程其嬌，國科，陳安海(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，貴州遵義563003)

序貫療法在幽門螺桿菌根除治療中的應(yīng)用進(jìn)展

程其嬌，國科，陳安海
(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，貴州遵義563003)

序貫療法是一種新型幽門螺桿菌(Hp)根除方法。經(jīng)典序貫療法(10 d序貫療法)前5天應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)+阿莫西林，后5 d應(yīng)用PPI+克拉霉素+甲硝唑或替硝唑三聯(lián)療法。含鉍劑序貫療法可能會提高Hp根除率。但目前序貫療法的最佳療程(10、12、14 d)尚未確定。序貫療法常用于一線初次治療的患者。多數(shù)序貫療法療效優(yōu)于7 d標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)治療方法，少數(shù)療效優(yōu)于10 d標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)治療方法，但與14 d標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)治療方法相比無明顯差異。序貫療法總體療效優(yōu)于非鉍劑四聯(lián)療法，但藥物不良反應(yīng)無明顯差異；但考慮抗生素成本、患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，序貫療法更優(yōu)于鉍劑四聯(lián)方案。序貫療法在對克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥的地區(qū)需慎重使用，治療效果不如混合療法。

幽門螺桿菌；序貫療法；三聯(lián)療法；四聯(lián)療法

幽門螺桿菌(Hp)是慢性胃炎、消化性潰瘍及其并發(fā)癥、胃癌、胃黏膜組織相關(guān)淋巴瘤的主要致病因子[1,2]。Hp導(dǎo)致的慢性胃炎是一種感染性疾病，并由此認(rèn)為Hp感染者(無論是否存在臨床癥狀)均應(yīng)行Hp根除性治療，除非有抗衡方面考慮[3]。最新Hp抗生素的耐藥調(diào)查表明，抗生素的耐藥率逐年增加、上升速度極快，且隨著時間甚至種族差異，使得不同國家、地區(qū)的抗生素對Hp的耐藥率也不盡相同[4]。7 d三聯(lián)療法(質(zhì)子泵抑制劑PPI+克拉霉素+阿莫西林)是全世界推薦使用最為廣泛的Hp根除的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案[5]。但近年標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法Hp根除率逐漸下降，甚至低于80%[6]，部分患者甚至需再次行Hp根除治療。2012年幽門螺桿菌感染處理共識報告提出鉍劑四聯(lián)可作為克拉霉素耐藥率較高地區(qū)的首選抗Hp方案。但鉍劑四聯(lián)在抗Hp治療過程中仍存在一定限制。選擇有效的抗Hp藥物，制定一個經(jīng)濟(jì)、高效、不良反應(yīng)少的創(chuàng)新方案，提高Hp根除率，減少Hp耐藥菌株的產(chǎn)生，是目前的臨床研究熱點。序貫療法是一種新型Hp根除方法?？勺鳛橐环N創(chuàng)新療法抗Hp感染，然而臨床上仍有很多細(xì)節(jié)問題仍不清楚，有待進(jìn)一步研究解決。現(xiàn)對序貫療法在Hp根除治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展綜述如下。

1 序貫療法的應(yīng)用

1.1 序貫療法的常規(guī)應(yīng)用 經(jīng)典序貫療法(10 d序貫療法)是在2000年由意大利學(xué)者De Francesco等提出的一種可供選擇的Hp感染根除方案[7]。2005 年3月歐洲幽門螺桿菌研究小組召開的第三次Maastricht共識會議贊同De Francesco 提出的序貫療法[8]，并認(rèn)為序貫療法優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法(PPI+克拉霉素+阿莫西林),該方案有待于在不同地區(qū)作進(jìn)一步療效評估。

