耳聾基因，本研究中檢出的GJB2基因突變居第一位，占到基因陽性人數(shù)的51.6%(16/31)，雙耳聽力下降組中GJB2檢出率達(dá)21.92%(16/73)，與以往文獻(xiàn)報(bào)道一致[5,6]。GJB2常表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳，此研究中有13例患兒為GJB2純合突變及復(fù)合雜合突變，此突變?yōu)樵撁@兒的致病性突變，聽力學(xué)表現(xiàn)為中度、重度及其以上耳聾，提示GJB2純合突變及復(fù)合雜合突變所致的耳聾，程度多較重，如果不早期干預(yù)可嚴(yán)重影響患兒言語發(fā)育[7]。然而3例GJB2雜合突變者也出現(xiàn)耳聾，雖耳聾基因檢測為雜合突變，仍提示可能為遺傳性耳聾，推測患兒、其父/母親可能帶有其它未知或罕見的致聾突變基因，有待進(jìn)一步做GJB2基因的全序列檢測，明確耳聾病因，這對聾兒的治療和預(yù)后有重要意義[8]。

本研究中檢出SLC26A4(PDS)基因陽性者15例，雙側(cè)耳聾中PDS陽性率為20.55%(15/73)，這與天津市新生兒中PDS基因檢出率位于第二位報(bào)道相同[3]。既往研究報(bào)道約在80%的大前庭水管患者中可發(fā)現(xiàn)SLC26A4突變，1%的正常人攜帶此種雜合突變[2]。本研究中發(fā)現(xiàn)16例影像學(xué)提示大前庭水管擴(kuò)張患者中SLC26A4基因陽性率高達(dá)87.5% (14/16)，其中5例純合突變及4例復(fù)合雜合突變者均為大前庭導(dǎo)水管擴(kuò)張，6例雜合突變者有5例有大前庭導(dǎo)水管擴(kuò)張，1例影像學(xué)檢查未見異常，此結(jié)果提示SLC26A4基因純合及復(fù)合雜合突變患者均會發(fā)病，篩查結(jié)果為雜合突變者也有可能發(fā)病，對于此類患者也應(yīng)積極地行該基因的全序列檢測以明確致病原因，為遺傳咨詢指導(dǎo)提供重要的理論基礎(chǔ)，避免再次生育聾兒。

73例雙側(cè)耳聾組中有2例患兒出生時(shí)聽力通過，皆為SLC26A4復(fù)合雜合突變者，待1歲左右患兒對聲音反應(yīng)差，行聽力學(xué)診斷提示為一患兒為雙耳極重度聾，一患兒為雙耳中度聾，影像學(xué)均提示大前庭導(dǎo)水管擴(kuò)張。本研究提示耳聾基因篩查可以較早發(fā)現(xiàn)遲發(fā)性耳聾患兒，早期大前庭導(dǎo)水管綜合征患者可以聽力正?；蜉p度異常，頭部外傷、重感冒、氣壓性創(chuàng)傷或其他使顱內(nèi)壓增高的誘因均有可能造成患者聽力下降，因此對于攜帶SLC26A4基因的患者我們應(yīng)定期進(jìn)行聽力學(xué)隨訪，并通過積極的臨床指導(dǎo)延緩患者發(fā)病時(shí)間，保護(hù)患者的殘存聽力。同時(shí)也提示新生兒耳聾基因篩查是對于聽力篩查的有效補(bǔ)充。一例單耳耳廓畸形、耳道閉鎖患兒，6個(gè)月ABR檢測診斷為單耳極重度耳聾，行MRI檢查提示右耳聽骨鏈完整，耳蝸螺旋一周，內(nèi)聽道狹窄、蝸神經(jīng)缺如，左耳未見異常，1歲時(shí)因外傷后健耳聽力極度下降，再次行聽力學(xué)診斷提示雙耳極重度耳聾，行顳骨CT提示之前健耳大前庭導(dǎo)水管擴(kuò)張。因大前庭導(dǎo)水管疾病的特殊性，大前庭導(dǎo)水管或內(nèi)淋巴管、內(nèi)淋巴囊未擴(kuò)張到一定程度時(shí)影像學(xué)檢查可能呈陰性，因此對于臨床表現(xiàn)懷疑為前庭導(dǎo)水管擴(kuò)張患兒可再次行影像學(xué)檢查，以免誤診，耽誤治療時(shí)機(jī)。

