劉安立+劉聲遠(yuǎn)

一位“離經(jīng)叛道”的癌癥專家，研究出了一種激發(fā)免疫系統(tǒng)釋放對抗腫瘤的強(qiáng)大新武器的辦法。他是怎樣做到這一點的？

當(dāng)時，莎朗是美國西弗吉尼亞大學(xué)畢業(yè)班學(xué)生。最后一學(xué)年期中，她知道自己出問題了。莎朗金發(fā)碧眼、身段纖秀、充滿活力，但最近每天跑步鍛煉時感到越來越氣不足，而醫(yī)生找不到原因?？煲厴I(yè)時，莎朗發(fā)現(xiàn)自己左肩鎖骨下面有一個硬塊。切片檢查證實，莎朗患上了黑色素瘤。黑色素瘤是皮膚癌的最致命形式，每年導(dǎo)致1萬名美國人死亡。更糟的是，CT掃描發(fā)現(xiàn)她的胸腔出現(xiàn)大面積癌轉(zhuǎn)移。莎朗的病情很嚴(yán)重：四期（晚期）轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，存活時間預(yù)計只有幾個月。

但莎朗決定抗?fàn)帯?004年5月，她回到位于美國新澤西州的家中，與一名高中同學(xué)結(jié)了婚，并且開始在美國紐約市的紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（以下簡稱SK醫(yī)院）接受化療。化療引起的惡心和神經(jīng)癥狀使她衰弱不堪，但CT掃描發(fā)現(xiàn)她的癌瘤不降反增。這年12月，莎朗的主治醫(yī)生告訴她，癌細(xì)胞已擴(kuò)散到她的大腦。

醫(yī)生使用放射燒灼腫瘤后，莎朗被改用重組人白介素-2治療。重組人白介素-2是一種天然發(fā)生的蛋白質(zhì)，在高劑量下，它會讓人體免疫系統(tǒng)超速運作。盡管重組人白介素-2引起少數(shù)患者病情緩解，其副作用卻常常很可怕。在接受重組人白介素-2治療后，莎朗經(jīng)常劇烈嘔吐，皮膚掉落，精神錯亂，但病情卻沒有任何好轉(zhuǎn)。隨著癌癥導(dǎo)致她的胸腔充滿積液，她的病愈之夢也開始破滅。

這時，她的主治醫(yī)生告訴她，一種臨床測試正在進(jìn)行，測試的新藥是伊匹單抗（也叫易普利姆瑪）。這種藥的作用機(jī)制是全新的：它不像化療那樣直接攻擊癌細(xì)胞，也不像白介素-2那樣不加區(qū)分地發(fā)動免疫系統(tǒng)，而是阻滯一種免疫細(xì)胞的一個單一受體。

主治醫(yī)生問莎朗：“你愿意試一試嗎？”莎朗后來說：“我要么等死，要么冒險。兩者選誰，再容易不過?！?005年9月，她接受了4次90分鐘輸液當(dāng)中的第一次。接下來3個月，她接受了另外3次輸液。唯一的副作用是一整天的身體震顫和冒汗。很快，她就感覺自己好得能重新遛狗了。她的癌瘤明顯縮小，在她最后一次輸液后幾個月里，癌瘤持續(xù)縮小。

到了2006年9月，莎朗的癌瘤完全消失。在宣布莎朗的病情大大緩解后，她的主治醫(yī)生把她介紹給了伊匹單抗的發(fā)明主導(dǎo)者、免疫學(xué)家艾利森。見到艾利森，莎朗嚎啕大哭，接著緊緊擁抱艾利森，差點碰掉后者的眼鏡。

“奔月”勇士

與莎朗相識，是艾利森第一次遇見他幫助拯救過生命的患者。如今回憶起與莎朗相見的時刻，艾利森依然會哽咽。在過去10年里，他接受過許多像莎朗當(dāng)時對他那樣的擁抱，也得到過許多榮譽，其中包括2015年度的拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎，這一獎項通常被認(rèn)為是可能獲得諾貝爾獎的先兆。他設(shè)想的這一類藥物被稱為免疫系統(tǒng)反制點抑制劑，其起效原理頗有些反直覺：通過關(guān)閉免疫系統(tǒng)內(nèi)置的衛(wèi)士之一，這些抑制劑讓免疫系統(tǒng)的步兵——T細(xì)胞更有效攻擊癌瘤。