由于經(jīng)典序貫療法中，克拉霉素與甲硝唑的耐藥率逐年上升，有部分學(xué)者提出用呋喃唑酮類或喹諾酮類代替甲硝唑為改良序貫療法來根除Hp，但療效仍需進(jìn)一步驗證。鑒于甲硝唑耐藥率普遍增高,部分研究在后5 d的治療中用左氧氟沙星或呋喃唑酮代替甲硝唑。

1.2 序貫療法加鉍劑 研究表明[9]，在標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)的基礎(chǔ)上加用鉍劑，Hp根除率可達(dá)90%左右，這提示通過延長含鉍劑的四聯(lián)療法有可能克服克拉霉素耐藥性。以往研究證明，在 Hp高耐藥率背景下，鉍劑四聯(lián)方案療效得到認(rèn)可[10]。 Maastricht Ⅳ共識[11]提出在克拉霉素耐藥率較高的地區(qū)可選擇鉍劑四聯(lián)療法作為首選方案，這也證明了上述觀點的可能性。 Ahmet等[12]一項納入142例土耳其患者的研究發(fā)現(xiàn)，予以14 d鉍劑序貫療法(前5 d：泮托拉唑+阿莫西林+枸櫞酸鉍劑，后5 d泮托拉唑+四環(huán)素+甲硝唑)治療，按照PP和ITT分析：其根除率分別為92.0%～95.0%，81.0%～95.0%。

1.3 序貫療法的療程 Ferdane 等[13]研究證明，不同療程序貫療法(10、12、14 d)與14 d鉍劑四聯(lián)療法作為一線治療方案對Hp的根除率明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法，但不同療程序貫療法分別與鉍劑四聯(lián)療法相比以及不同療程序貫療法兩兩相比，Hp根除率及胃腸道不良反應(yīng)均無統(tǒng)計學(xué)差異。究竟序貫療法用多長時間才能達(dá)到根除Hp的最佳效果，需要結(jié)合成本-效益分析，需進(jìn)一步臨床研究來確認(rèn)最佳根除療程，爭取以最小成本來獲取最大的根除率。

1.4 序貫療法適應(yīng)癥 目前國內(nèi)外大多關(guān)于序貫療法根除Hp的臨床研究主要集中于一線初次治療的患者。關(guān)于序貫療法作為二線補救根除Hp的臨床試驗較少，且存在爭議。然而，也有研究認(rèn)為序貫療法可提高補救治療患者Hp的根除率，并降低不良反應(yīng)的發(fā)生。其研究結(jié)果不一致可能與研究人群、不同地區(qū)抗生素耐藥性不同有關(guān)。

1.5 序貫療法應(yīng)用中存在的問題 ①序貫療法的有效性和安全性尚缺乏大樣本、多中心的高質(zhì)量臨床研究，其推廣應(yīng)用價值尚有待證實；②序貫療法根除Hp的確切機(jī)制仍不清楚，有待于設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)幕A(chǔ)實驗探索明確；③改良序貫療法用藥組成、用藥劑量以及是否加用鉍劑等尚未統(tǒng)一，缺乏規(guī)范化；④根據(jù)現(xiàn)有研究，序貫療法中PPI和抗生素各有不同，基線資料不一致，使得對比結(jié)果缺乏說服力。

2 序貫療法與其他抗Hp療法的應(yīng)用效果對比

2.1 序貫療法與三聯(lián)療法 目前標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的Hp根除率較低，目前研究將其原因總結(jié)為：抗生素的耐藥性、藥物不良反應(yīng)、患者依從性低下、細(xì)菌負(fù)荷量、治療療程相對較短以及患者有吸煙和其他相關(guān)基礎(chǔ)疾病等[14]。其中抗生素耐藥已成為導(dǎo)致Hp根除失敗的主要原因，尤其在歐美部分國家甚為突出[15]。然而在不同國家和地區(qū)，抗生素耐藥的程度也有所不同[13]。為提高Hp感染的根除率，7 d標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的療程逐漸延展為10、14 d，但Hp根除率也只能提高5%左右，仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到Hp根除要求水平[16]。

