余 鋒, 徐 波, 何 標(biāo), 張憲亮, 季 瀏

(1.淮陰師范學(xué)院 體育學(xué)院,江蘇 淮安 223300; 2.華東師范大學(xué)“青少年健康評價與運(yùn)動干預(yù)”教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,上海 200241;3.山東大學(xué) 體育學(xué)院,山東 濟(jì)南 250016)

?運(yùn)動人體科學(xué)?

運(yùn)動緩解阿爾茨海默癥與改善認(rèn)知功能的生物學(xué)機(jī)制

余 鋒1, 徐 波2, 何 標(biāo)2, 張憲亮3, 季 瀏2

(1.淮陰師范學(xué)院 體育學(xué)院,江蘇 淮安 223300; 2.華東師范大學(xué)“青少年健康評價與運(yùn)動干預(yù)”教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,上海 200241;3.山東大學(xué) 體育學(xué)院,山東 濟(jì)南 250016)

阿爾茨海默癥(AD)是發(fā)生于老年期的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,是導(dǎo)致老年性癡呆的最主要風(fēng)險(xiǎn)因素,目前還未發(fā)現(xiàn)能有效預(yù)防和治療AD的策略。研究證實(shí),運(yùn)動能促進(jìn)認(rèn)知功能障礙患者以及實(shí)驗(yàn)動物學(xué)習(xí)記憶能力的提高。運(yùn)動的優(yōu)越性已得到AD動物實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證,運(yùn)動可通過抑制腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白的沉積和tau蛋白的過度磷酸化,改善AD的表觀遺傳學(xué)病理,促進(jìn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等神經(jīng)再生以及突觸可塑性相關(guān)生長因子的表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)AD實(shí)驗(yàn)動物海馬功能的恢復(fù);運(yùn)動還可抵御神經(jīng)細(xì)胞線粒體和神經(jīng)系統(tǒng)免疫功能障礙所致的衰老和AD的發(fā)病,緩解認(rèn)知功能的衰退。

運(yùn)動;阿爾茨海默癥;認(rèn)知功能;β-淀粉樣蛋白;表觀遺傳學(xué);腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子

Author’s address 1. School of Physical Education, Huaiyin Normal University, Huai’an 223300, Jiangsu, China; 2. Key Laboratory of Adolescent Health Assessment and Exercise Intervention, Ministry of Education，East China Normal University, Shanghai 200241, China; 3.School of Physical Education, Shandong University, Jinan 250016, Shandong, China

阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease,AD)是起病于老年期的神經(jīng)退行性疾病。目前全世界AD患者約4 000萬,并呈上升趨勢。當(dāng)前已上市了不少治療AD的藥物,但藥物對AD的療效很局限,存在許多毒副作用，故AD的藥物研究還應(yīng)進(jìn)一步深入。隨著AD患病率的增加以及醫(yī)療成本的逐步攀升,體育運(yùn)動在促進(jìn)腦認(rèn)知功能方面的作用受到人們的廣泛重視,為預(yù)防和緩解AD提供了一種健康可行且有效的策略。本文將從運(yùn)動對衰老和AD認(rèn)知功能的改善,以及運(yùn)動預(yù)防和緩解AD的分子機(jī)制進(jìn)行闡述,以期為運(yùn)動促進(jìn)腦健康以及改善AD的病理研究提供實(shí)驗(yàn)參考。

1 運(yùn)動對衰老和AD早期認(rèn)知的調(diào)節(jié)

腦認(rèn)知與記憶能力衰退是衰老和AD早期的重要表現(xiàn),體育運(yùn)動可緩解老年前期認(rèn)知功能的下降[1],多參與體育活動對老年人認(rèn)知功能的提高具有積極的效果[2-3]。適量的運(yùn)動可促進(jìn)老年人海馬體積的增大、誘導(dǎo)相關(guān)腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能的可塑性改變[4]。經(jīng)常從事體育活動的老年人其腦內(nèi)側(cè)顳葉體積顯著增大,不常參加運(yùn)動的老年人腦內(nèi)側(cè)顳葉則出現(xiàn)顯著的衰老性萎縮[5]。臨床研究[6]發(fā)現(xiàn),6或12個月的運(yùn)動可促進(jìn)老年人海馬體積增加2%,運(yùn)動后老年人的記憶能力顯著提高,提示:體育運(yùn)動改善腦認(rèn)知功能的原因可能是運(yùn)動促進(jìn)腦的結(jié)構(gòu)與功能可塑性改變的結(jié)果。

體育活動是抵御腦認(rèn)知損害、老年性癡呆或AD發(fā)病的重要手段,運(yùn)動對保護(hù)腦健康具有重要作用。人體實(shí)驗(yàn)[7]發(fā)現(xiàn),AD風(fēng)險(xiǎn)與經(jīng)常參加體育運(yùn)動呈負(fù)相關(guān)。老年人進(jìn)行中等強(qiáng)度的運(yùn)動,如每天步行1 km[8]或每周2次休閑運(yùn)動[9]對降低AD風(fēng)險(xiǎn)具有積極的效果。參加運(yùn)動的AD患者腦的淀粉樣斑塊水平、糖代謝水平以及海馬體積均發(fā)生有益改變[10]。此外,體育運(yùn)動對認(rèn)知功能嚴(yán)重下降人群腦功能的改善效果可能比健康人群更有效。研究[11]發(fā)現(xiàn),運(yùn)動能顯著促進(jìn)認(rèn)知功能受損者認(rèn)知能力的提高。臨床[12]發(fā)現(xiàn),6個月的運(yùn)動可有效改善認(rèn)知功能損害人群的認(rèn)知能力。研究[13]表明，認(rèn)知功能損害所導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)與運(yùn)動水平呈負(fù)相關(guān),這與臨床研究結(jié)果[14]是一致的,即較多地參與體育活動有助于提升AD患者生存率。表明體育運(yùn)動是改善認(rèn)知功能、促進(jìn)腦健康非常有效的手段。

