張偉義，劉光躍，周　莉，孟　娟

(四川大學(xué)華西醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科過敏性疾病診治中心，成都 610041)

圍手術(shù)期嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)生率低，但可危及生命，我國目前尚缺少有關(guān)數(shù)據(jù)。本文報道1例圍手術(shù)期嚴(yán)重過敏反應(yīng)病例。

臨床資料

患者女，25歲，因“左乳包塊：纖維腺瘤？葉狀腫瘤？”入院行左乳包塊切除術(shù)。麻醉前給予抗膽堿藥長托寧0.5 mg肌內(nèi)注射。全麻誘導(dǎo)期給予地塞米松10 mg、咪達唑侖2 mg、丙泊酚100 mg、舒芬太尼17.5 μg、順阿曲庫銨8 mg靜脈推注。麻醉誘導(dǎo)5 min后患者出現(xiàn)室性心動過速，立即予以甲強龍80 mg靜脈推注。隨即出現(xiàn)心室顫動，血壓60/20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，全身斑丘疹(根據(jù)麻醉搶救記錄描述)，立即行心肺復(fù)蘇，給予1∶1 000腎上腺素0.2 mg靜脈推注，氣管插管。6 min后心電圖轉(zhuǎn)為竇性心動過速(心率137次/min)。2 min后再次出現(xiàn)心室顫動，立即再行心肺復(fù)蘇，再次給予1∶1 000腎上腺素0.2 mg靜脈推注。2 min后再次轉(zhuǎn)為竇性心動過速，予以1∶1 000腎上腺素靜脈泵注(按血壓進行調(diào)整)。5 min后循環(huán)穩(wěn)定，停用腎上腺素，手術(shù)暫停。

14周后，患者進行圍手術(shù)期嚴(yán)重過敏反應(yīng)病因診斷。根據(jù)麻醉記錄，選用可疑致敏藥物丙泊酚、咪達唑侖、舒芬太尼、順阿曲庫銨、地塞米松、長托寧進行皮膚試驗。先進行皮膚點刺試驗，操作方法為：將前臂曲側(cè)皮膚用75%酒精消毒，待皮膚干燥后，將檢測藥物(藥物濃度見表1)、陰性對照(生理鹽水)及陽性對照(組胺10 mg/ml)按照2 cm間隔滴在前臂曲側(cè)皮膚上，用點刺針刺破表皮，但不引發(fā)出血。15 min后判讀結(jié)果。風(fēng)團直徑較陰性對照(生理鹽水)≥3 mm為陽性反應(yīng)，合并有紅斑或癢感更支持陽性反應(yīng)[1]。若皮膚點刺試驗陰性或可疑陽性，再進行皮內(nèi)試驗。皮內(nèi)試驗操作方法為：將0.02～0.03 ml檢測藥品稀釋液(藥物濃度見表1)注入前臂屈側(cè)皮下形成直徑≤4 mm的皮丘，15 min后判讀結(jié)果，若皮丘直徑較之前擴大3 mm及以上，伴有紅斑和癢感，為陽性反應(yīng)[2]。

結(jié)果順阿曲庫銨在皮內(nèi)試驗濃度為0.02 mg/ml(1∶100)時出現(xiàn)強陽性反應(yīng)(圖1)。使用羅庫溴銨以及維庫溴銨進行肌松類藥物交叉敏感性試驗(皮膚試驗濃度見表1)，結(jié)果均為陰性。長托寧在皮內(nèi)試驗濃度為0.1 mg/ml(1∶1)時出現(xiàn)陽性反應(yīng)，但長托寧皮膚試驗的靈敏度及特異度缺乏相關(guān)文獻支持，在最高濃度(原液)下的反應(yīng)可能為皮膚的非特異性刺激反應(yīng)。其他藥物檢測結(jié)果均為陰性(表1)，因此診斷患者對順阿曲庫銨過敏，可選用羅庫溴銨或者維庫溴銨替代；同時建議術(shù)中不使用長托寧。

圖1順阿曲庫銨皮內(nèi)試驗陽性反應(yīng)(濃度1∶100)最內(nèi)圈為皮內(nèi)試驗注射時形成的皮丘，中間圈為皮內(nèi)試驗15 min后擴大的皮丘，最外圈為皮內(nèi)試驗15 min后紅斑范圍

表1　皮膚試驗藥物濃度及結(jié)果

在第二次手術(shù)中，使用維庫溴銨替代順阿曲庫銨，未再使用長托寧，患者手術(shù)順利。

討　　論

目前我國仍缺乏關(guān)于圍手術(shù)期嚴(yán)重過敏反應(yīng)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，根據(jù)國外的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)，發(fā)生率大約為1∶20 000～1∶10 000[3- 5]。雖然發(fā)生率不高，但可威脅患者的生命，據(jù)以往報道致死性反應(yīng)占圍手術(shù)期嚴(yán)重過敏反應(yīng)的3%～6%[4]，最近的研究顯示，該比例下降為0～1.4%，可能的原因為制定了圍手術(shù)期嚴(yán)重過敏反應(yīng)處理指南以及加強了相關(guān)培訓(xùn)，尤其是對于嚴(yán)重過敏反應(yīng)早期診斷、早期處理的培訓(xùn)[6]。

