耿東升，馬光霞，趙婷

（中國人民解放軍新疆軍區(qū)藥品儀器檢驗所，新疆烏魯木齊 830063）

·實驗研究·

溶出度測定方法與布洛芬緩釋膠囊體內(nèi)血藥濃度和退熱效應的相關性研究

耿東升，馬光霞，趙婷

（中國人民解放軍新疆軍區(qū)藥品儀器檢驗所，新疆烏魯木齊 830063）

目的建立測定布洛芬緩釋膠囊藥物溶出度的新方法，并評價其與體內(nèi)血藥濃度和退熱效應的相關性。方法選擇布洛芬緩釋膠囊，采用藥物溶出度測定的新方法，即溶出介質(zhì)為pH＝7.6的磷酸鹽緩沖液，溶出裝置為槳法裝置，轉(zhuǎn)速為50 r／min；用光纖在線藥物溶出度測定儀分別實時測定布洛芬緩釋膠囊的藥物溶出度，并與2010年版《中國藥典》規(guī)定的方法比較；家兔單劑量口服布洛芬緩釋膠囊，測定其不同時間的血藥濃度；利用內(nèi)毒素致家兔發(fā)熱模型，檢查布洛芬緩釋膠囊的退熱效應。結(jié)果新方法測定的體外藥物溶出過程呈現(xiàn)失緩釋作用；近最大藥物累積溶出百分率的時間與體內(nèi)達到血藥峰濃度的時間相關性更好，血藥峰濃度與家兔同時段最大退熱效應一致。結(jié)論增大溶出介質(zhì)pH，可改變布洛芬緩釋膠囊的體外緩釋行為，其體內(nèi)外相關性可能較《中國藥典》相關方法的結(jié)果好。

布洛芬緩釋膠囊；藥物溶出度；測定方法；血藥濃度；退熱效應；體內(nèi)外相關性

當前，有些藥物溶出度規(guī)定的測定方法存在人為干撓，如采用化學手段以滿足制劑工藝的藥物溶出過程特征，導致藥物溶出度測定條件因藥而異、多種多樣且難以相互比較。如2010年版《中國藥典（二部）》[1]（簡稱Ch.PⅡ）規(guī)定，布洛芬緩釋膠囊藥物溶出度測定方法：溶出介質(zhì)為pH＝（6.0±0.05）的磷酸鹽緩沖液，溶出裝置為籃法裝置，轉(zhuǎn)速為30 r／min。其酸堿度既不符合胃內(nèi)及小腸總體環(huán)境，籃法運動幅度很小且平穩(wěn)，轉(zhuǎn)速又較低，可使其藥物溶出呈現(xiàn)良好的弧形曲線和“緩釋效應”[2]。本課題中為適應腸道較高的pH環(huán)境，采用統(tǒng)一規(guī)定的藥物溶出度測定方法[3]，溶出裝置為槳法裝置，轉(zhuǎn)速為50 r／min，發(fā)現(xiàn)布洛芬緩釋膠囊溶出加快，與Ch.PⅡ規(guī)定的“本品每粒在1小時、2小時、4小時與7小時時的釋放量應分別為標示量的10%～35%，25%～55%，50%～80%，75%以上”的緩釋要求不符，但與家兔單劑量口服給藥后達到最高血藥濃度及發(fā)揮最佳退熱效應的時間一致?，F(xiàn)報道如下。

1 儀器、試藥與動物

1.1 主要儀器

FODT－601型光纖藥物溶出度實時測定儀（富科思生物技術有限公司）；ZKT－18型真空脫氣儀（天大天發(fā)科技有限公司）；CPA224S型萬分之一電子天平，ME.225S型十萬分之一電子天平（Sartorius公司）；Agilent 1100型高效液相色譜儀（美國Agilent公司）；UV－2450型紫外分光光度儀（日本島津公司）；PHSSB型精密酸度計（上海虹益儀器儀表有限公司）；TCL－16C型低溫離心機（湖南星科科學儀器有限公司）；AKHL－Ⅲ－16型艾柯超純水儀（成都康寧實驗專用純水設備廠）；YKH－Z型渦旋混合器（江西醫(yī)療器械廠）；玻璃溫度計（常州中軒商貿(mào)有限公司）。

