張俊杰，賈金萍，秦雪梅

(1.山西大學(xué) 大型科學(xué)儀器中心，山西 太原 030006；2.山西大學(xué) 中醫(yī)藥現(xiàn)代研究中心,山西 太原 030006)

特約來稿

質(zhì)譜技術(shù)在中藥研究中的應(yīng)用進(jìn)展

張俊杰1，賈金萍1，秦雪梅2*

(1.山西大學(xué) 大型科學(xué)儀器中心，山西 太原 030006；2.山西大學(xué) 中醫(yī)藥現(xiàn)代研究中心,山西 太原 030006)

中藥是中華傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的瑰寶，在我國已廣泛應(yīng)用于疾病預(yù)防和治療中，但其存在化學(xué)成分復(fù)雜、作用機(jī)制不明確等問題，制約了中藥現(xiàn)代化及國際化的發(fā)展進(jìn)程。質(zhì)譜技術(shù)具有高靈敏度、高選擇性、高穩(wěn)定性及高通量的特點(diǎn)，特別適合于中藥復(fù)雜成分及其代謝物的定性定量分析。該文綜述了近年來質(zhì)譜技術(shù)在中藥成分鑒定及質(zhì)量控制、中藥代謝組學(xué)及中藥藥代動力學(xué)研究方面的典型應(yīng)用，并對存在的問題及改進(jìn)方法進(jìn)行了展望。

質(zhì)譜(MS)；中藥；質(zhì)量控制；代謝組學(xué)；藥代動力學(xué)

中藥是中華文明值得驕傲的財富，歷經(jīng)了幾個世紀(jì)的發(fā)展，在中國本土范圍內(nèi)，對疾病的預(yù)防和治療發(fā)揮了重要作用。相比傳統(tǒng)西藥化學(xué)成分單一，靶點(diǎn)單一，藥物代謝機(jī)制明確，中藥中的化合物種類眾多，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，濃度范圍分布廣泛，活性成分往往是未知的次級代謝產(chǎn)物，且結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣，作用于機(jī)體后，靶點(diǎn)多，作用機(jī)制尚待進(jìn)一步明確[1]，中藥的這些特性對其分離分析技術(shù)提出了很高的要求，亟需發(fā)展靈敏度高、選擇性好、抗干擾能力強(qiáng)和化合物覆蓋度高的分析方法。質(zhì)譜具有靈敏度高、特異性強(qiáng)、穩(wěn)定性佳、分析化合物種類廣泛等優(yōu)點(diǎn)[2]，可滿足中藥研究的需求，非常適用于中藥成分分析及質(zhì)量控制、作用機(jī)制和藥物代謝等方面的研究，已成為中藥研究的重要工具。本文在介紹質(zhì)譜分析技術(shù)特長的基礎(chǔ)上，綜述了近年來其在中藥質(zhì)控、代謝組學(xué)和藥代動力學(xué)方面的應(yīng)用進(jìn)展，旨在為中藥研究提供借鑒。

1 質(zhì)譜技術(shù)的特點(diǎn)

質(zhì)譜(Mass spectrometry,MS)是測定同位素峰的儀器，是質(zhì)量篩選和分析器，通過檢測無機(jī)或者有機(jī)化合物的質(zhì)荷比(m/z)對物質(zhì)進(jìn)行定性定量。中性分子可通過多種進(jìn)樣方式被引入質(zhì)譜儀，經(jīng)不同離子化方式，生成帶電離子。多種帶電離子在施加電場或者磁場的高真空質(zhì)量分析器中，根據(jù)自身特定的質(zhì)荷比形成各自不同的運(yùn)動軌跡而相互分離，經(jīng)數(shù)據(jù)記錄和轉(zhuǎn)換，生成質(zhì)譜圖[3-5]。

1.1 技術(shù)特點(diǎn)