長期參與體育運(yùn)動還有助于抵抗腦的神經(jīng)病理學(xué)改變。研究[15]發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)AD病理標(biāo)志物“β-淀粉樣蛋白(β-amyloid,Aβ)”的含量與個體的運(yùn)動量呈負(fù)相關(guān),表明體育運(yùn)動可促進(jìn)腦內(nèi)Aβ的清除,減少Aβ的沉積。影像學(xué)研究結(jié)果顯示，體育運(yùn)動誘導(dǎo)的心肺適應(yīng)能力的提高與降低AD患者腦萎縮[16]和維持其腦頂葉和內(nèi)側(cè)顳葉的體積有關(guān)[17],類似發(fā)現(xiàn)早已在健康老年人群中得到證實(shí)。此外,研究[18]發(fā)現(xiàn),5～12周中強(qiáng)度的運(yùn)動促進(jìn)了AD患者記憶能力的提高。

2 運(yùn)動對AD小鼠學(xué)習(xí)記憶能力的影響

運(yùn)動不僅能促進(jìn)正常小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力,還能緩解轉(zhuǎn)基因AD小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力下降。研究[19]發(fā)現(xiàn),自主運(yùn)動促進(jìn)了TgCRND8轉(zhuǎn)基因小鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力的改善。通過其他幾種轉(zhuǎn)基因AD小鼠的實(shí)驗(yàn)也得到了類似的結(jié)論,如采用Tg2576轉(zhuǎn)基因小鼠[20]和3xTg-AD三轉(zhuǎn)基因小鼠[21-22]的研究證實(shí)，自主跑輪運(yùn)動促進(jìn)了轉(zhuǎn)基因AD小鼠空間記憶能力的提高。隨著年齡的增長,轉(zhuǎn)基因AD小鼠神經(jīng)病理學(xué)特征會對其認(rèn)知功能產(chǎn)生負(fù)面影響,但運(yùn)動可緩解其認(rèn)知功能的下降,Um等采用Tg2576轉(zhuǎn)基因小鼠[23]和PS2轉(zhuǎn)基因小鼠[24],Belarbi等[25]采用Tau22轉(zhuǎn)基因小鼠的研究均發(fā)現(xiàn),長期運(yùn)動能促進(jìn)AD小鼠海馬功能的增強(qiáng),促進(jìn)其空間認(rèn)知能力的改善。相對較長時間的運(yùn)動干預(yù),3周的短時間運(yùn)動也能促進(jìn)Tg2576轉(zhuǎn)基因小鼠學(xué)習(xí)記憶能力的提高[26]。另有研究[27]發(fā)現(xiàn),12 d的跑輪運(yùn)動亦能促進(jìn)AD小鼠認(rèn)知功能的改善。雖然上述研究所采取的實(shí)驗(yàn)方案不同,采用的實(shí)驗(yàn)動物也有差異,但結(jié)果均顯示運(yùn)動能促進(jìn)轉(zhuǎn)基因AD小鼠記憶能力的提高和海馬功能的增強(qiáng)。

3 運(yùn)動干預(yù)緩解AD病理的可能生物學(xué)機(jī)制

3.1 運(yùn)動對Aβ和tau蛋白的調(diào)節(jié) Aβ和tau蛋白是AD病理的2個重要因子,Aβ神經(jīng)毒性學(xué)說和tau蛋白異常磷酸化學(xué)說是AD發(fā)病的兩大主流學(xué)說,AD的臨床藥物研究也逐漸關(guān)注于研發(fā)抑制Aβ沉積和tau蛋白異常磷酸化的藥物。通過運(yùn)動抑制Aβ沉積和tau蛋白異常磷酸化的研究是一種行之有效的途徑,得到了大量的研究證實(shí)。

Aβ是AD病理學(xué)研究的核心成分,腦內(nèi)可溶性Aβ寡聚體纖維是最主要的毒性物質(zhì),其含量與AD神經(jīng)退行性變化和突觸功能紊亂的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。研究[28]發(fā)現(xiàn),大多數(shù)AD患者在確診之前其腦內(nèi)已存在Aβ聚積,因此,對AD腦內(nèi)可溶性Aβ寡聚體纖維的檢測可能對AD診斷具有重要意義。研究[20-21,29]發(fā)現(xiàn),運(yùn)動可降低可溶性Aβ寡聚體纖維的水平,誘導(dǎo)TgCRND8和Tg2576轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)Aβ沉積的減少。最新研究[30]發(fā)現(xiàn),運(yùn)動可促進(jìn)APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠海馬Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)出腦的低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-1(LRP-1)的增多,抑制海馬Aβ的積聚;但運(yùn)動對Aβ的調(diào)節(jié)作用也遭到部分研究質(zhì)疑,如研究[31]發(fā)現(xiàn),運(yùn)動雖促進(jìn)了β-淀粉樣前體蛋白(APP)轉(zhuǎn)基因小鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力的提高,但并未有效抑制Aβ沉積。表明運(yùn)動對轉(zhuǎn)基因小鼠認(rèn)知能力的調(diào)節(jié)效果可能優(yōu)于對腦內(nèi)Aβ抑制的效果,其機(jī)制可能與腦內(nèi)Aβ一旦形成沉積物就可抵抗腦內(nèi)Aβ清除系統(tǒng)對其的清除能力有關(guān)。

運(yùn)動對腦內(nèi)Aβ水平的調(diào)節(jié)可能還受運(yùn)動模式、實(shí)驗(yàn)動物性別等因素的影響。研究[32-33]發(fā)現(xiàn)，豐富環(huán)境中的跑輪運(yùn)動下調(diào)了腦內(nèi)Aβ的含量,但另有研究[34]發(fā)現(xiàn),運(yùn)動訓(xùn)練上調(diào)了腦內(nèi)Aβ的含量。這些不一致的結(jié)果可能由運(yùn)動量的差異導(dǎo)致,因?yàn)樵谪S富環(huán)境條件下,多只小鼠分享一套運(yùn)動裝置,與單純的跑輪訓(xùn)練相比,裝有跑輪的豐富環(huán)境訓(xùn)練效果更佳[35]。2種干預(yù)模式均可促進(jìn)海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的表達(dá),激活相應(yīng)細(xì)胞內(nèi)信號通路[36]。此外,所采用的轉(zhuǎn)基因小鼠的性別也是一個重要變量。研究[37]發(fā)現(xiàn)，與雄性轉(zhuǎn)基因小鼠相比,雌性轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)Aβ沉積的含量顯著增加。提示,實(shí)驗(yàn)動物性別的選取可能會影響最終的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,這也是在實(shí)驗(yàn)研究中應(yīng)注意和思考的問題。