1.2 試藥

布洛芬對照品（批號為101381－201105，純度為100.00%），購自中國食品藥品檢定研究院；布洛芬緩釋膠囊（中美史克制藥公司，批號為13020521，規(guī)格為每粒0.3 g）。試驗用水為超純水（電導率＜10 μS／cm）；氫氧化鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀（均為分析純，天津市致遠化學試劑有限公司，批號分別為20131006，20121028，20121102，20130518）；甲醇、乙腈（均為色譜純，每瓶4 L，賽歌飛世爾科技＜中國＞有限公司，批號分別為A452－4，A998－4）。

1.3 實驗動物

健康家兔，體質(zhì)量1.8～2.0 kg，雌雄各半，由新疆醫(yī)科大學動物實驗中心提供，動物許可證號為SCXK＜新＞2011－0004。在溫度為（20±2）℃、相對濕度為（42±5）%的潔凈級環(huán)境下，由家兔提供單位生產(chǎn)的專供兔飼料飼養(yǎng)。實驗經(jīng)使用單位倫理委員會討論，符合動物實驗倫理原則。

2 方法與結(jié)果

2.1 藥物溶出度實時測定

2.1.1 溶液制備

溶出介質(zhì)：按Ch.PⅡ項下規(guī)定，分別配制布洛芬藥典法溶出介質(zhì)（pH＝6.0的磷酸鹽緩沖液）和新方法溶出介質(zhì)（pH＝7.6的磷酸鹽緩沖液）。

對照品溶液：分別取采用藥典法和新方法測定的對照品布洛芬324.90 mg和323.80 mg，精密稱定，置200 mL容量瓶中，分別用以上2種溶出介質(zhì)溶解并定容，即得質(zhì)量濃度分別為布洛芬1.624 5 mg／mL和1.619 0 mg／mL的布洛芬對照品貯備液。分別精密量取貯備液20 mL，置100 mL容量瓶中，用以上2種溶出介質(zhì)分別定容，得布洛芬質(zhì)量濃度為324.900 μg／mL和323.800 μg／mL的對照品溶液。

2.1.2 檢測條件

分別取以上2種對照品溶液，預先在UV－2450型紫外－可見分光光度計上掃描，確定布洛芬的檢測波長均為264 nm，參比波長均為550 nm，傳感探頭的光程均為5 mm。

2.1.3 方法學考察

線性關系考察：分別精密移取對照品貯備液5，8，11，14，17，20 mL，置100 mL容量瓶，分別用2種溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻。布洛芬質(zhì)量濃度，藥典法分別為81.225，129.960，178.695，227.430，276.165，324.900 μg／mL，新方法分別為80.950，129.520，178.090，226.660，275.230，323.800 μg／mL，分別加入1～6號10 mL燒杯中（供測定標準曲線用），固定，測定波長和參比波長，規(guī)定適宜的時間間隔，將光纖探頭浸入線性關系考察用對照品溶液中，掃描系列標準溶液，得藥物質(zhì)量濃度（折算成相對藥物溶出百分率）－吸光度吸收光譜，以藥物溶出百分率（C）對吸光度（A）進行線性回歸，結(jié)果藥典法回歸方程為C＝185.43A－0.23，r＝0.999 9（n＝6）；新方法回歸方程為C＝170.92 A－0.23，r＝0.999 9（n＝6），表明2種方法的線性關系均良好。

精密度試驗：分別取2種對照品溶液，連續(xù)進樣測定6次，測定儀器精密度。結(jié)果的RSD分別為0.57% （n＝6）和0.63%（n＝6），表明儀器精密度良好。

穩(wěn)定性試驗：取2種對照品溶液，分別于1，4，7，9，12 h時測定對照品溶液的質(zhì)量濃度。結(jié)果的RSD分別為1.01%（n＝6）和1.20%（n＝6）。表明對照品溶液在12 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.1.4 藥物溶出度測定[4－7]