美國約翰·霍普金斯大學(xué)西德尼·基梅爾綜合癌癥中心副主任伊拉莎白評價說，艾利森的研究真的讓免疫療法在一定意義上成為癌癥患者的救星。自從伊匹單抗在6年前獲得美國食品及藥物管理局（簡稱FDA）批準(zhǔn)以來，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了兩種類似藥物——派姆單抗和利佛單抗，用于治療黑色素瘤和某些類型的肺癌。其余幾十種類似藥物正在研發(fā)中。在一些腫瘤學(xué)研討會上，發(fā)言者在討論免疫系統(tǒng)反制點抑制劑時使用了“規(guī)則改變”這個術(shù)語，意即此類藥物改變了癌癥治療的傳統(tǒng)規(guī)則。

對一些難以治療的癌癥來說，反制點抑制劑已經(jīng)讓患者出現(xiàn)長期緩解效果，但這些藥物的潛力甚至?xí)螅阂驗檫@些藥物改變的是人體對癌癥的反應(yīng)，而非癌癥自身的反應(yīng)，所以從理論上說，它們對于幾乎任何種類的癌癥來說都可能有效。

艾利森的反制點抑制劑以及他為研發(fā)這類抑制劑所做的先驅(qū)性研究，帶給了他一種在同行中少見的聲望。伊麗莎白說：“他（艾利森）是我們的搖滾巨星之一?！笔聦嵣?，雖然已到了68歲，艾利森依然堅持著對音樂的執(zhí)著。艾利森自20幾歲起就參加布魯斯搖滾團(tuán)體。目前他是全由癌癥專家組成的小型爵士樂隊“反制點”的首席主演。他吹口琴，有時候還唱歌，他的男中音蠻好聽。

大病初愈后的莎朗（右）與當(dāng)初判若兩人

在日常工作中，艾利森是美國德州大學(xué)MD安德森癌癥中心（簡稱MD醫(yī)院）免疫部主任，也是一家泌尿生殖系統(tǒng)癌癥研究中心副主任，還是“奔月計劃”（一個跨學(xué)科克制癌癥項目）免疫分部的執(zhí)行主任。艾利森的辦公室顯得有些凌亂，墻上掛著一位舊時搖滾巨星的大海報和一些獎狀，這些都是他很久以前與這位搖滾大師同臺演出的紀(jì)念物。在與記者的交談中，艾利森看起來有些羞澀，直到談?wù)撈鹆钏d奮的話題。這時，他的目光炯炯有神，說話就像連珠炮。

當(dāng)記者問起他的音樂時，艾利森說：“我就是喜歡玩音樂?！闭?wù)撈鹚目茖W(xué)追求，他用的也是一些音樂術(shù)語。但與任何布魯斯高手一樣，艾利森的樂趣中也帶著悲傷經(jīng)歷。為了理解推動他的科學(xué)生涯的激情，有必要回顧塑造他青年時光的痛楚。

家族魔咒

艾利森出生于美國得州石油小鎮(zhèn)艾麗斯。他是三兄弟之一。他的父親是一名鄉(xiāng)村醫(yī)生，母親是一位罹患重病多年的家庭主婦，但直到她死前不久，才有人告訴她患的是淋巴癌的真相。她死時，當(dāng)時才11歲的艾利森拉著她的手。艾利森回憶說：“我看見了放射治療在她頸部留下的燒傷痕跡，但我當(dāng)時并不清楚它們是什么。那時，人們根本不會談?wù)摪┌Y?！?/p>

母親去世后幾年里，艾利森的一位舅舅死于黑色素瘤，另一位死于肺癌。與此同時，艾利森開始表現(xiàn)出對科學(xué)的強(qiáng)烈興趣和反叛性格。他因為說話出格和逃學(xué)而惹上麻煩。當(dāng)他得知他的高中生物老師因信仰原因拒絕教授進(jìn)化論時，他決定不上生物課。一名顧問建議他參加得州大學(xué)的函授課程。當(dāng)他獨自一人在校體育場旁邊一間房里學(xué)習(xí)時，場上運動員和教練對他冷嘲熱諷，但他置之不理。

艾利森很早就中學(xué)畢業(yè)。16歲時，他入讀得州大學(xué)奧斯汀分校的醫(yī)學(xué)院預(yù)科。但很快他就意識到自己不想走父親的老路。他說：“我想，做一名內(nèi)科醫(yī)生、掌握他人性命是很可怕的。你必須一直都不能用錯藥。而在科學(xué)中，你通過犯錯來掌握正確的知識?！彼罱K獲得了微生物學(xué)學(xué)士學(xué)位，接著又攻讀生物學(xué)博士學(xué)位。

