周紅兵，楊興業(yè)，陳曦，袁寅

（江蘇省泰州市人民醫(yī)院 肝膽外科，江蘇 泰州 225300）

膽囊癌是目前膽道系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，在世界范圍內(nèi)約占惡性膽道腫瘤80%～95%[1-2]。我國膽囊癌的發(fā)病率正在不斷提高，而在同期膽道疾病患者中膽囊癌患者所占的比例也在不斷提高[3]。已有的資料[4]表明膽囊結(jié)石是膽囊癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。國內(nèi)有資料[5]顯示中晚期膽囊癌患者即便獲得相關(guān)治療，總體5年生存率低于5%，文獻(xiàn)[6]顯示，中晚期膽囊癌患者手術(shù)后的5年生存率只能達(dá)到2%～8%。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是膽囊癌最常見的轉(zhuǎn)移方式。膽囊癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率可高達(dá)約62.5%～73.0%[6]。國內(nèi)相關(guān)研究[7]表明，對(duì)于T2期的膽囊癌患者可以從對(duì)包括肝十二指腸韌帶、胰頭后淋巴結(jié)的擴(kuò)大清掃范圍的淋巴結(jié)清掃術(shù)當(dāng)中獲益，但由于病例數(shù)目的限制，目前對(duì)T3期以后的膽囊癌淋巴結(jié)清掃范圍尚不明確。

筆者回顧性分析泰州市人民醫(yī)院肝膽外科近5年來T3期膽囊癌行根治性手術(shù)治患者的相關(guān)資料，分別采用標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃和擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃兩種不同手術(shù)方式，重點(diǎn)關(guān)注了胰頭后及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)的清掃，探討能否通過擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃方式幫助改善晚期膽囊癌患者的預(yù)后和延長生存時(shí)間。

1 資料與方法

1.1 一般資料

45例均為我科2009—2014年收治的膽囊癌根治術(shù)患者，男13例，女32例；年齡41～86歲，平均63.5歲。按照TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，本組均符合PT3分期（腫瘤浸潤漿膜或浸潤?quán)徑K器，浸潤肝臟范圍≤2 cm者）（表1）。

表1 兩組患者一般資料[n（%）]Table 1 General data of the two groups of patients [n(%)]

1.2 手術(shù)方式

按手術(shù)切除范圍及淋巴結(jié)清掃范圍分組，T3標(biāo)準(zhǔn)清掃組共納入20例病例，T3擴(kuò)大清掃組共納入25例病例。⑴ 標(biāo)準(zhǔn)清掃組：包括膽囊的切除及肝臟的部分切除及局部淋巴結(jié)的清掃，具體范圍包括靠近膽囊2 cm的肝臟IV、V或VI段，以保證足夠的切緣；局部淋巴結(jié)清掃范圍是將肝總動(dòng)脈旁、肝十二指腸韌帶內(nèi)淋巴結(jié)及神經(jīng)結(jié)締組織一并清除。⑵ 擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃組：在標(biāo)準(zhǔn)清掃組膽囊癌根治術(shù)的基礎(chǔ)上，行胰頭后上淋巴結(jié)清掃，并送快速病理檢查，如為陽性則加做腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃。

1.3 隨訪

入組的患者的術(shù)后隨訪均采用電話聯(lián)系來進(jìn)行，若患者來院復(fù)診則也納入隨訪結(jié)果內(nèi)。術(shù)后患者的生存時(shí)間由患者手術(shù)后當(dāng)月開始，按月作為時(shí)間單位來進(jìn)行計(jì)算。隨訪的截止日期為2014年12月31日。如果患者的死亡原因?yàn)槟懩野?fù)發(fā)后死亡則以患者的死亡日期作為截止時(shí)間，若患者在隨訪的截止日期仍然生存則將最后一次隨訪時(shí)間視為截止時(shí)間。另外，將死于膽囊癌以外的其他原因的患者歸為失訪。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有病例的相關(guān)數(shù)據(jù)均采用IBM SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。數(shù)據(jù)分析方法則通過采用Fisher確切概率法分析并發(fā)癥發(fā)生率，Kaplan-Meier法完成數(shù)據(jù)分析后則采用Log-rank法對(duì)相關(guān)分析結(jié)果進(jìn)行檢驗(yàn)。分析兩組不同的淋巴結(jié)清掃范圍對(duì)T3期膽囊癌患者預(yù)后的影響。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組手術(shù)相關(guān)指標(biāo)及并發(fā)癥處理