分別采用2種方法（見表1）實時在線測定布洛芬緩釋膠囊受試制劑隨時間變化的藥物累積溶出百分率。結(jié)果顯示，藥典法與新方法的藥物溶出過程不同，其藥物溶出曲線前者呈“弧”型，后者呈“廠”型；新方法藥物溶出速度明顯加快，失去緩釋作用。結(jié)果見表2和圖1。

2.2 體內(nèi)血藥濃度測定[8－9]

2.2.1 服藥家兔的血漿采集與制備

取健康家兔6只，放置在穩(wěn)定的人工光照的動物房內(nèi)喂養(yǎng)2周，自由進食和飲水。正式試驗開始時禁食12 h，給予布洛芬緩釋膠囊前先采集空白血漿（每只0.2mL）；之后口服受試藥品1粒，并記錄服藥時間。于給藥后在0.5，1，1.5，2，3，4，5，6，8，10，12，15，24 h時在家兔耳緣靜脈處采血0.2 mL，置肝素化EDTA抗凝采血管中放置30 min后，以3 000 r／min的速率離心10 min后，用微量移液槍將血漿移入聚苯乙烯離心管中，于－20℃冰箱中保存。

2.2.2 色譜條件

色譜柱：AichromBond－AQ C18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動相：甲醇－磷酸二氫鉀（pH＝4）－乙腈（65∶30∶5）；流速：1.0 mL／min；柱溫：室溫；檢測波長：225 nm；進樣量：20 μL。

表1 藥典法和新方法測定條件比較

表2 藥典法和新方法不同時點的藥物累積溶出百分率（%）

圖1 不同測定方法下布洛芬緩釋膠囊溶出曲線

2.2.3 血漿樣品處理

將血漿樣本以3 500 r／min的速率離心5 min，精密量取上層血漿200 μL，置1.5 mL離心管中，加入600 μL甲醇，渦旋混合1 min后，以12 000 r／min的速率低溫高速離心10 min。用注射器吸取上清液，經(jīng)0.22 μm針頭式過濾器過濾后，注入進樣瓶內(nèi)插管中。

2.2.4 方法學考察

專屬性考察：稱取布洛芬對照品20 mg，精密稱定，置25 mL容量瓶中，加入甲醇定容配制成質(zhì)量濃度為0.8 mg／mL的標準貯備液。將布洛芬對照品貯備液用甲醇稀釋制成質(zhì)量濃度為80 μg／mL的標準液，進樣分析，得布洛芬標準液色譜圖。取健康人的空白血漿樣本，混合均勻后取200 μL，依法處理，進樣分析，得空白血漿色譜圖。取混合均勻的空白血漿190 μL，加入布洛芬貯備液10 μL，渦旋混勻后依法處理，進樣分析，得加樣血漿色譜圖。結(jié)果顯示，布洛芬色譜峰形對稱，分離效果好，分離度大于1.5，對稱因子為0.95～1.05，柱效大于8 000，藥物的測定不受血漿內(nèi)源性物質(zhì)干擾。

線性關系考察與檢測限確定：精密吸取布洛芬貯備液1.25，2.5，12.5，25，50，100 μL，分別加入空白血漿至200 μL，配制成質(zhì)量濃度分別為5，10，50，100，200，400 μg／mL的系列布洛芬血漿樣品，依法處理后進樣分析。以峰面積（Y）對血藥濃度（C）進行線性回歸，得回歸方程Y＝2.619 1 C－1.718 4，r＝0.999 8(n＝6)。結(jié)果表明，布洛芬血藥濃度在5～400 μg／mL范圍內(nèi)與峰面積線性關系良好。制備5個獨立的定量下限濃度的血漿樣本，進一步驗證其濃度是否使信噪比（S／N）不低于3。結(jié)果顯示，布洛芬血漿檢測限為1 μg／mL。