艾利森開始時并未打算做一名癌癥學(xué)者。他的夢想是破解生物化學(xué)的一些基本奧秘。但在研究生院，當(dāng)他受指派優(yōu)化一種常用于白血病化療的配方時，他的家族病史促使他去嘗試自己的配方，而這一配方將深度影響他的職業(yè)方向。艾利森當(dāng)時思考：如果在實驗鼠的白血病被治愈后給它們植入癌瘤，會發(fā)生什么？讓他驚訝的是，這些實驗鼠沒有再患上白血病。他推測，實驗鼠的免疫系統(tǒng)已經(jīng)學(xué)會殺滅癌瘤。

運用免疫防御對抗癌癥的觀點要回溯到19世紀(jì)90年代。當(dāng)時，美國紐約外科醫(yī)生科利發(fā)現(xiàn)，一些惡性肉瘤患者在感染了鏈球菌之后癌癥卻緩解了。看來，人體對鏈球菌的攻擊同時也清除了癌瘤。于是，科利開始對癌癥患者接種相同的鏈球菌菌株。一部分患者死于感染，其他患者的腫瘤則痊愈了。當(dāng)他改用致命細(xì)菌時，癌癥患者的存活率更高。“科利毒素”被廣泛運用了40年。但由于這一療法的后果不可預(yù)測，癌癥免疫療法這個概念也隨著人們對放、化療的聚焦而失去青睞。盡管一些科學(xué)家繼續(xù)探尋基于免疫的癌癥療法的潛力，他們的工作卻在很大程度上被忽視了。

到了1973年，當(dāng)艾利森取得博士學(xué)位時，免疫機(jī)制比在科利時代得到了更多了解。例如，科學(xué)家辨識了T淋巴細(xì)胞（簡稱T細(xì)胞）——以多種不同方式摧毀病原體的白血球。科學(xué)家相信，每一個T細(xì)胞都能識別一種特定的蛋白質(zhì)片段（或稱肽），這種蛋白質(zhì)獨特地對應(yīng)于像細(xì)菌、病毒或腫瘤細(xì)胞這樣的入侵者。這些蛋白質(zhì)片段被歸類為抗原——能引發(fā)免疫反應(yīng)的物質(zhì)。當(dāng)一個T細(xì)胞探察到一種抗原，它就變形成一種作戰(zhàn)機(jī)器，用致命化合物殺死入侵者。在此過程中，這些作戰(zhàn)機(jī)器數(shù)量大大翻倍，成為一支由相同的殺手組成的大部隊?；蛘?，T細(xì)胞向其他免疫系統(tǒng)部隊發(fā)出協(xié)同作戰(zhàn)信號。然而，對于T細(xì)胞怎樣被激活，科學(xué)家還基本上只能依靠猜測。

那些能抵抗白血病的實驗鼠，激發(fā)艾利森探索免疫系統(tǒng)的未知領(lǐng)域。他獲得了美國加州一家臨床研究基金的博士后研究員職位。1977年，他回到得州，擔(dān)任MD醫(yī)院的助理生化學(xué)家。

免疫學(xué)的最大奧秘之一，是T細(xì)胞怎樣識別被標(biāo)記成需摧毀的入侵者抗原?？茖W(xué)家推測，每個T細(xì)胞的表面都有一個受體，其分別對應(yīng)一種外來肽，就好比一把鎖對應(yīng)于一把鑰匙。然而，當(dāng)時尚未有任何一個T細(xì)胞抗原受體（簡稱TCR）被識別。

艾利森決定在這方面當(dāng)個獵手。他想，如果一個TCR是一把隱藏不露的鎖，找到它的一種合乎邏輯的思路就是定制一把鑰匙到處插一插，直到能打開一把鎖。他設(shè)想的這種“鑰匙”當(dāng)時剛好被研發(fā)出來：一種單克隆抗體?？茖W(xué)家當(dāng)時已經(jīng)知道怎樣通過克隆定制抗體（天然發(fā)生的分子，它們能尋靶特定抗原）。與其他一些東西聯(lián)用，這些設(shè)計者抗體或許能探察和操縱細(xì)胞受體。

艾利森首先給一只實驗鼠注射淋巴腫瘤，以引發(fā)一種免疫反應(yīng)。接著，他和兩位同事利用采集自實驗鼠的脾細(xì)胞生產(chǎn)43個細(xì)胞系。下一步，艾利森團(tuán)隊讓實驗鼠癌瘤接觸這些細(xì)胞系，其中一種開始產(chǎn)生一種新蛋白質(zhì)，他們相信它是腫瘤抗原的一個抗體?；瘜W(xué)檢測表明，它的結(jié)構(gòu)很像是發(fā)現(xiàn)于T細(xì)胞的一種蛋白質(zhì)。