tau蛋白過度磷酸化形成神經(jīng)纖維纏結(jié)是AD發(fā)病的另一個重要病理特征,其機(jī)制是過度磷酸化的tau蛋白易形成神經(jīng)纖維纏結(jié),擾亂了神經(jīng)元突觸間的信息傳導(dǎo)與物質(zhì)運(yùn)輸和線粒體呼吸等基本功能[38]。運(yùn)動可抑制不同轉(zhuǎn)基因模型小鼠病理性tau蛋白的積聚。Um等[24]研究發(fā)現(xiàn),3個月的運(yùn)動降低了hPS2m轉(zhuǎn)基因小鼠的Ser404、Ser202、Thr231等磷酸化位點(diǎn)的tau蛋白的磷酸化水平。Belarbi等[25]研究發(fā)現(xiàn),長期運(yùn)動可通過增加海馬神經(jīng)元tau蛋白清除相關(guān)基因的表達(dá)從而減少tau22轉(zhuǎn)基因小鼠的Ser212、Thr214、Ser422磷酸化位點(diǎn)的病理性tau蛋白的種類。長期運(yùn)動可通過促進(jìn)幾種tau蛋白調(diào)節(jié)激酶的含量或活性進(jìn)而抑制tau23轉(zhuǎn)基因小鼠海馬過度磷酸化的tau蛋白水平[39]。徐波等[40]研究發(fā)現(xiàn),運(yùn)動可抑制D-半乳糖造模AD大鼠海馬tau蛋白激酶糖原合成激酶-3β(GSK-3β)的表達(dá),進(jìn)而抑制了海馬tau蛋白的水平。表明運(yùn)動可抑制轉(zhuǎn)基因小鼠海馬tau蛋白異常磷酸化的水平,但這方面的研究還比較局限,特別是運(yùn)動緩解tau蛋白病理機(jī)制的方面還需要更多的動物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)的支持,以進(jìn)一步明確運(yùn)動抑制tau蛋白磷酸化的重要位點(diǎn),從而為運(yùn)動調(diào)節(jié)tau蛋白磷酸化的靶向干預(yù)提供依據(jù)。

3.2 運(yùn)動改善AD的表觀遺傳學(xué)病理 AD的表觀遺傳學(xué)研究是近幾年的熱點(diǎn)性話題,為AD的研究提供了新的視野。表觀遺傳學(xué)是基于非基因序列變化所致基因表達(dá)變化機(jī)制的科學(xué),引起該基因表達(dá)變化的原因主要有DNA的甲基化、組蛋白的修飾等。DNA甲基化是在DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的作用下,將一個甲基添加在DNA 分子堿基上的現(xiàn)象,是生物界廣泛存在的自然修飾現(xiàn)象。組蛋白的修飾是表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)的重要方式,主要有乙酰化、甲基化、磷酸化幾種,組蛋白有H1、H2A、H2B 、H3和H4等5種,組蛋白甲基化和乙?；潜碛^遺傳學(xué)研究的熱點(diǎn)。諸多的環(huán)境條件刺激,如體育運(yùn)動或飲食等可以引起表觀遺傳學(xué)機(jī)制的變化,而該表觀遺傳學(xué)改變可因相應(yīng)環(huán)境因素的改變發(fā)生逆轉(zhuǎn),AD的發(fā)病可能與APP、PS1、BACE、APOE等基因相應(yīng)啟動子區(qū)的低甲基化程度有關(guān)[41]。

通過對近年AD 的表觀遺傳學(xué)研究及運(yùn)動與AD或認(rèn)知障礙的研究分析發(fā)現(xiàn),運(yùn)動誘導(dǎo)AD病理相關(guān)生理、生化機(jī)制的改善可能與運(yùn)動介導(dǎo)的表觀遺傳學(xué)的變化關(guān)系密切,這些變化導(dǎo)致的相應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄與翻譯水平的改變可能是運(yùn)動改善AD病理的潛在機(jī)制。目前,關(guān)于運(yùn)動干預(yù)AD病理進(jìn)程的表觀遺傳學(xué)機(jī)制的直接證據(jù)比較罕見,但表觀遺傳學(xué)的發(fā)展為AD的研究提供了一個新的研究視角,人們開始挖掘隱藏在這些生理、生化機(jī)制背后的表觀遺傳學(xué)原因。研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動可通過促進(jìn)實(shí)驗(yàn)動物神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)及功能的可塑性而改善腦的認(rèn)知能力。Rodrigues等[42]研究證實(shí),運(yùn)動可逆轉(zhuǎn)急性束縛應(yīng)激導(dǎo)致的大鼠海馬、皮質(zhì)及中腦水管周圍灰質(zhì)區(qū)全基因組的DNA低甲基化,進(jìn)而逆轉(zhuǎn)該應(yīng)激導(dǎo)致的相關(guān)基因表達(dá)的變化。Lovatel等[43]研究發(fā)現(xiàn),跑臺運(yùn)動可顯著改善衰老大鼠認(rèn)知功能的下降,同時伴有海馬組蛋白H4乙?；降脑黾雍痛傺装Y因子的降低。1周的自主跑輪運(yùn)動可顯著降低青年小鼠海馬及小腦DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶(DNMTs)和組蛋白去乙?；?HDACs)的基因表達(dá),且2個區(qū)域全基因組蛋白H3乙?；皆龈遊44]。研究證明,運(yùn)動可增加海馬組蛋白去乙?；窼IRT1和轉(zhuǎn)錄激活因子過氧化氫酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α(PGC-1α)的表達(dá)[45],而SIRT1和PGC-1α均可降低Aβ的沉積水平[46],從而起到抑制AD的作用。運(yùn)動還可促進(jìn)APOE4轉(zhuǎn)基因AD小鼠海馬生物學(xué)功能的改善,降低腦內(nèi)Aβ的沉積水平[47]。提示,運(yùn)動通過調(diào)節(jié)AD病理相關(guān)的表觀遺傳學(xué)特性而促進(jìn)腦認(rèn)知功能的改善,預(yù)防或緩解由于衰老和AD而導(dǎo)致的病理性變化,對AD表觀遺傳學(xué)機(jī)制的深入探討是推進(jìn)運(yùn)動干預(yù)抵抗AD病理的重要基礎(chǔ)和方向。