近年來，國內(nèi)外有關(guān)序貫療法對比標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)根除Hp感染的臨床研究甚多，但是結(jié)果不一致。在拉丁美洲Jaime 等[17]研究表明，10 d標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法(STT，蘭索拉唑+阿莫西林+克拉霉素)與10 d序貫療法(SET，前5 d蘭索拉唑+阿莫西林，后5 d蘭索拉唑+克拉霉素+替硝唑)對Hp感染的根除率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。相關(guān)研究表明，序貫療法對Hp感染的根除效果優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)，根除率甚至高達(dá)于90%[18]。

Sang 等[19]的一項Meta分析顯示序貫療法(SET前5天：PPI+阿莫西林，后5 d：PPI+克拉霉素+甲硝唑)和標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)(STT:PPI+阿莫西林+克拉霉素)的Hp根除率按ITT分析分別為79.7%、69.8%；PP分析根除率分別是85.0%、77.0%，不良反應(yīng)發(fā)生率分別為23.3%、18.0%。與STT相比，SET對Hp根除率更高，但不良反應(yīng)發(fā)生率也稍高于STT；根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的療程長短進(jìn)行亞組分析，SET明顯優(yōu)于7 d STT;但與10 d或14 d STT相比，無論ITT或PP分析，兩種方案均無統(tǒng)計學(xué)差異；兩組方案按照不良反應(yīng)癥狀進(jìn)行亞組分析，各癥狀之間也無統(tǒng)計學(xué)差異(P均>0.05)。Luigi 等[20]的一項關(guān)于全球各國序貫療法與其他療法相比的Meta分析，其中在中國、意大利、韓國及摩洛哥序貫療法對Hp的根除率優(yōu)于7 d標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)；在中國、希臘、印度、意大利及西班牙序貫療法對Hp的根除率優(yōu)于10 d標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法，但與14天三聯(lián)療法相比，兩者之間無統(tǒng)計學(xué)差異，并由此得出標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)對Hp的根除率的成功率與療程長短有關(guān)(P<0.001)，建議針對 Hp感染患者應(yīng)延長療程或?qū)で笮碌男蜇灟煼ㄖ委煼桨?。由上述循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，多數(shù)序貫療法療效優(yōu)于7 d標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)，少數(shù)療效優(yōu)于10 d標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)，但與14 d標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)尚未顯示出明顯差異性。

盡管，在某些國家研究證明，序貫療法對Hp根除率明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法。但其機(jī)制至今尚不明了，根據(jù)現(xiàn)有研究，可能機(jī)制為[ 21]：①對克拉霉素耐藥的Hp細(xì)菌膜上有誘導(dǎo)合成的三磷酸腺苷酶依賴泵，其已被證明是Hp耐藥菌株對抗生素形成的流出通道；此外，阿莫西林在前5 d的誘導(dǎo)期不僅本身對細(xì)菌壁存在破壞作用，而且還可能損害這樣的跨膜外排通道，導(dǎo)致對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的胞內(nèi)滯留，從而抗大環(huán)內(nèi)酯類抗生素形成胞內(nèi)低排高潴的狀態(tài)，提高其與核糖體的結(jié)合，促進(jìn)Hp對克拉霉素的敏感性。②近年來，各國克拉霉素耐藥率逐年上升[22]，Hp對阿莫西林的耐藥率相對較低，在上述前提下，阿莫西林可降低Hp對克拉霉素的耐藥率，且為后5天克拉霉素發(fā)揮更強的抗菌作用提供基礎(chǔ)。③ 酸性環(huán)境中抗生素具有不同的穩(wěn)定性。PPI抑制胃酸分泌，提高胃內(nèi)PH值，有利于甲硝唑在胃內(nèi)的穩(wěn)定性，同時也間接增加其在胃內(nèi)的濃度。