1982年，艾利森在美國《免疫學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇論文，指出了T細(xì)胞上這種相似蛋白質(zhì)是TCR的可能性。很快，其他研究者證實它就是TCR。由于這一大發(fā)現(xiàn)，艾利森獲得了美國加州大學(xué)伯克利分校全職教授職位。在那里，他是分子和細(xì)胞生物學(xué)系聯(lián)合系主任以及癌癥研究實驗室主任。

抑制反制點

接下來幾年中，免疫學(xué)家們認(rèn)識到，要引發(fā)T細(xì)胞的殺手模式，單單依靠一個TCR與一個抗原之間的相遇是不夠的。20世紀(jì)80年代晚期，科學(xué)家開始懷疑，還需要第二個信號（來自一個未識別的推手），才能激活T細(xì)胞的殺手模式。結(jié)果，正是艾利森團(tuán)隊識別了一種T細(xì)胞蛋白質(zhì)——CD28作為關(guān)鍵性的協(xié)同刺激者，充當(dāng)TCR點火開關(guān)的踏板。

但1991年出現(xiàn)了爭議。當(dāng)時，由美國藥物學(xué)專家彼得領(lǐng)導(dǎo)的一個團(tuán)隊，識別了很像CD28、并且僅發(fā)現(xiàn)于被激活后的T細(xì)胞表面的另一種蛋白質(zhì)分子——CTLA-4。彼得認(rèn)為，CTLA-4是另一個協(xié)同刺激者。美國芝加哥大學(xué)免疫學(xué)家杰夫?qū)Υ瞬挥枵J(rèn)同。杰夫的實驗發(fā)現(xiàn)，CTLA-4實際上是在抑制T細(xì)胞活化。運用不同的方法，艾利森得到類似結(jié)論。CTLA-4分子看來充當(dāng)?shù)氖且粋€反制點，在T細(xì)胞出現(xiàn)一個活動期后關(guān)閉它，目的或許是阻止對健康組織的附帶損害。

這一發(fā)現(xiàn)促使艾利森思考奪走他母親的疾?。簽槭裁疵庖呦到y(tǒng)沒有在每一種癌癥萌芽階段阻止癌癥？艾利森推測，這有時候是因為在T細(xì)胞能終結(jié)癌細(xì)胞之前，CTLA-4就關(guān)閉了T細(xì)胞。如果真是這樣，那么只運用像科利毒素或重組人白介素-2這樣的免疫刺激因子“踩踏板”，其效果是有限的。一種更有效的途徑，或許是抑制反制點，打開T細(xì)胞的剎車。

1995年，艾利森團(tuán)隊創(chuàng)制了一種單克隆抗體來阻滯CTLA-4受體，從而有效關(guān)閉了這一反制點。他們把這種抗體注射進(jìn)患癌實驗鼠。在未接受治療組，實驗鼠全部死亡。在接受治療組，90%的實驗鼠存活。艾利森后來回憶說，當(dāng)時他簡直不敢相信這是真的。于是，他重復(fù)了這一實驗。注射后兩周時間里，所有實驗鼠的癌瘤都繼續(xù)生長，艾利森做好了實驗失敗的準(zhǔn)備。接著，治療組大多數(shù)實驗鼠的癌瘤消失。

艾利森團(tuán)隊繼續(xù)對一系列癌癥測試抗CTLA-4，其中既有單用抗體的，也有并用疫苗和化療的。實驗結(jié)果令人鼓舞，起效時間持續(xù)越來越久。由于反制點抑制劑尋靶T細(xì)胞，而不是尋靶腫瘤細(xì)胞，因此癌癥不容易發(fā)生變異和出現(xiàn)像化療那樣的耐藥性。與此同時，每只實驗鼠都保留了對自己所征服的癌癥的免疫學(xué)記憶，這樣就能控制癌癥復(fù)發(fā)。

1996年，艾利森在美國《科學(xué)》雜志上發(fā)表了自己的上述發(fā)現(xiàn)。接著，他尋找制藥企業(yè)研發(fā)用于人體的CTLA-4抑制劑，結(jié)果他四處碰壁。自從科利毒素偃旗息鼓之后，多種類型的免疫療法在動物實驗中效果良好，用于人體卻均告失敗。少數(shù)幾種免疫療法雖然對人體起效，但用途太窄，或者成功率太低。