圍手術(shù)期嚴(yán)重過敏反應(yīng)常見臨床表現(xiàn)包括：皮膚黏膜表現(xiàn)(潮紅、風(fēng)團、水腫等)、氣道表現(xiàn)(支氣管痙攣、通氣障礙)及心血管系統(tǒng)表現(xiàn)(心率下降、心率加快、血壓下降，心律失常)[5]。在嚴(yán)重過敏反應(yīng)中，皮膚癥狀往往是最常見且最早出現(xiàn)的，但對于圍手術(shù)期嚴(yán)重過敏反應(yīng)，由于患者處于無意識或鎮(zhèn)靜狀態(tài)中，全身覆蓋于手術(shù)鋪巾下，皮膚表現(xiàn)往往不易被發(fā)現(xiàn)，因此支氣管痙攣及循環(huán)衰竭常常成為首先被發(fā)現(xiàn)的癥狀、體征。此患者首先發(fā)現(xiàn)癥狀即為室性心動過速。

根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度，過敏反應(yīng)可分為四級(表2)，僅有皮膚癥狀(Ⅰ級)不能診斷為嚴(yán)重過敏反應(yīng)。嚴(yán)重過敏反應(yīng)可以發(fā)生在圍手術(shù)期的任何階段，但90%以上發(fā)生在全麻誘導(dǎo)期。該患者嚴(yán)重過敏反應(yīng)即出現(xiàn)在全麻誘導(dǎo)期，臨床表現(xiàn)有皮膚黏膜系統(tǒng)表現(xiàn)、室性心動過速及心室顫動、低血壓表現(xiàn)，應(yīng)為嚴(yán)重過敏反應(yīng)Ⅲ級。

丹麥進行的一項研究對比嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)生后，麻醉科醫(yī)師推測的變應(yīng)原和變態(tài)反應(yīng)科醫(yī)師經(jīng)過檢測確認(rèn)的變應(yīng)原，發(fā)現(xiàn)二者僅有7%相吻合[8]，因此進行詳細(xì)、準(zhǔn)確的變應(yīng)原檢測明確誘發(fā)因素，對于避免以后麻醉中再次使用致敏藥物或試劑誘發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)具有重要臨床意義。

對該患者在第一次全麻誘導(dǎo)期中使用的藥物進行皮膚試驗，順阿曲庫銨皮內(nèi)試驗為陽性。2011年，歐洲藥物過敏協(xié)作組總結(jié)了自1980年以來所有英文和法文文獻數(shù)據(jù)，得出常見的引起圍手術(shù)期嚴(yán)重過敏反應(yīng)的藥物及試劑依次為：神經(jīng)肌肉松弛劑(63%)、乳膠(14%)、鎮(zhèn)靜催眠藥(7%)、抗生素(6%)、

表2　速發(fā)型過敏反應(yīng)嚴(yán)重程度分級標(biāo)準(zhǔn)[7]

血漿代用品(3%)及阿片類(2%)[7]，因此神經(jīng)肌肉松弛劑(肌松劑)是最常見的引起圍手術(shù)期嚴(yán)重過敏反應(yīng)的誘因。此類藥物可介導(dǎo)兩類超敏反應(yīng)，一類是IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，其分子結(jié)構(gòu)中的季銨鹽結(jié)構(gòu)是主要的抗原表位，所有的肌松類藥物均可以介導(dǎo)此類反應(yīng)；第二類是非免疫反應(yīng)介導(dǎo)的，由于非特異性刺激肥大細(xì)胞脫顆粒導(dǎo)致，見于芐基異喹啉類肌松劑，常見于美維庫銨和阿曲庫銨。但這兩類超敏反應(yīng)中，以IgE介導(dǎo)的更為常見。法國1996年報道，肌松劑類藥物導(dǎo)致的、由IgE介導(dǎo)的嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)生率為1∶6 500[3]，而非免疫介導(dǎo)的過敏反應(yīng)發(fā)生概率低，且嚴(yán)重程度較IgE介導(dǎo)型的低，主要表現(xiàn)為皮膚反應(yīng)。順阿曲庫銨是一個相對較新的非極性肌松劑，自從1995年起應(yīng)用于臨床。早期研究認(rèn)為該阿曲庫銨的異構(gòu)體基本沒有非特異性刺激肥大細(xì)胞脫顆粒的作用，導(dǎo)致IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)反應(yīng)的機率也低于其他肌松劑[9]。但隨著臨床應(yīng)用的增多，由順阿曲庫銨引起的嚴(yán)重過敏反應(yīng)報道逐漸增多[10- 12]。