3.3 運(yùn)動誘導(dǎo)神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)生長因子增加 BDNF是反映運(yùn)動和認(rèn)知功能促進(jìn)之間的關(guān)鍵基礎(chǔ)分子之一,實(shí)驗(yàn)[48]發(fā)現(xiàn)，2個月的規(guī)律性運(yùn)動促進(jìn)了腦內(nèi)BDNF蛋白水平呈逐漸增加的趨勢,而在停止運(yùn)動2周后,BDNF水平增加的趨勢還可能被繼續(xù)維持。 BDNF對運(yùn)動效應(yīng)持久的反應(yīng)表明,在運(yùn)動的刺激下BDNF可作為一種“記憶分子”。 BDNF在長時程增強(qiáng)(LTP)促進(jìn)突觸可塑性方面也發(fā)揮著重要作用,LTP效應(yīng)依賴于BDNF信號。研究發(fā)現(xiàn),BDNF可通過促進(jìn)細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)的變化[49]、促進(jìn)囊泡運(yùn)輸和神經(jīng)遞質(zhì)釋放所需的蛋白的合成[50]等途徑易化LTP效應(yīng)。運(yùn)動能促進(jìn)LTP效應(yīng)的發(fā)生和突觸可塑性增強(qiáng)[51],并通過增強(qiáng)海馬的突觸可塑性和樹突分支進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞形態(tài)學(xué)的變化[52]。研究[53]發(fā)現(xiàn),6周的主動運(yùn)動和被動運(yùn)動均能促進(jìn)大鼠腦內(nèi)的BDNF表達(dá)水平,促進(jìn)其學(xué)習(xí)記憶能力的提高。運(yùn)動能通過促進(jìn)腦內(nèi)BDNF的水平發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用,抵御3xTg-AD小鼠記憶能力的下降[54]。故BDNF在維持海馬的功能與記憶方面具有極其特殊的意義。

運(yùn)動還能通過誘導(dǎo)胰島素樣生長因子-1(IGF-1)的表達(dá)促進(jìn)海馬功能的提高。運(yùn)動可促進(jìn)人和嚙齒類動物海馬齒狀回神經(jīng)發(fā)生[55],而新生神經(jīng)元的存活很大程度上依賴于IGF-1的表達(dá)水平[56]。IGF-1對海馬功能的調(diào)節(jié)在于它參與海馬記憶功能的維持[57]。此外,運(yùn)動對神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)還依賴于血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及其受體的激活。VEGF可能是BDNF信號通路上游的一個重要卡點(diǎn),可維持神經(jīng)元分化遷移過程中BDNF的穩(wěn)定增加。研究發(fā)現(xiàn),BDNF、IGF-1和VEGF的水平在AD患者腦內(nèi)呈下降趨勢；而處于BDNF或IGF-1培養(yǎng)中的神經(jīng)元可抵抗Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞死亡。提示,運(yùn)動可通過調(diào)節(jié)生長因子的水平,促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)營養(yǎng)調(diào)節(jié)的功能。

隨著年齡的增加,腦的認(rèn)知功能下降,而運(yùn)動鍛煉可抵抗衰老導(dǎo)致的認(rèn)知功能的下降。研究發(fā)現(xiàn),衰老動物海馬BDNF誘導(dǎo)的LTP效應(yīng)下降,因此海馬對BDNF的應(yīng)答能力也明顯減弱,然而其確切機(jī)制還不清楚。研究發(fā)現(xiàn),衰老導(dǎo)致的某些變化可能影響B(tài)DNF基因的表觀遺傳調(diào)控的信號通路,導(dǎo)致腦內(nèi)突觸功能的損害。研究證實(shí),運(yùn)動能促進(jìn)成年和老年動物海馬BDNF水平的增加,并在短期內(nèi)維持海馬區(qū)較高的BDNF水平。研究發(fā)現(xiàn),隨著年齡的增加，IGF-1表達(dá)水平呈下降趨勢。研究[12]還發(fā)現(xiàn),運(yùn)動能促進(jìn)IGF-1水平的提高,特別以力量訓(xùn)練的效果最為顯著。動物實(shí)驗(yàn)顯示,運(yùn)動能逆轉(zhuǎn)隨著衰老而導(dǎo)致的神經(jīng)再生水平的下降,促進(jìn)神經(jīng)可塑性的增強(qiáng),提示終身體育運(yùn)動對促進(jìn)腦的突觸可塑性具有重要意義。

此外,衰老引起的表觀遺傳學(xué)變化可通過影響B(tài)DNF基因的外顯子抑制BDNF的作用,導(dǎo)致AD的神經(jīng)突觸功能受損。運(yùn)動可明顯改善這一狀況,其表觀遺傳學(xué)機(jī)制可能為運(yùn)動影響B(tài)DNF 基因啟動子H3K4甲基化修飾,激活BDNF基因的轉(zhuǎn)錄,增強(qiáng)其基因轉(zhuǎn)錄水平,促進(jìn)腦內(nèi)BDNF的表達(dá),提高腦神經(jīng)突觸的可塑性水平,促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生以發(fā)揮作用。提示,運(yùn)動干預(yù)調(diào)節(jié)腦內(nèi)BDNF的水平可能通過調(diào)節(jié)其分子水平改變和調(diào)節(jié)表觀遺傳學(xué)機(jī)制改變2個方面,直接和間接干預(yù)BDNF水平,也說明BDNF在運(yùn)動改善AD病理機(jī)制中的重要作用。