精密度試驗：分別制備布洛芬低、中、高（50、200和400μg／mL）質(zhì)量濃度的質(zhì)控樣品，加入空白血漿至200μL，每個質(zhì)量濃度平行做5份，每個樣品分析測定1次，測定的峰面積用代入標準曲線得出樣本濃度，計算3個質(zhì)量濃度的批內(nèi)相對標準偏差（RSD），考察日內(nèi)精密度；同法，在4℃放置1，2，3，5，7 d測定，考察日間精密度。測定結(jié)果表明，測定血漿中布洛芬的分析方法符合要求（日內(nèi)和日間RSD均小于15%）。結(jié)果見表3。

回收率試驗：分別吸取布洛芬對照品貯備液12.5，50，100 μL，加入本底空白血漿至200 μL，其布洛芬質(zhì)量濃度分別為50，200，400 μg／mL，每個質(zhì)量濃度平行做5份，不加布洛芬的本底血漿平行做3份，依法操作，測定峰面積，代入標準曲線方程計算藥物濃度，并推算布洛芬的回收率及其RSD。結(jié)果見表3?？梢姡悸宸业奶崛』厥章示笥?0%，RSD均小于15%，且結(jié)果穩(wěn)定。

表3 血漿中布洛芬HPLC測定法的精密度和回收率測定結(jié)果（n＝5）

穩(wěn)定性試驗：分別制備布洛芬低、中、高（50，200，400 μg／mL）質(zhì)量濃度質(zhì)控樣品，每個濃度3份。在室溫條件下放置0，4，12，24 h和在冰凍（－20℃）保存20 d，分析藥物濃度改變及其RSD；凍融（3個循環(huán)）條件下，分析藥物濃度改變、相對偏差（RE）及其RSD，每個樣本重復測定3次。結(jié)果見表4和表5?？梢?，樣品在上述條件下穩(wěn)定，測定血漿中布洛芬濃度的分析方法符合要求（室溫及－20℃冰箱20 d測定的平均值應在零時測定值的±5%范圍內(nèi)），可保證樣品的分析測定。

表4 布洛芬常溫穩(wěn)定性和凍存穩(wěn)定性試驗結(jié)果（n＝5）

表5 布洛芬的凍融穩(wěn)定性試驗結(jié)果（n＝5）

2.2.5 血藥濃度測定

采用外標法峰面積定量。代入血漿標準曲線方程，計算血藥濃度。布洛芬緩釋膠囊在家兔體內(nèi)的時間－平均血藥濃度結(jié)果見表6和圖2。

表6 布洛芬緩釋膠囊單劑量給藥后的血藥濃度測定結(jié)果（±s， g／mL，n＝6）

表6 布洛芬緩釋膠囊單劑量給藥后的血藥濃度測定結(jié)果（±s， g／mL，n＝6）

時間（h）時間（h）0.5 1 1.5 68 234平均血藥濃度8.61±2.53 40.51±16.39 164.25±52.7 346.14±76.8 229.49±37.2 147.77±52.9 10 12 15 24平均血藥濃度85.16±62.93 21.66±4.29 11.31±3.50 7.81±2.96 2.08±1.22 1.47±0.68

圖2 家兔口服布洛芬緩釋膠囊后不同時間血藥濃度

2.3 對家兔的退熱作用[10－11]