核磁共振、紅外光譜、紫外光譜和質(zhì)譜是物質(zhì)結(jié)構(gòu)鑒定的4大波譜工具。核磁共振技術(shù)檢測無偏向性，對所有物質(zhì)的靈敏度相同，樣品處理無損傷性且較為簡單，通量高，有良好的重復(fù)性和低成本性，但存在靈敏度低、檢測動態(tài)范圍窄等缺點(diǎn)[6]。紫外光譜只適應(yīng)于含不飽和鍵及芳香環(huán)基團(tuán)的物質(zhì)的定性定量分析，適用范圍小，定量靈敏度低，通常只能達(dá)到微克級別的物質(zhì)定量。紅外光譜技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)許多無機(jī)化合物和幾乎所有有機(jī)化合物的無損定性分析，分析快速，但定量分析時受到的干擾因素較多，分析結(jié)果誤差較大，靈敏度較低，不適合痕量化合物的分析。相比而言，質(zhì)譜技術(shù)適用于多種化合物的同時高選擇性分析，重復(fù)性好，檢測靈敏度在納克以下，線性范圍寬[7]，因此，質(zhì)譜在化合物定性定量分析領(lǐng)域的應(yīng)用越來越廣泛。

自1912年第一臺質(zhì)譜儀的誕生，經(jīng)過100多年，質(zhì)譜技術(shù)在進(jìn)樣方式、離子化種類、質(zhì)量分析器類型、檢測器、數(shù)據(jù)處理技術(shù)及軟件等方面有了長足的發(fā)展，質(zhì)譜分辨率、掃描速度、靈敏度和分析化合物的覆蓋度等性能得到了不斷提高[3-5]。

1.2 質(zhì)譜技術(shù)分類與應(yīng)用范圍

1.2.1 低分辨質(zhì)譜與高分辨質(zhì)譜 按照質(zhì)量分析器特性，質(zhì)譜分為低分辨和高分辨質(zhì)譜。低分辨質(zhì)量分析器如四極桿分析器(Quadrupole analyzer，Q)、離子阱(Ion trap，IT)、串聯(lián)四極桿(Triple quadrupole，QQQ)和四極桿-線性離子阱(Q-Trap)等在化合物定性方面表現(xiàn)稍差，但可通過離子選擇作用，極大提高化合物的定量靈敏度和穩(wěn)定性，且成本相對低廉，是化合物定量的可靠方法。使用靜電場軌道阱(Orbitrap)、飛行時間(Time of flight，TOF)和傅立葉變換離子回旋共振(Fourier transform ion cyclotron resonance，F(xiàn)T-ICR)等質(zhì)量分析器的高分辨質(zhì)譜儀，質(zhì)量分辨率可達(dá)到幾萬至幾千萬，適合于化合物精確分子量及二級結(jié)構(gòu)的精準(zhǔn)分析，同時，高分辨質(zhì)譜在化合物的定量方面表現(xiàn)優(yōu)越，但高分辨質(zhì)譜價格和維護(hù)成本均較高。

1.2.2 有機(jī)質(zhì)譜與無機(jī)質(zhì)譜 按照分析對象，質(zhì)譜可分為無機(jī)質(zhì)譜和有機(jī)質(zhì)譜。對無機(jī)化合物進(jìn)行定性定量分析的質(zhì)譜方法是無機(jī)質(zhì)譜。早期以火花源質(zhì)譜儀為主，目前，將電感耦合等離子體(Inductively coupled plasma，ICP)電離源與質(zhì)譜成功地結(jié)合的電感耦合等離子體質(zhì)譜(ICP-MS)，成為無機(jī)質(zhì)譜的典型代表，使質(zhì)譜法更廣泛地用于無機(jī)物的分析。ICP起到離子源的作用，高溫的等離子體使樣品中的大多數(shù)元素電離出一個電子而形成了一價正離子，它利用在電感線圈上施加強(qiáng)大功率的高頻射頻信號而在線圈內(nèi)部形成高溫等離子體，并通過氣體的推動，保證了等離子體的平衡和持續(xù)電離。無機(jī)質(zhì)譜具有超高靈敏度，可對納克或納克以下的微量元素進(jìn)行定性定量分析，與其他元素分析技術(shù)相比，ICP-MS具有測定速度快、線性范圍寬、靈敏度高、可同時分析多種元素等優(yōu)點(diǎn)[8]。