3.4 運(yùn)動增強(qiáng)腦的抗氧化能力和代謝功能 運(yùn)動可促進(jìn)機(jī)體的神經(jīng)保護(hù)和適應(yīng)能力、促進(jìn)海馬神經(jīng)系統(tǒng)的激活、維持腦的新陳代謝等活動,這一系列的過程均依賴于神經(jīng)細(xì)胞線粒體內(nèi)葡萄糖氧化磷酸化產(chǎn)生ATP能力,但該過程會伴隨持續(xù)的氧化應(yīng)激,累積產(chǎn)生大量損害神經(jīng)細(xì)胞膜的活性氧(ROS),運(yùn)動可促進(jìn)腦內(nèi)超氧化物歧化酶-1(SOD- 1)和過氧化氫酶的增加,這些改變有利于大腦抵抗ROS誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞損傷[23]。研究表明，海馬是一個對氧化應(yīng)激非常敏感的腦區(qū),而運(yùn)動可通過增強(qiáng)機(jī)體抵御ROS的能力,進(jìn)而保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)的功能。由于衰老或AD等原因,海馬神經(jīng)元可能積累大量ROS,導(dǎo)致核酸、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的氧化,致使其結(jié)構(gòu)或功能發(fā)生改變而損害海馬組織的功能。因此,抑制衰老或AD所導(dǎo)致的腦的氧化損傷,可促進(jìn)海馬相關(guān)認(rèn)知能力的提高。運(yùn)動能增強(qiáng)神經(jīng)元抵抗氧化應(yīng)激的能力。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí),運(yùn)動有助于機(jī)體內(nèi)ROS清除相關(guān)的抗氧化酶活性的升高,特別是海馬這種對ROS敏感性比較高的組織。研究發(fā)現(xiàn),運(yùn)動可緩解因機(jī)體衰老而積累的羰基衍生物(一種氧化應(yīng)激的標(biāo)志性蛋白)的反應(yīng),該羰基衍生物的出現(xiàn)可能是AD發(fā)病的一個重要提示。有研究發(fā)現(xiàn)，AD大鼠海馬中這種羰基衍生物呈增加的趨勢。由于成年動物機(jī)體的有氧運(yùn)動能力和抗氧化防御能力密切相關(guān),故需要進(jìn)一步研究明確體育運(yùn)動在衰老或AD時如何促進(jìn)腦抗氧化能力的提高。

ROS積聚可上調(diào)線粒體內(nèi)膜上解偶聯(lián)蛋白-2(UCP-2)的表達(dá),UCP-2可通過限制ROS的產(chǎn)生發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)功能,而運(yùn)動能誘導(dǎo)海馬產(chǎn)生UCP-2。UCP-2是海馬齒狀回和CA1區(qū)神經(jīng)突觸密度增加所必需的蛋白,在運(yùn)動誘導(dǎo)的線粒體增殖過程中必不可少。運(yùn)動還可誘導(dǎo)海馬線粒體生物發(fā)生相關(guān)基因SIRT1和PGC-1α的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn),AD小鼠海馬SIRT1和PGC-1α表達(dá)呈降低趨勢,二者伴隨于Aβ產(chǎn)生過程的始終。運(yùn)動還可誘導(dǎo)包括糖酵解、ATP合成和突觸可塑性等過程中的相關(guān)基因表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn),VEGF和IGF-1的激活可誘導(dǎo)機(jī)體血管可塑性的增強(qiáng),促進(jìn)機(jī)體血管再生能力增強(qiáng),有利于代謝廢物以及呼吸氣體的交換。運(yùn)動可誘導(dǎo)海馬葡萄糖利用增加以及血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖,促進(jìn)腦代謝能力的增強(qiáng)。1個月的有氧運(yùn)動增加了老年動物海馬毛細(xì)血管的密度和分支,促進(jìn)了血管生成相關(guān)基因的表達(dá),與人體研究發(fā)現(xiàn)的體育運(yùn)動可促進(jìn)老年腦海馬齒狀回血流量和小血管的數(shù)量增多的結(jié)論一致。運(yùn)動可調(diào)節(jié)腦血管結(jié)構(gòu)與功能的適應(yīng),抵抗衰老或AD等導(dǎo)致的海馬功能的損傷,維持海馬血流量,有助于海馬及其他腦區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的再生,進(jìn)而促進(jìn)腦的記憶能力的增強(qiáng)。

3.5 運(yùn)動改善神經(jīng)免疫功能 炎癥反應(yīng)增加是腦認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素之一。流行病學(xué)發(fā)現(xiàn),規(guī)律的中等強(qiáng)度運(yùn)動有助于減少機(jī)體的炎癥反應(yīng)。對于經(jīng)常參與體育運(yùn)動的老年人,運(yùn)動可促進(jìn)其機(jī)體免疫功能的增強(qiáng),提示體育運(yùn)動可緩解衰老所致的炎癥反應(yīng)前期的免疫應(yīng)答,但其潛在的機(jī)制還不清楚。實(shí)驗(yàn)證實(shí),體育運(yùn)動可通過抑制toll樣受體的表達(dá)水平降低機(jī)體免疫細(xì)胞的反應(yīng),減少細(xì)胞因子的釋放,緩解慢性炎癥反應(yīng)。炎癥標(biāo)志物C-反應(yīng)蛋白(CRP)與老年期認(rèn)知功能下降和內(nèi)側(cè)顳葉的體積變小關(guān)系密切,但研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動干預(yù)能有效降低CRP的水平,提示,炎癥反應(yīng)與老年人的記憶能力損害有著緊密的關(guān)聯(lián),運(yùn)動可通過改善機(jī)體的免疫功能以促進(jìn)腦的記憶力提高。

AD病理可能與一系列的免疫學(xué)變化有關(guān),炎性細(xì)胞因子白介素-1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等的增多,可能會導(dǎo)致海馬功能的損害。研究發(fā)現(xiàn),IL-1β和TNF-α水平的升高可導(dǎo)致腦LTP效應(yīng)的中斷,導(dǎo)致腦的認(rèn)知能力受損。3周的自主跑輪訓(xùn)練顯著抑制了Tg2576轉(zhuǎn)基因AD小鼠腦內(nèi)IL-1β 和 TNF-α水平的升高[29],自主跑輪運(yùn)動可促進(jìn)腦的抗炎因子白介素-6(IL-6)的釋放；而IL-6可抑制前期炎癥反應(yīng)因子TNF-α的釋放,且IL-6可誘導(dǎo)白介素-1α(IL-1α)和IL-10等抗炎細(xì)胞因子的釋放。因此,運(yùn)動可通過調(diào)節(jié)IL-6等抗炎因子的水平進(jìn)而抑制前期炎癥因子的應(yīng)答反應(yīng)。