取健康家兔12只，隨機分為對照組和給藥組，各6只。對照組致熱后給予生理鹽水，給藥組致熱后給予布洛芬緩釋膠囊。正式試驗開始前，用肛溫計間斷測量家兔肛溫共3次，溫度波動應在±0.5℃范圍內(nèi)，并取均值作為基礎體溫。根據(jù)家兔體質(zhì)量5.0 mg／kg計算給藥劑量，靜脈注射大腸埃希菌類毒素生理鹽水注射溶液，1 h后，選取體溫升高0.6℃以上的家兔，將其放置在穩(wěn)定的人工光照的動物房內(nèi)喂養(yǎng)2周，自由進食和飲水。正式試驗開始時，禁食12 h后，兩組分別口服生理鹽水和受試制劑1粒，記錄服藥時間和家兔給藥后1，2，4，8，12，24 h體溫變化，以用藥后體溫升高度數(shù)與基礎體溫的差值作為家兔發(fā)熱模型評價指標，以此評價布洛芬緩釋膠囊對家兔的退熱或降溫作用。結(jié)果兩組家兔給予致熱原后體溫均明顯升高；與本組致熱后升溫值比較，給予生理鹽水后1～24 h各時間段升溫值均無明顯差異，給予受試藥品后1～24 h，致熱原引起的家兔體溫升高均明顯改善（P＜0.01或P＜0.05）；參考對照組升溫趨勢和比較升溫的絕對數(shù)值，家兔致熱后2～4 h為升溫的最高時段，8 h體溫開始下降（可能是自身病理生理調(diào)節(jié)機制所致）；與對照組比較，布洛芬緩釋膠囊在給藥后1 h即開始出現(xiàn)明顯退熱效應，2 h達到給藥后4 h時段內(nèi)的最大降溫幅度，8 h體溫開始回落，12 h體溫近似于基礎體溫。結(jié)果見表7。

2.4 溶出度與血藥濃度和藥效學的相關性分析[12－16]

藥典法測定的藥物緩慢溶出量控制較好，藥物溶出曲線呈緩升的“弧形”，但最大藥物累積溶出率出現(xiàn)時間（5 h）明顯慢于體內(nèi)達到血藥峰濃度的時間（2 h）和給藥后4 h內(nèi)出現(xiàn)的最大降溫效應時間；采用新方法，藥物溶出失去緩釋作用，溶出曲線呈“廠”形，但溶出度與體內(nèi)血藥濃度和藥物效應動力學的變化趨勢一致，即隨著體外偏堿性環(huán)境下藥物溶出量的快速增加，體內(nèi)血藥濃度也迅速上升，至藥物累積溶出百分率達到最大值，體內(nèi)血藥濃度也上升到最大值，此時，達峰時與給藥后4 h內(nèi)出現(xiàn)的最大降溫效應時間一致。結(jié)果見表8。

3 討論

3.1 測定方法變化會改變其溶出過程和行為

尤其是溶出介質(zhì)酸堿度和轉(zhuǎn)速的影響尤為突出。按照藥典法，采用pH較小的磷酸鹽緩沖液和轉(zhuǎn)速較低及試驗裝置轉(zhuǎn)動較緩和的轉(zhuǎn)籃法測定藥物溶出度，主藥布洛芬緩慢溶出；按照新方法，采用pH較大的磷酸鹽緩沖液和轉(zhuǎn)速較高及試驗裝置轉(zhuǎn)動幅度較大的槳法測定藥物溶出度，則主藥布洛芬快速溶出。說明布洛芬緩釋膠囊的制備處方和工藝，是針對特定的酸堿和動力學環(huán)境值或范圍設計的，只要滿足其體外測定條件，就能呈現(xiàn)較好的藥物緩釋過程和曲線。筆者以為，制訂藥物溶出度的測定方法和測定方法的檢驗，應緊緊圍繞機體的內(nèi)環(huán)境和動力學過程來設計和驗證。

表7 布洛芬緩釋膠囊對內(nèi)毒素所致家兔發(fā)熱作用的影響（±s，℃，n＝6）

表7 布洛芬緩釋膠囊對內(nèi)毒素所致家兔發(fā)熱作用的影響（±s，℃，n＝6）

注：與本組“致熱后升溫值”比較， P＜0.01， P＜0.05。

組別基礎體溫致熱后升溫值體溫升高度數(shù)與基礎體溫的差值對照組給藥組38.97±0.26 39.06±0.28 1.38±0.27 1.32±0.27 1 h 1.32±0.27 0.76±0.17 2 h 1.39±0.27 0.57±0.08 4 h 1.42±0.27 0.96±0.11 8 h 1.30±0.27 0.58±0.07 12 h 1.22±0.27 0.08±0.04 24 h 1.10±0.27 0.06±0.02