兩組患者均無圍手術(shù)期死亡。標(biāo)準(zhǔn)清掃組平均手術(shù)時(shí)間2.23 h，術(shù)中出血量平均50.62 mL；擴(kuò)大清掃組平均手術(shù)時(shí)間3.35 h，術(shù)中出血量平均62.56 mL。標(biāo)準(zhǔn)清掃組術(shù)后發(fā)生膽汁漏1例，經(jīng)腹腔引流保守治療治愈；腹腔感染1例，為膈下膿腫，經(jīng)B超引導(dǎo)穿刺引流治愈；肝功能異常1例，經(jīng)保肝治療后治愈；標(biāo)準(zhǔn)清掃組并發(fā)癥發(fā)生率為15.0%（3/20）；擴(kuò)大清掃組患者中出現(xiàn)膽汁漏2例，經(jīng)腹腔引流保守治療治愈；淋巴漏1例，經(jīng)腹腔負(fù)壓引流保守治療治愈；腹腔感染1例，為肝斷面膿腫，經(jīng)B超引導(dǎo)穿刺引流治愈；肝功能異常1例，經(jīng)保肝治療后治愈；擴(kuò)大清掃組并發(fā)癥發(fā)生率為20.0%（5/25）。兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥（n）Table 2 Complications of the two groups of patients (n)

2.2 兩組患者術(shù)后生存情況

全組45例患者術(shù)后中位生存時(shí)間為25個(gè)月，標(biāo)準(zhǔn)清掃組術(shù)后中位生存時(shí)間為9個(gè)月，擴(kuò)大清掃組術(shù)后中位生存時(shí)間28個(gè)月。通過應(yīng)用Kaplan-Meier法單因素分析比較兩組術(shù)后生存時(shí)間，擴(kuò)大清掃組的患者術(shù)后生存時(shí)間明顯長于標(biāo)準(zhǔn)清掃組的患者（χ2=45.921，P＜0.05）（表3）(圖1）。

表3 兩組患者生存情況比較Table 3 Comparison of the survival conditions between the two groups of patients

圖1 兩組患者的生存曲線Figure 1 Survival curves of the two groups of patients

3 討 論

膽囊癌的發(fā)病原因目前尚未明確，流行病學(xué)研究[8-10]表明，年齡、性別、種族、飲食習(xí)慣、激素水平、感染、膽囊結(jié)石等均是導(dǎo)致膽囊癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素。超過50%的膽囊癌患者合并膽囊結(jié)石，膽囊結(jié)石慢性刺激導(dǎo)致黏膜上皮組織異常及膽汁排空障礙，膽汁中的致癌物質(zhì)如膽石酸等明顯增多，對(duì)膽囊形成長期有害刺激，可能是膽囊癌發(fā)病的一個(gè)重要機(jī)制[11]。腺癌是最常見的病理類型，占所有膽囊腫瘤98%[12]。由于膽囊腺癌對(duì)放療與化療均不敏感，因此，手術(shù)切除仍是目前根治膽囊癌的唯一手段[13]。原發(fā)性腫瘤（T）是AJCC分期標(biāo)準(zhǔn)中最重要的因素，它決定了手術(shù)的方法[14]。總體5年生存率，R0根治性切除的膽囊癌患者為21%～69%，而非R0切除者為0。所以膽囊癌的手術(shù)治療目標(biāo)是達(dá)到R0切除[12]。在膽囊癌的手術(shù)治療中，T3期膽囊癌的手術(shù)方式選擇是臨床研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)[15-16]。本研究探討了不同淋巴結(jié)清掃范圍治療T3期膽囊癌的效果。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是膽囊癌重要的轉(zhuǎn)移途徑，也是影響膽囊癌預(yù)后的因素之一[17]，研究[18]顯示膽囊癌患者中有至少50%發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。膽囊壁內(nèi)有深淺兩層淋巴管，淺層位于膽囊壁漿膜下，深層位于膽囊粘膜和膽囊壁肌層。膽囊左半部的淋巴結(jié)回流匯入膽囊三角內(nèi)的膽囊淋巴結(jié)，而右半部的膽囊淋巴回流則進(jìn)入網(wǎng)膜孔淋巴結(jié)。二者合流后則會(huì)繼續(xù)順著肝十二指腸韌帶通過胰頭后上淋巴結(jié)、腸系膜上動(dòng)脈旁淋巴結(jié)最終進(jìn)入腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)。而Uesaka等[19]通過術(shù)中向膽囊壁注射碳顆粒混濁液的方法發(fā)現(xiàn)，膽囊的淋巴引流總共可分為三個(gè)路徑，其中最常見的是右側(cè)路徑，可以在95%的病例中發(fā)現(xiàn)此種路徑的淋巴引流。右側(cè)路徑是由肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)經(jīng)胰十二指腸后上淋巴結(jié)進(jìn)入腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)。第二常見的是在50%左右的患者中發(fā)現(xiàn)的左側(cè)路徑。左側(cè)路徑是由肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)經(jīng)肝動(dòng)脈旁淋巴結(jié)及腹腔動(dòng)脈旁淋巴結(jié)進(jìn)入腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)。另外有只在20%的病例中出現(xiàn)的肝門部淋巴結(jié)引流。由此可見，不論是通過左側(cè)還是右側(cè)路徑，肝十二指腸韌帶內(nèi)淋巴結(jié)是進(jìn)展期膽囊癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的必經(jīng)之路，也就是說肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)是膽囊癌的“前哨淋巴結(jié)”[20]。所以，傳統(tǒng)上膽囊癌的淋巴結(jié)清掃范圍僅局限于肝十二指腸韌帶內(nèi)淋巴結(jié)清掃。但是，根據(jù)日本學(xué)者[21]研究發(fā)現(xiàn)，T2、T3以及T4期膽囊癌在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)常常會(huì)表現(xiàn)出“微轉(zhuǎn)移”的特點(diǎn)，即術(shù)中探查未觸及腫大的區(qū)域淋巴結(jié)，但切除后送病理檢查仍可以檢出存在該淋巴結(jié)存在癌轉(zhuǎn)移，這個(gè)比例可以高達(dá)35%。所以對(duì)于這些膽囊癌患者來說，僅僅接受肝十二指腸韌帶內(nèi)的淋巴結(jié)清掃往往是不夠的，如果只清掃該區(qū)域的淋巴結(jié)，仍不能保證手術(shù)的徹底性。有學(xué)者對(duì)膽囊癌患者的尸體進(jìn)行了解剖后發(fā)現(xiàn)，膽囊癌患者的肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最高可達(dá)43.2%，胰腺周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可達(dá)24.3%，而肝動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率為13.5%。有資料[22]研究顯示T3期膽囊癌有45%～70%的患者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，本組45例病例中共有32例膽囊癌患者出現(xiàn)了不同程度的，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為71.1%，胰頭后上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移15例，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3例。