在AD腦中,Aβ及其斑塊沉積可引起炎癥反應(yīng),破壞神經(jīng)細(xì)胞的內(nèi)穩(wěn)態(tài)。研究發(fā)現(xiàn),小膠質(zhì)細(xì)胞能夠吞噬清除Aβ,但由于小膠質(zhì)細(xì)胞也可表達(dá)炎癥介質(zhì),又可發(fā)揮其促進(jìn)神經(jīng)炎癥反應(yīng)的功能。AD發(fā)病可能激活小膠質(zhì)細(xì)胞優(yōu)先選擇導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的功能,而非優(yōu)先發(fā)揮其吞噬作用。研究發(fā)現(xiàn),將TgCRDN8轉(zhuǎn)基因小鼠飼養(yǎng)于內(nèi)設(shè)自主跑輪的豐富環(huán)境中,其腦內(nèi)Aβ斑塊的沉積水平顯著降低,并發(fā)現(xiàn)運(yùn)動促進(jìn)了小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和細(xì)胞數(shù)量的增加及其吞噬活性的增強(qiáng),進(jìn)而抑制了腦內(nèi)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。盡管腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞隨著年齡的增長而增多,而運(yùn)動可通過誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)產(chǎn)生更多的IGF-1,表明運(yùn)動可通過改變小膠質(zhì)細(xì)胞的功能而促進(jìn)其神經(jīng)保護(hù)作用。因此,運(yùn)動可通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的活性水平,促進(jìn)其對Aβ的吞噬作用、減少腦的過度炎癥反應(yīng),進(jìn)而促進(jìn)腦認(rèn)知功能的改善。

4 結(jié)束語

隨著人口老齡化的加快,AD的發(fā)病日趨攀升。目前,在神經(jīng)科學(xué)和醫(yī)藥科學(xué)研究領(lǐng)域中,AD的病理學(xué)研究已取得長足的進(jìn)展,如對Aβ沉積致病學(xué)說、tau蛋白磷酸化位點(diǎn)的深入研究,以及AD表觀遺傳學(xué)病理研究的切入等。AD的確切機(jī)制仍困擾著廣大研究者,沒有一種觀點(diǎn)具有足夠的說服力。因此,并未開發(fā)出能有效抑制AD的藥物,探索出某種能延緩衰老或AD病理而導(dǎo)致的認(rèn)知功能下降的有效途徑。

體育運(yùn)動作為一種強(qiáng)健體魄的方式正方興未艾,人們參與運(yùn)動鍛煉的熱情也日漸高漲,體育運(yùn)動將發(fā)揮其強(qiáng)身健體的本質(zhì)屬性。研究也已證實(shí),體育運(yùn)動能夠促進(jìn)腦,如海馬和皮層等區(qū)域的功能和健康,抑制腦內(nèi)Aβ的沉積和tau蛋白的異常磷酸化,改善AD的表觀遺傳學(xué)病理,促進(jìn)腦神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)生長因子的表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)腦的神經(jīng)可塑性,促進(jìn)腦的能量代謝系統(tǒng)和線粒體功能的增強(qiáng),以及促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)免疫功能的改善,緩解因衰老或AD而導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變的發(fā)生。因此,運(yùn)動不僅是一種促進(jìn)腦認(rèn)知功能的重要方式,更是緩解衰老或AD等腦功能障礙積極有效的手段。目前在運(yùn)動干預(yù)與AD的研究領(lǐng)域,無論在理論研究還是動物實(shí)驗(yàn)等方面均需要深層次的突破,從而進(jìn)一步明確運(yùn)動預(yù)防或緩解AD發(fā)病的確切生物學(xué)機(jī)制,在體育運(yùn)動科學(xué)領(lǐng)域?yàn)锳D的研究提供理論或?qū)嶒?yàn)依據(jù),進(jìn)而推動體育運(yùn)動健身健腦的科學(xué)研究和實(shí)踐的長足發(fā)展,以揭示運(yùn)動促進(jìn)健康的科學(xué)依據(jù)。

[1]Yu F,Bronas U G,Konety S,et al.Effects of aerobic exercise on cognition and hippocampal volume in Alzheimer’s disease:Study protocol of a randomized controlled trial (The FIT-AD trial)[J].Trials,2014,15:394

[2]Ahlskog J E,Geda Y E,Graff-Radford N R,et al.Physical exercise as a preventive or disease-modifying treatment of dementia and brain aging[J].Mayo Clin Proc,2011,86(9):876-884

[3]Smith P J,Blumenthal J A,Hoffman B M,et al.Aerobic exercise and neurocognitive performance:A meta-analytic review of randomized controlled trials[J].Psychosom Med,2010,72(3):239-252

[4]Erickson K I,Prakash R S,Voss M W,et al.Aerobic fitness is associated with hippocampal volume in elderly humans[J].Hippocampus,2009,19(10):1030-1039

[5]Bugg J M,Head D.Exercise moderates age-related atrophy of the medial temporal lobe[J].Neurobiol Aging,2011,32(3):506-514

[6]Erickson K I,Voss M W,Prakash R S,et al.Exercise training increases size of hippocampus and improves memory[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2011,108(7):3017-3022

[7]Buchman A S,Boyle P A,Yu L,et al.Total daily physical activity and the risk of AD and cognitive decline in older adults[J].Neurology,2012,78(17):1323-1329

[8]Erickson K I,Raji C A,Lopez O L,et al.Physical activity predicts gray matter volume in late adulthood:The cardiovascular health study[J].Neurology,2010,75(16):1415-1422

[9]Rovio S,Kareholt I,Helkala E L,et al.Leisure-time physical activity at midlife and the risk of dementia and Alzheimer’s disease[J].Lancet Neurol,2005,4(11):705-711