有機(jī)質(zhì)譜針對有機(jī)化合物進(jìn)行定性定量分析，可獲得有機(jī)物分子的質(zhì)荷比及相關(guān)結(jié)構(gòu)信息。該技術(shù)適合于對自然界小分子代謝物及大分子代謝物如多肽、蛋白質(zhì)和核酸等多種有機(jī)物質(zhì)進(jìn)行分離分析。有機(jī)質(zhì)譜的離子化方式具有多樣性，如電子轟擊電離(Electronic ionization，EI)、化學(xué)電離(Chemical ionization，CI)、電噴霧電離(Electrospray ionization，ESI)、基質(zhì)輔助激光解吸電離(Matrix assisted laser desorption ionization，MALDI)及環(huán)境離子化電離(Desorption electrospray ionization，DESI)等，適合于不同化合物的分析[9]。

1.2.3 直接進(jìn)樣質(zhì)譜與色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù) 按照進(jìn)樣方式，有機(jī)和無機(jī)質(zhì)譜均可分為直接進(jìn)樣及色譜-質(zhì)譜聯(lián)用。直接進(jìn)樣無機(jī)質(zhì)譜通常在2 min內(nèi)即可實(shí)現(xiàn)元素含量的準(zhǔn)確測定，方便快捷，但僅能測出元素的總量。由于同一種元素，在自然界存在不同形態(tài)，且同一元素不同形態(tài)間的性質(zhì)和毒性差異很大，需分別對其進(jìn)行測定分析，氣相色譜(Gas chromatography，GC)、液相色譜(Liquid chromatography，LC)和毛細(xì)管電泳(Capillary electrophoresis，CE)偶聯(lián)ICP-MS技術(shù)，是元素形態(tài)分析的重要工具[10]。