中晚期的膽囊癌患者行根治性切除術(shù)時(shí)，手術(shù)的操作復(fù)雜，手術(shù)的創(chuàng)傷大，術(shù)后的相關(guān)并發(fā)癥多，且部分患者不能耐受手術(shù)。黃慶興等[23]研究報(bào)道，膽囊癌根治性切除并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)25%，所以對(duì)于這些膽囊癌患者應(yīng)該慎重地決定是否行根治性切除手術(shù)治療[24]。本研究顯示標(biāo)準(zhǔn)清掃組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為15%（3/20）；擴(kuò)大清掃組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為20%（5/25）。兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組并發(fā)癥均經(jīng)保守治療后痊愈。因此在臨床工作中不能因?yàn)槭中g(shù)并發(fā)癥多、風(fēng)險(xiǎn)大而輕易放棄根治性切除手術(shù)機(jī)會(huì)。根據(jù)UICC分期標(biāo)準(zhǔn)，本研究中T3期膽囊癌患者共45例。按手術(shù)切除范圍及淋巴結(jié)清掃范圍分組，T3標(biāo)準(zhǔn)清掃組共納入20例病例，T3擴(kuò)大清掃組共納入25例病例。通過應(yīng)用Kaplan-Meier法單因素分析對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)清掃組、擴(kuò)大清掃組的術(shù)后生存時(shí)間發(fā)現(xiàn)，標(biāo)準(zhǔn)清掃組患者1年生存率8%，3年累積生存率為0，中位生存時(shí)間為9個(gè)月；擴(kuò)大清掃組患者1年生存率100%，3年累積生存率為44%，中位生存時(shí)間為28個(gè)月，兩組比較，擴(kuò)大清掃組生存率明顯高于標(biāo)準(zhǔn)清掃組。由此表明當(dāng)膽囊癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移達(dá)胰頭后淋巴結(jié)，即淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移到達(dá)N2期時(shí)，擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃的范圍仍然對(duì)改善預(yù)后和提高生存率有積極的意義。部分患者可以長期生存。因此，T3期膽囊癌根治性手術(shù)，只要手術(shù)者有充分耐心，操作熟練，擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃范圍并不增加手術(shù)并發(fā)癥。以清掃胰頭后上方淋巴結(jié)及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)為重點(diǎn)的擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃，可明顯提高患者術(shù)后生存率。

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