[10]Okonkwo O C,Schultz S A,Oh J M,et al.Physical activity attenuates age-related biomarker alterations in preclinical AD[J].Neurology,2014,83(19):1753-1760

[11]Valenzuela M,Sachdev P.Can cognitive exercise prevent the onset of dementia? Systematic review of randomized clinical trials with longitudinal follow-up[J].Am J Geriatr Psychiatry,2009,17(3):179-187

[12]Baker L D,Frank L L,Foster-Schubert K,et al.Effects of aerobic exercise on mild cognitive impairment:A controlled trial[J].Arch Neurol,2010,67(1):71-79

[13]Middleton L E,Kirkland S A,Mitnitski A,et al.Proxy reports of physical activity were valid in older people with and without cognitive impairment[J].J Clin Epidemiol,2010,63(4):435-440

[14]Scarmeas N,Luchsinger J A,Brickman A M,et al.Physical activity and Alzheimer disease course[J].Am J Geriatr Psychiatry,2011,19(5):471-481

[15]Liang K Y,Mintun M A,Fagan A M,et al.Exercise and Alzheimer’s disease biomarkers in cognitively normal older adults[J].Ann Neurol,2010,68(3):311-318

[16]Barnes D E,Yaffe K.The projected effect of risk factor reduction on Alzheimer’s disease prevalence[J].Lancet Neurol,2011,10(9):819-828

[17]Honea R A,Thomas G P,Harsha A,et al.Cardiorespiratory fitness and preserved medial temporal lobe volume in Alzheimer disease[J].Alzheimer Dis Assoc Disord,2009,23(3):188-197

[18]Yaguez L,Shaw K N,Morris R,et al.The effects on cognitive functions of a movement-basedintervention in patients with Alzheimer’s type dementia:A pilot study[J].Int J Geriatr Psychiatry,2011,26(2):173-181

[19]Adlard P A,Perreau V M,Pop V,et al.Voluntary exercise decreases amyloid load in a transgenic model of Alzheimer’s disease[J].J Neurosci,2005,25(17):4217-4221

[20]Yuede C M,Zimmerman S D,Dong H,et al.Effects of voluntary and forced exercise on plaque deposition,hippocampal volume,and behavior in the Tg2576 mouse model of Alzheimer’s disease[J].Neurobiol Dis,2009,35(3):426-432

[21]Garcia-Mesa Y,Gimenez-Llort L,Lopez L C,et al.Melatonin plus physical exercise are highly neuroprotective in the 3xTg-AD mouse[J].Neurobiol Aging,2012,33(6):1113-1124

[22]Garcia-Mesa Y,Lopez-Ramos J C,Gimenez-Llort L,et al.Physical exercise protects against Alzheimer’s disease in 3xTg-AD mice[J].J Alzheimers Dis,2011,24(3):421-454

[23]Um H S,Kang E B,Leem Y H,et al.Exercise training acts as a therapeutic strategy for reduction of the pathogenic phenotypes for Alzheimer’s disease in an NSE/APPsw-transgenic model[J].Int J Mol Med,2008,22(4):529-539

[24]Um H S,Kang E B,Koo J H,et al.Treadmill exercise represses neuronal cell death in an aged transgenic mouse model of Alzheimer’s disease[J].Neurosci Res,2011,69(2):161-173

[25]Belarbi K,Burnouf S,Fernandez-Gomez F J,et al.Beneficial effects of exercise in a transgenic mouse model of Alzheimer’s disease-like Tau pathology[J].Neurobiol Dis,2011,43(2):486-494

[26]Parachikova A,Nichol K E,Cotman C W.Short-term exercise in aged Tg2576 mice alters neuroinflammation and improves cognition[J].Neurobiol Dis,2008,30(1):121-129

[27]Wang Q,Xu Z,Tang J,et al.Voluntary exercise counteracts Abeta25-35-induced memory impairment in mice[J].Behav Brain Res,2013,256:618-625

[28]Becker J A,Hedden T,Carmasin J,et al.Amyloid-beta associated cortical thinning in clinically normal elderly[J].Ann Neurol,2011,69(6):1032-1042

[29]Nichol K E,Poon W W,Parachikova A I,et al.Exercise alters the immune profile in Tg2576 Alzheimer mice toward a response coincident with improved cognitive performance and decreased amyloid[J].J Neuroinflammation,2008,5:13

[30]Lin T W,Shih Y H,Chen S J,et al.Running exercise delays neurodegeneration in amygdala and hippocampus of Alzheimer’s disease (APP/PS1) transgenic mice[J].Neurobiol Learn Mem,2015,118:189-197

[31]Arendash G W,Garcia M F,Costa D A,et al.Environmental enrichment improves cognition in aged Alzheimer’s transgenic mice despite stable beta-amyloid deposition[J].Neuroreport,2004,15(11):1751-1754

[32]Costa D A,Cracchiolo J R,Bachstetter A D,et al.Enrichment improves cognition in AD mice by amyloid-related and unrelated mechanisms[J].Neurobiol Aging,2007,28(6):831-844

[33]Lazarov O,Robinson J,Tang Y P,et al.Environmental enrichment reduces Abeta levels and amyloid deposition in transgenic mice[J].Cell,2005,120(5):701-713

[34]Jankowsky J L,Xu G,Fromholt D,et al.Environmental enrichment exacerbates amyloid plaque formation in a transgenic mouse model of Alzheimer disease[J].J Neuropathol Exp Neurol,2003,62(12):1220-1227

[35]Gobbo O L,O’Mara S M.Exercise,but not environmental enrichment,improves learning after kainic acid-induced hippocampal neurodegeneration in association with an increase in brain-derived neurotrophic factor[J].Behav Brain Res,2005,159(1):21-26

[36]Bekinschtein P,Oomen C A,Saksida L M,et al.Effects of environmental enrichment and voluntaryexercise on neurogenesis,learning and memory,and pattern separation:BDNF as a critical variable?[J].Semin Cell Dev Biol,2011,22(5):536-542

[37]Wang J,Tanila H,Puolivali J,et al.Gender differences in the amount and deposition of amyloid-beta in APPswe and PS1 double transgenic mice[J].Neurobiol Dis,2003,14(3):318-327