在兩年時間里，艾利森吃到的全是閉門羹，但他沒有放棄。最后，新澤西州一家小公司——美達(dá)雷克斯對他點了頭。該公司科學(xué)家開始與艾利森合作研發(fā)這種新藥。到了2001年，伊匹單抗準(zhǔn)備進(jìn)行人體測試。

創(chuàng)造奇跡

在艾利森的辦公室里，墻上掛著一幅表現(xiàn)他吹口琴的畫，其標(biāo)題是“癌癥免疫臨床測試布魯斯”。伊匹單抗臨床測試涉及大約5000名患者。2004年，艾利森從伯克利轉(zhuǎn)到SK醫(yī)院，與領(lǐng)導(dǎo)伊匹單抗測試的科學(xué)家們合作，其中包括莎朗的主治醫(yī)生杰德。2005年，艾利森接受前列腺切除術(shù)以治療他的前列腺癌。艾利森的二哥此前死于前列腺癌。家族魔咒的回歸，凸顯他的研究的重要性，也加快了他的研究步伐。

剛開始，測試情況很糟糕。治療到12周時，沒有幾個患者病情好轉(zhuǎn)。12周通常是化療成功與否的關(guān)鍵點。但臨床醫(yī)學(xué)家最終發(fā)現(xiàn)，對于伊匹單抗來說，許多腫瘤的縮小都出現(xiàn)較晚。事實上，伊匹單抗被證明是延長晚期黑色素瘤患者生存期的最佳藥物，這些患者的存活時間從6個月延長到了11個月;其中近1/4患者存活超過3年，這些患者中的大多數(shù)在10年后依然活著。雖然一些患者出現(xiàn)了嚴(yán)重副作用，例如結(jié)腸炎和肝炎，但這些并發(fā)癥都相對容易控制。

2011年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)伊匹單抗用于治療黑色素瘤。著名藥企施貴寶（它收購了美達(dá)雷克斯）開始銷售伊匹單抗。很快，艾利森返回MD醫(yī)院，因為該院啟動了3000萬美元的“登月”免疫研究計劃。此外，他也被另一種前景吸引：與該計劃的科學(xué)主任莎瑪女士合作。過去，艾利森曾經(jīng)與莎瑪合作過。莎瑪研發(fā)了一種新方法，用于研究不同特點的腫瘤怎樣應(yīng)答不同的免疫療法：她在患者的癌瘤被手術(shù)切除之前治療患者，然后在實驗室中分析癌組織。

艾利森回憶說：“我們（指他和莎瑪）以前合作過，如今又開始攜手。合作過程中，我們覺得結(jié)了婚會更好。”他們在2014年喜結(jié)連理。莎瑪從圭亞那移民到美國時還是個小女孩，她的勇往直前的個性和杰出的職業(yè)生涯讓她和艾利森是天造的一雙。莎瑪對記者說：“我們（指她和艾利森）在科學(xué)和醫(yī)療中同呼吸，共命運。睡夢中，吉姆（艾利森的愛稱）發(fā)表對T細(xì)胞的整段演講?！?/p>

自從艾利森孵化阻滯CTLA-4的理念后，多個免疫反制點被識別。醫(yī)學(xué)界的評論是，艾利森首次證明，僅僅啟動免疫系統(tǒng)是不夠的，更重要的是確保免疫系統(tǒng)不會自行關(guān)閉。癌癥學(xué)家們正在試圖搞清哪些剎車需要開啟，哪些踏板需要踩下，才能達(dá)到克癌最佳效果。

例如，最近獲得FDA批準(zhǔn)的派姆單抗和利佛單抗，尋靶的對象是PD-1反制點（通過這一反制點，癌瘤會誘導(dǎo)T細(xì)胞失去活性）。研究表明，與單用伊匹單抗相比，PD-1抑制劑對更多黑色素瘤患者有效。與伊匹單抗聯(lián)用，這兩種新藥能讓80%的患者存活兩年。超過500項臨床測試正在進(jìn)行中，目的是測試這些新藥和其他反制點抑制劑對十多種癌癥的療效，包括單用這些抑制劑，以及與其他免疫療法及常規(guī)療法聯(lián)用的效果。

對成千上萬的癌癥患者來說，艾利森等人的激情和堅持已經(jīng)創(chuàng)造了奇跡。莎朗如今是一名私人教練、健康顧問和兩個孩子的媽媽。她說：“我欠吉姆（艾利森）太多太多。他值得整個世界為他喝彩。”