表8 2種方法布洛芬累積溶出百分率、血藥濃度及降溫效應比較

3.2 新方法測定結(jié)果相關性較好

體外采用新方法測定的布洛芬溶出行為，可能部分反映出布洛芬在小腸中的真實吸收狀況。試驗結(jié)果是支持依據(jù)，即新方法測定的布洛芬溶出度結(jié)果與其體內(nèi)血藥濃度變化一致，如達近最大藥物累積溶出百分率的時間與體內(nèi)血藥濃度的達峰時一致，相關性較好，相對而言，藥典法的2個時相差為6 h；機體的生理解釋可能為小腸是藥物溶出并被吸收的主要場所[17]。新方法采用的溶出介質(zhì)pH＝7.6，代表了小腸的平均酸堿環(huán)境，更符合機體生理環(huán)境；而藥典法采用pH＝6.0的溶出介質(zhì)，可能只代表了十二指腸球部的酸堿環(huán)境，較局限。

布洛芬緩釋膠囊的血藥峰濃度與服藥后開始出現(xiàn)的最大降溫效應同步。盡管家兔服藥后很快出現(xiàn)退熱效果，且12 h后體溫降至正常，但服藥后4 h內(nèi)的最大降溫效應出現(xiàn)在服藥后2 h，此時也是體外近最大布洛芬累積溶出量和體內(nèi)服藥后達到最高血藥濃度的時間。對此，可部分說明新方法模擬的布洛芬溶出度過程，可能較好體現(xiàn)了布洛芬退熱作用出現(xiàn)的時間特點。

綜上所述，采用新方法測定布洛芬緩釋膠囊的藥物溶出度，改變了Ch.PⅡ要求的體外藥物緩釋行為，其與體內(nèi)血藥濃度和退熱效應的相關性優(yōu)于藥典法。但需要進一步研究如何科學制訂溶出度的檢查方法，了解布洛芬緩釋膠囊的體外緩釋作用與退熱效應的相關性。

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Correlation Research between the Drug Dissolution Test and Blood Drug Concentration in Vivo and Antipyretic Effect for Ibuprofen Sustained－Release Capsules

Geng Dongsheng，Ma Guangxia，Zhao Ting

（Institute for Drug and Instrument Control of Xinjiang Military Area Command，Wulumuqi，Xinjiang，China830063）

ObjectiveTo set up the new method for drug dissolution test of Ibuprofen sustained－release capsules（ISRC）and evaluate the correlation between the drug dissolution tested by new method and the drugblood concentration in vivo and the antipyretic effect.M ethodsISRC were selected for experimental drugs.The new method of ISRC dissolution test was established，which included dissolution medium pH＝7.6 buffer of phosphate，dissolution device one of paddle method，the speed of the paddle 50 r／min.To compared with the method of 2010 edition of China pharmacopoeia PartⅡ，the dissolution of ISRC tested by two method were monitored with fiber－optic in site dissolution testing equipment.The oral of single dosage of ISRC was used to rabbits，the drug blood concentrations ofdifferenttimeweremeasured.Themodelofrabbitfeverwasadoptedbyendotoxin，andtheantipyreticeffectofISRCwas checked.ResultsThe course of drug dissolution tested by the new method in vitro emerged unsustained－release effect.The time of the percent of close to the largest accumulation drug dissolution of the new method in vitro，and of the peak drug blood concentration in vivo was better correlation.The peak drug blood concentration and the largest antipyretic effect were consistent.ConclusionWhen pH value of dissolution medium is increased，the process of sustained－release of ISRC in vitro is changed and otherwise its in vitro－in vivo correlation would be better than the results of the method in the China Pharmacopoeia.

ibuprofen sustained－release capsules；drug dissolution；assay method；drug blood concentration；antipyretic effect；correlation between in vivo and in vitro

R971＋.1；R965.2

A

1006－4931(2017)02－0008－05

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.02.003

2016－10－23；

2016－11－16)

新疆維吾爾自治區(qū)自然科學基金[2013211A119]。

耿東升（1959－），河北邢臺人，碩士研究生，主任藥師，研究方向為抗炎免疫藥理與藥品質(zhì)量監(jiān)督，（電話）0991－4975278（電子信箱）dongsheng811＠sina.com。