IgE介導(dǎo)的I型變態(tài)反應(yīng)的機制為: 首次及早期暴露于變應(yīng)原后，刺激機體產(chǎn)生特異性IgE結(jié)合于肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞膜上(致敏)，當(dāng)再接觸此變應(yīng)原后，抗原與細(xì)胞膜上的兩個IgE結(jié)合產(chǎn)生橋連反應(yīng)，導(dǎo)致肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞活化、脫顆粒，釋放炎癥介質(zhì)(誘發(fā)癥狀)。但在肌松劑誘發(fā)的IgE介導(dǎo)嚴(yán)重過敏反應(yīng)病例中，僅有15%的患者以前曾有同類藥物的暴露史[13]，本例患者即為首次接觸肌松劑。有研究認(rèn)為致敏的途徑可能為接觸環(huán)境中含有銨鹽基團的物質(zhì)(比如化妝品、消毒劑、工業(yè)材料等)，或者使用其他含有銨鹽基團的藥物(如抗精神病藥、抗膽堿酯酶藥、局麻藥及某些抗生素等)[14]。

由于均具有銨鹽基團，因此不同的肌松劑之間具有交叉反應(yīng)性。當(dāng)全麻中使用的肌松劑皮膚試驗為陽性時，需要對其他所有肌松劑類藥物進行皮膚試驗，以明確交叉反應(yīng)性，為患者選擇可以安全使用的肌松劑提供依據(jù)。研究表明：在皮膚試驗中肌松劑之間交叉反應(yīng)可高達65%[15]。由于此類藥物藥效學(xué)的特殊性，不能進行藥物激發(fā)試驗，所以皮膚試驗所表現(xiàn)出來的交叉反應(yīng)性是否具有臨床意義無從證實，但從安全性角度考慮，具有交叉反應(yīng)性的同類藥物在今后的全麻過程中應(yīng)該避免使用[16]。由于本院除順阿曲庫銨外，常用肌松類藥物包括羅庫溴銨及維庫溴銨，使用這兩種藥物進一步行交叉反應(yīng)試驗，結(jié)果為陰性，因此患者可以使用羅庫溴銨以及維庫溴銨作為替代。

長托寧(鹽酸戊乙奎醚)為國產(chǎn)新型選擇性抗膽堿藥物，可麻醉前給藥以抑制唾液腺和氣道腺體分泌。此藥物目前尚無相關(guān)過敏反應(yīng)的報道，亦缺乏皮膚試驗對過敏反應(yīng)診斷的靈敏度及特異度相關(guān)文獻資料。我們嘗試對患者用原液進行皮膚點刺試驗，1∶100和1∶10稀釋液、原液進行皮內(nèi)試驗，在原液濃度皮內(nèi)試驗時出現(xiàn)了陽性反應(yīng)。但在高藥物濃度下得到的陽性反應(yīng)很可能為非特異性皮膚刺激反應(yīng)。經(jīng)溝通，嘗試對患者家屬進行了長托寧的皮膚試驗，在原液濃度下進行皮內(nèi)試驗亦出現(xiàn)了陽性反應(yīng)(圖2)，因此進一步證實了患者皮膚試驗所得到的陽性結(jié)果很可能為假陽性反應(yīng)。經(jīng)與麻醉科溝通，鑒于長托寧不是在麻醉過程中必須使用的藥物，從安全性角度考慮，建議再次手術(shù)中避免使用長托寧。

圖2　正常人長托寧原液濃度皮內(nèi)試驗陽性反應(yīng)(非特異性刺激反應(yīng))

另外，圍手術(shù)期嚴(yán)重過敏反應(yīng)的病因診斷最好在反應(yīng)發(fā)生4～6周后進行，以免在嚴(yán)重過敏反應(yīng)后不應(yīng)期內(nèi)，體內(nèi)特異性IgE大量消耗，使得皮膚試驗出現(xiàn)假陰性結(jié)果[16]。該患者病因診斷在反應(yīng)發(fā)生后的14周進行，避免了假陰性結(jié)果的可能。若臨床中病情需要，診斷也可在6周之內(nèi)進行，結(jié)果陽性有意義，結(jié)果陰性需在6周后復(fù)查[16]。

圍手術(shù)期嚴(yán)重過敏反應(yīng)雖然發(fā)生概率低，但可危及生命。在我國建立圍手術(shù)期嚴(yán)重過敏反應(yīng)的報告系統(tǒng)，完善流行病學(xué)統(tǒng)計數(shù)據(jù)，加強變態(tài)反應(yīng)科與麻醉科的合作，建立圍手術(shù)期嚴(yán)重過敏反應(yīng)的診斷流程，對于保證圍手術(shù)期醫(yī)療安全具有重要意義。

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