2.2 序貫療法與四聯(lián)療法 Dino等[21]的一項Meta分析比較了全球范圍內(nèi)序貫療法和非鉍劑四聯(lián)療法的Hp根除率，結(jié)果得出在哥斯達(dá)黎加和智利兩者之間有輕微統(tǒng)計學(xué)差異，序貫療法優(yōu)于非鉍劑四聯(lián)；但總的藥物不良反應(yīng)無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.214)。但由于抗生素耐藥率逐年增加，非鉍劑四聯(lián)方案已遭淘汰，除對鉍劑有禁忌或經(jīng)證實Hp 耐藥率仍較低的地區(qū)，仍尚可選用非鉍劑方案。

第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告提出鉍劑四聯(lián)或序貫療法可作為對克拉霉素高耐藥地區(qū)的經(jīng)驗性一線用藥。但在此之前，并沒有相關(guān)研究說明兩種方法是否存在差異。我國熱依拉·加帕爾等[23]研究表明10 d鉍劑四聯(lián)療法及含左氧氟沙星的序貫療法均能有效補救首次根除治療失敗的Hp感染，而不良反應(yīng)均不明顯，但從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度講，序貫療法藥品成本優(yōu)于四聯(lián)療法藥品成本，10 d序貫療法更適合推廣。肖江梅等[24]的研究對于首次根除幽門螺桿菌失敗后的補救方法，應(yīng)用改良序貫治療法療效優(yōu)于傳統(tǒng)四聯(lián)療法，且安全有效，不良反應(yīng)較少。由上述研究可知，序貫療法、鉍劑四聯(lián)無論用于首次根除或補救根除Hp均有較高根除率，但考慮抗生素成本、患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，序貫療法更優(yōu)于鉍劑四聯(lián)方案。

2.3 序貫療法與混合療法 混合療法是國際上新提出的一種方案，是由序貫療法與伴同療法結(jié)合演變而來。不同地區(qū)混合療法根除H.pylori的療效有差異。Ben 等[25]的Meta分析發(fā)現(xiàn)，混合療法與序貫療法對Hp根除率、藥物不良反應(yīng)以及患者的依從性均無統(tǒng)計學(xué)差異。這表明兩種治療方案均可考慮作為一線治療。但有研究表明，序貫療法對克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥的Hp的根除無效[26]。而在某些研究中，混合療法在對克拉霉素+甲硝唑都耐藥的情況下，有較序貫療法相對較高的Hp根除率[27]。分析其原因可能是由于混合療法中阿莫西林的使用療程相對較長以及三種抗生素的同時所用所致[37]。然而該研究還證實，各種抗生素最大劑量組合的混合療法能明顯提高Hp根除率，但常規(guī)劑量抗生素組合對Hp根除情況不理想。由此看出，序貫療法在對克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥的地區(qū)需慎重使用。

綜上所述，序貫療法是一種新型Hp根除方法，是一種基于不同組合可用的抗生素新型的治療方法。經(jīng)典序貫療法(10 d序貫療法)即前5 d由PPI和阿莫西林2聯(lián)療法組成，后5 d由PPI+克拉霉素+甲硝唑或替硝唑三聯(lián)療法組成。含鉍劑序貫療法可能會提高Hp根除率。但目前序貫療法的最佳療程(10、12、14 d)尚未確定。序貫療法常用于一線初次治療的患者。多數(shù)序貫療法療效優(yōu)于7 d標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)治療方法，少數(shù)療效優(yōu)于10 d標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)治療方法，但與14 d標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)治療方法相比尚未顯示出明顯差異性。序貫療法總體療效優(yōu)于非鉍劑四聯(lián)療法，但藥物不良反應(yīng)間無差異；但考慮抗生素成本、患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，序貫療法更優(yōu)于鉍劑四聯(lián)方案。序貫療法在對克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥的地區(qū)需慎重使用，治療效果不如混合療法。序貫療法根除Hp雖有一定的優(yōu)勢，且部分研究證明其在臨床上取得了一定效果，但其作用機(jī)制尚不清楚，仍有許多亟待解決的臨床問題。隨著研究深入，未來的研究中應(yīng)注重根據(jù)不同地區(qū)、療程長短、人群等大樣本、多中心的高質(zhì)量臨床研究予以證實序貫療法的療效，并盡可能從細(xì)胞、分子水平探索其抗Hp的具體機(jī)制，以期得出更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為臨床抗Hp治療提供最佳指導(dǎo)方案。