[38]Reddy P H.Abnormal tau,mitochondrial dysfunction,impaired axonal transport of mitochondria,and synaptic deprivation in Alzheimer’s disease[J].Brain Res,2011,1415:136-148

[39]Leem Y H,Lim H J,Shim S B,et al.Repression of tau hyperphosphorylation by chronic endurance exercise in aged transgenic mouse model of tauopathies[J].J Neurosci Res,2009,87(11):2561-2570

[40]徐波,余鋒,張憲亮,等.跑臺運(yùn)動對D-半乳糖阿爾茨海默病大鼠海馬β-淀粉樣前體蛋白和Tau蛋白基因表達(dá)的影響[J].中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2014,29(11):1010-1015

[41]閆清偉,徐波,季瀏.表觀遺傳學(xué)視角下運(yùn)動干預(yù)阿爾茨海默病的機(jī)制分析[J].體育科學(xué),2015(6):64-72

[42]Rodrigues G J,Toffoli L V,Manfredo M H,et al.Acute stress affects the global DNA methylation profile in rat brain:Modulation by physical exercise[J].Behav Brain Res,2015,279:123-128

[43]Lovatel G A,Elsner V R,Bertoldi K,et al.Treadmill exercise induces age-related changes in aversive memory,neuroinflammatory and epigenetic processes in the rat hippocampus[J].Neurobiol Learn Mem,2013,101:94-102

[44]Abel J L,Rissman E F.Running-induced epigenetic and gene expression changes in the adolescent brain[J].Int J Dev Neurosci,2013,31(6):382-390

[45]Steiner J L,Murphy E A,McClellan J L,et al.Exercise training increases mitochondrial biogenesis in the brain[J].J Appl Physiol,2011,111(4):1066-1071

[46]Qin W,Haroutunian V,Katsel P,et al.PGC-1alpha expression decreases in the Alzheimer disease brain as a function of dementia[J].Arch Neurol,2009,66(3):352-361

[47]Head D,Bugg J M,Goate A M,et al.Exercise engagement as a moderator of the effects of APOE genotype on amyloid deposition[J].Arch Neurol,2012,69(5):636-643

[48]Berchtold N C,Chinn G,Chou M,et al.Exercise primes a molecular memory for brain-derived neurotrophic factor protein induction in the rat hippocampus[J].Neuroscience,2005,133(3):853-861

[49]Rex C S,Lin C Y,Kramar E A,et al.Brain-derived neurotrophic factor promotes long-term potentiation-related cytoskelet al changes in adult hippocampus[J].J Neurosci,2007,27(11):3017-3029

[50]Bekinschtein P,Cammarota M,Igaz L M,et al.Persistence of long-term memory storage requires a late protein synthesis- and BDNF- dependent phase in the hippocampus[J].Neuron,2007,53(2):261-277

[51]Liu H L,Zhao G,Cai K,et al.Treadmill exercise prevents decline in spatial learning and memory in APP/PS1 transgenic mice through improvement of hippocampal long-term potentiation[J].Behav Brain Res,2011,218(2):308-314

[52]Lin T W,Chen S J,Huang T Y,et al.Different types of exercise induce differential effects on neuronal adaptations and memory performance[J].Neurobiol Learn Mem,2012,97(1):140-147

[53]Alomari M A,Khabour O F,Alzoubi K H,et al.Forced and voluntary exercises equally improve spatial learning and memory and hippocampal BDNF levels[J].Behav Brain Res,2013,247:34-39

[54]Garcia-Mesa Y,Pareja-Galeano H,Bonet-Costa V,et al.Physical exercise neuroprotects ovariectomized 3xTg-AD mice through BDNF mechanisms[J].Psychoneuroendocrinology,2014,45:154-166

[55]Boehme F,Gil-Mohapel J,Cox A,et al.Voluntary exercise induces adult hippocampal neurogenesis and BDNF expression in a rodent model of fetal alcohol spectrum disorders[J].Eur J Neurosci,2011,33(10):1799-1811

[56]Trejo J L,Carro E,Torres-Aleman I.Circulating insulin-like growth factor I mediates exercise-induced increases in the number of new neurons in the adult hippocampus[J].J Neurosci,2001,21(5):1628-1634

[57]Ding Q,Vaynman S,Akhavan M,et al.Insulin-like growth factor I interfaces with brain-derived neurotrophic factor-mediated synaptic plasticity to modulate aspects of exercise-induced cognitive function[J].Neuroscience,2006,140(3):823-833

Biological Mechanism of Exercise Remitting Alzheimer’s Disease and Ameliorating Recognition

YU Feng1, XU Bo2, HE Biao2, ZHANG Xianliang3, JI Liu2

Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disease that occurs in senescence, which could be the main risk factor to lead to senile dementia. Currently, there is no effective strategy in the prevention and treatment of AD. Numerous studies have confirmed that exercise can promote learning and memory, including the patients with cognitive dysfunction or animals. The mechanisms underlying these benefits have been explored using animal models of AD. Accumulating studies show that exercise reinstates the testing animal hippocampal’s function by inhibiting the deposition of Aβ and tau hyperphosphorylation, ameliorating the epigenetics mechanism of AD, and enhancing the expression of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and other growth factors that promote neurogenesis and synaptic plasticity. In addition, researchers have found that exercise may counteract aged or AD-associated declines in mitochondrial and immune system function.

exercise; Alzheimer’s disease; cognition; β-amyloid(Aβ); epigenetics; brain-derived neurotrophic factor(BDNF)

2016-09-27;

2016-11-25

江蘇省高校自然科學(xué)研究面上項(xiàng)目(16KJD180001);青少年P(guān)OWER工程協(xié)同創(chuàng)新中心項(xiàng)目(44801400/011);國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(31571225)

余鋒(1983-),男,河南信陽人,淮陰師范學(xué)院講師,博士;Tel.:18912071562,E-mail:yfyf005@163.com

季瀏(1961-),男,江蘇泰興人,華東師范大學(xué)教授,博士生導(dǎo)師;Tel.:(021)54345131,E-mail:lji@tyxx.ecnu.edu.cn

G804.5

A

1000-5498(2017)01-0025-07

DOI 10.16099/j.sus.2017.01.005