本研究中未檢出線粒體DNA12SrRNA基因及GJB3基因常見致聾突變，主要是于本研究對象例數(shù)少有關(guān)。

5 小結(jié)

遺傳因素在非綜合征性耳聾的致聾病因中所占比例較高，雙側(cè)聾遺傳性高于單側(cè)聾，對于雙側(cè)及基因陽性患兒定期進(jìn)行聽力學(xué)隨訪意義重大；在新生兒中開展致聾基因的篩查是對常規(guī)聽力學(xué)篩查的有效補(bǔ)充，尤其是遲發(fā)性耳聾患兒能較早檢出，真正實(shí)現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)，預(yù)防和減少耳聾殘疾的發(fā)生，并為具有聾病易感基因的聽力損失兒童家庭提供針對性的婚前、孕前、產(chǎn)前的遺傳咨詢指導(dǎo)，避免再次生育聾兒。

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Mutation analysis of the common deafness genes in 94 children with non-syndromic hearing impairment

XIAO Caixia,CHEN Yaqiu,LIU Shuang,WANG Hongyue DING Yibing
Tianjin Maternal and Child Health Care Center,Tianjin 300070 Corresponding author:CHEN yaqiu Email:qianyi3@sina.com

Objective To analyze the deafness gene mutations in children with non-syndromic hearing impairment (NSHI),and to investigate the genetic etiology and features of deafness disorders at the molecular level.Methods 94 children with NSHI diagnosed by The Center of Diagnosis and Treatment of Children’s Hearing Disorders in Tianjin were screened for 20 hotspot of hearing loss-associated mutations from GJB2,GJB3,SLC26A4 and mitochondrial 12S rRNA(MTRNR1)using the matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight mass spectrometry(MALDI-TOF MS).The data of genetic screening was analyzed with correlation to audiologic testing results.Results In 94 cases with moderate to profound sensorineural hearing loss,73 of which presented with bilateral sensorineural hearing loss,and 21 with unilateral hearing loss.Deafness gene mutations were found in 31 subjects(32.98%,31/94),13 of which with single gene homozygous mutations,9 of which with single gene and double-site heterozygous mutations,and 9 with single-gene and single-site mutations.The positive detective rate of deafness gene mutations in bilateral hearing loss group was 42.47%but no deafness gene was detected in unilateral hearing loss group.The positive detective rate of GJB2 and SLC26A4 in 94 subjects were 17.02%and 15.96%respectively,and no mutations found on GJB3 and MTRNR1.Sixteen subjects showed GJB2 mutations,8 of which with homozygous mutations,5 with double-site heterozygous mutations, and 3 with single-site heterozygous mutations.Fifteen subjects with bilateral hearing loss were SLC26A4(PDS)-positive,5 of which were homozygous(at IVS7-2A＞G),4 subjects with double-site heterozygous mutations,and 6 subjects with single-site heterozygous mutations.The positive detective rates for GJB2 and SLC26A4 genes in the bilateral hearing loss group are 21.92%and 20.55%respectively,however these genes were not detected in the unilateral hearing loss group.Conclusions High proportion of etiologies in patients with NSHI were due to genetic factors.The heritability of bilateral deafness was higher than that of unilateral hearing loss.Regularly audiology follow-up for bilateral deafness and deafness gene-positive children was of great significance.The union screening could provide theoretical and practical basis for the three level preventive measures to reduce birth defects.

non-syndromic hearing impairment;GJB2;SLC26A4;gene

R764

A

1672-2922（2017）01-51-6

2016-06-30審核人：王國建）

10.3969/j.issn.1672-2922.2017.01.011

肖彩霞，研究生，醫(yī)師，研究方向:小兒聽力學(xué)

陳亞秋，Email:qianyi3@sina.com