[1] Georgopoulos SD, Papastergiou V, Karatapanis S. Treatment of Helicobacter Pylori infection: optimization strategies in a high resistance era[J]. Expert Opin Pharmacother, 2015,16(15):2307-2317.

[2] Fuccio L, Zagari RM, Minardi ME, et al. Systematic review: Helicobacter pylori eradication for the prevention of gastric cancer[J].Aliment Pharmacol Ther, 2007,25(2):133-141.

[3] Sugano K, Tack J, Kuipers EJ, et al. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis[J]. Gut, 2015,64(9):1353-1367.

[4] Shiota S, Reddy R, Alsarraj A, et al. Antibiotic Resistance of Helicobacter pylori Among Male United States Veterans[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2015,13(9):1616-1624.

[5] Coelho LG, Maguinilk I, Zaterka S, et al. 3rd Brazilian consensus on Helicobacter pylori [J]. Arq Gastroenterol, 2013,50(2):1-17.

[6] O′Connor A,Vaira D, Gisbert JP, et al. Treatment of Helicobacter pylori infection 2014[J]. Helicobacter, 2014,19(1): 38-45.

[7] Zullo A, R inaldi V, W inn S, et al. A new highly effective short -term therapy schedule for H elicobacter pylorieradication[J].A lim Pharm Ther, 2000 , 14(6)：715 -718.

[8] Malfertheiner P, Megraud F, OMorain C, et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report[J]. Gut, 2007,56(6):772-781.

[9] Sun Q, Liang X, Zheng Q, et al. High efficacy of 14-day triple therapy-based, bismuth-containing quadruple therapy for initial H pylori eradication[J]. Helicobacter, 2010，15(3):233-238.

[10] Malfertheiner P，Megraud F，O′Morain CA，et al．Management of Helicobacter pylori infection - the Maastricht Ⅳ/Florence Consensus Report[ J]. Gut, 2012，61 (5):646- 664．

[11] Malfertheiner P，Bazzoli F，Delchier JC，et al． Helicobacter pylori eradication with a capsule containing bismuth subcitrate potassium，metronidazole，and tetracycline given with omeprazole versus clarithromycin- based triple therapy:a randomised，open- label，non- inferiority, phase 3 trial[J].Lancet, 2011,377(9769):905- 913．

[12] Ahmet U, Melih OA, Bulent S, et al. Efficacy of a Modified Sequential Therapy Including Bismuth Subcitrate as First-Line Therapy to Eradicate Helicobacter pylori in a Turkish Population[J]. Helicobacter, 2012, 17(6):486-490.

[13] Ferdane S,Ismail HK , Sefa G, et al. Comparison of Helicobacter pylori eradication rates of standard 14-day quadruple treatment and novel modified 10-day, 12-day and 14-day sequential treatments[J]. Eur J Intern Med, 2014,25(3):224-229.

[14] Cover TL,Blaser MJ. Helicobacter pylori in health and disease[J]. Gastroenterology, 2009,136(6):1863-1873．

[15] Miftahussurur M, Yamaoka Y .Appropriate First-Line Regimens to Combat Helicobacter pylori Antibiotic Resistance: An Asian Perspective[J]. Molecules, 2015,20(4):6068-6092.

[16] Malfertheiner P，Megraud F，O′Morain CA，et al．Management of Helicobacter pylori infection -the Maastricht Ⅳ/Florence Consensus Report[J].Gut,2012,61 (5): 646- 664．

[17] Gamarra VY, Rodriguez C, Diaz Velez C, et al. Sa1914 sequential versus triple standard therapy for Helicobacter pylori eradication[J].Gastroenterology, 2013，144(5)：333.

[18] Hsu PI, Wu DC, Wu JY,et al.Is there a benefit to extending the duration of Helicobacter pylori sequential therapy to 14 days?[J]. Helicobacter, 2011,16(2):146-152.

[19] Sang WL, Hyun JK, Jae GK. Treatment of helicobacter pylori infection in korea: a systematic review and Meta-analysis[J]. J Korean Med Sci，2015，30(8):1001-1008.

[20] Gatta L, Vakil N, Vaira D, et al.Global eradication rates for Helicobacter pylori infection:systematic review and meta-analysis of sequential therapy[J].BMJ, 2013,347(7920):1-14.

[21] Dino Vaira MD，Angelo Zullo MD，Nimish Vakil MD．Sequential therapy versus standard tripie drug therapy for Helicobaeter Pylori eradication[J]．Ann Intern Med，2007，146(8)：556-563．

[22] Perri F,Villani MR,Festa V, et al. Predietors of failure of Helicobacter pylori eradication with the standard Maastricht triple therapy[J]. Aliment Pharm acol Ther, 2001,15(7):1023-1029．

[23] Kevin SH, Ivan FN, Walter WK，et al. Ten day sequential versus 10 day modified bismuth quadruple therapy as empirical firstline and secondline treatment for Helicobacter pylori in Chinese patients: an open label, randomised,crossover trial[J]. Gut, 2014, 63(9):1410-1415.

[24] 熱依拉·加帕爾，陳衛(wèi)剛，鄭勇.四聯(lián)療法與序貫療法治療幽門螺桿菌根除失敗患者的療效分析[J]. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2016,25(1):70-73.

[25] Vakil N, Lanza F, Schwartz H, et al. Seven-day therapy for Helicobacter pylori in the United States[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2004, 20(1):99-107.

[26]肖江梅,孟祥杰.首次根除幽門螺桿菌失敗后不同補救方法的療分析[J]. 檢驗醫(yī)學(xué)與臨床, 2016,13(1):79-81.

[27] Ben W, Wang YH, Lv ZF, et al. Efficacy and safety of hybrid therapy for helicobacter pylori infection: a systematic review and meta-analysis[J]. Helicobacter ,2015,20(2):79-88.

[28] Phan TN, Santona A, Tran VH, et al. High rate of levofloxacin resistance in a background of clarithromycin- and metronidazole-resistant Helicobacter pylori in Vietnam[J]. Int J Antimicrob Ag，2015, 45(3):244-248.

[29] Wu DC, Hsu PI, Wu JY, et al. Sequential and concomitant therapy with four drugs is equally effective for eradication of H. pylori infection[J]. Clin Gastroentrrol H, 2010,8(1):36-41.

[30] Georgopoulos SD, Papastergiou V, Karatapanis S. Current options for the treatment of Helicobacter pylori[J]. Expert Opin Pharmacother, 2013,14(2):211-223.

[31] Sardarian H, Fakheri H, Hosseini V, et al. Comparison of hybrid and sequential therapies for Helicobacter pylori eradication in Iran: a prospective randomized trial[J]. Helicobacter, 2013,18(2):129-134.

[32] Maliheh S, Reyhaneh S, Alireza F. Treatment of Helicobacter pylori infection: Current and future insights[J]. World J Clin Cases, 2016 , 4 (1 ):5-19.

貴州省科技廳社會發(fā)展攻關(guān)基金資助項目(SY20113056)。

陳安海(E-mail: 490027214@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.07.036

文獻(xiàn)標(biāo)志碼： 文章編號：1002-266X(2017)07-0111-03

2016-09-08)