采用直接進(jìn)樣有機(jī)質(zhì)譜對復(fù)雜樣品分析時不需任何前處理過程，具有快速、高通量的優(yōu)點(diǎn)[11]。但直接進(jìn)樣存在基質(zhì)效應(yīng)，靈敏度稍差。而采用色譜-有機(jī)質(zhì)譜聯(lián)用，如氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(GC-MS)、液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(LC-MS)及毛細(xì)管電泳-質(zhì)譜聯(lián)用(CE-MS)等技術(shù)，既具有色譜分離效率高、離子抑制小和分離機(jī)制多樣化的特點(diǎn)，又兼有質(zhì)譜靈敏度高、選擇性好和分辨率高的特點(diǎn)，尤其適合于復(fù)雜樣品的分離分析[12-15]。具體來說，GC-MS根據(jù)揮發(fā)性及質(zhì)荷比的差異進(jìn)行物質(zhì)的分離檢測，主要適用于揮發(fā)性和半揮發(fā)性化合物，也可借助衍生方法，將非揮發(fā)的物質(zhì)轉(zhuǎn)化成易揮發(fā)組分進(jìn)行測定，如將氨基酸、有機(jī)酸、糖、脂肪酸等含有活潑氫的代謝物硅烷化衍生后進(jìn)行GC-MS檢測[16]。GC-MS的優(yōu)點(diǎn)是靈敏度高、穩(wěn)定性好及分離效率高，另外，色譜的保留時間、保留指數(shù)及可參考的標(biāo)準(zhǔn)樣品質(zhì)譜庫(如NIST，Wiley，F(xiàn)iehn等)便于代謝產(chǎn)物的定性指認(rèn)。LC-MS兼具液相色譜高效的分離能力、選擇性和質(zhì)譜的高靈敏度、高分辨率等優(yōu)點(diǎn)，適合于高沸點(diǎn)、強(qiáng)極性、熱穩(wěn)定性差及高分子量化合物的檢測，方法可塑性強(qiáng)，可通過改變液相色譜填料類型、流動相種類、離子化方式及質(zhì)譜檢測模式，實(shí)現(xiàn)不同代謝物的分析檢測[17]。由于中藥約80%的成分屬于非揮發(fā)性和熱不穩(wěn)定成分，不適合GC-MS無衍生分析，因此，LC-MS是中藥分析的主流技術(shù)[18-19]。CE-MS則以毛細(xì)管柱為分離通道，在高壓電場作用下，根據(jù)化合物質(zhì)荷比及遷移速度不同進(jìn)行分離檢測。該方法結(jié)合了毛細(xì)管電泳的簡單、高效、快速、進(jìn)樣方式多樣、進(jìn)樣體積微量，以及質(zhì)譜分辨率高的優(yōu)點(diǎn)，特別適合帶電、親水、極性化合物(如氨基酸、核苷酸、磷酸糖和胺類等物質(zhì))的分離[20]。Soga等[21]基于標(biāo)準(zhǔn)樣品實(shí)驗(yàn)及保留時間校正方法，建立了CE-MS平臺標(biāo)準(zhǔn)樣品數(shù)據(jù)庫，可達(dá)到對氨基酸、胺類、磷酸糖、有機(jī)酸及核苷類等約352種代謝物的分析。此外，CE-MS還具有納升進(jìn)樣，試劑消耗少，污染小，環(huán)境友好等優(yōu)勢。近年來，不同分離性質(zhì)的色譜柱正交使用，如二維氣相色譜及二維液相色譜技術(shù)，極大地增強(qiáng)了分析靈敏度、分辨率和峰容量[22-23]，其中全二維的GC-MS和LC-MS，尤其適合于中藥復(fù)雜體系化合物的定性定量分析。

2 質(zhì)譜技術(shù)在中藥研究中的應(yīng)用

2.1 中藥成分鑒定及質(zhì)量控制

2.1.1 中藥成分鑒定 中藥成分鑒定主要關(guān)注中藥活性物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)及結(jié)構(gòu)鑒定，其中，次級代謝產(chǎn)物如芳香類、生物堿、萜類、甾體類和長鏈脂肪族類成分等，往往是中藥發(fā)揮其治療作用的物質(zhì)基礎(chǔ)[24]，因此，對中藥次級代謝物的研究至關(guān)重要。但中藥次級代謝產(chǎn)物研究存在已知物種類和數(shù)量有限，未知物濃度低，且分離、發(fā)現(xiàn)和鑒定困難等問題。

(1)次級代謝物的定性分析：質(zhì)譜的高分辨率為定性的準(zhǔn)確性提供了保障。FT-ICR是目前為止質(zhì)量準(zhǔn)確度和分辨率最高的質(zhì)譜儀，在蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)等對復(fù)雜生物樣品的分析研究中起到很大作用。Han等[25]比較了FT-ICR直接進(jìn)樣法與液相色譜-FT-ICR質(zhì)譜聯(lián)用法對中藥苦碟子注射液中化學(xué)成分的發(fā)現(xiàn)和鑒定能力。兩種方法可檢測到包括酚酸、核苷、黃酮和倍半萜內(nèi)酯等在內(nèi)的42種一致的化合物，直接進(jìn)樣雖比液質(zhì)聯(lián)用分析少測出5種成分，但其分析時間只需2 min，說明兩種方法定性效果相當(dāng)，但直接進(jìn)樣法有效縮短了分析時間，適用于中藥成分的高通量、快速識別鑒定。Xu等[26]采用LC-QTOF技術(shù)，發(fā)展了一種新的定性策略，對吳茱萸湯中的化合物進(jìn)行了定性研究。采用先進(jìn)的數(shù)據(jù)處理方法，經(jīng)過質(zhì)量精確篩選、質(zhì)量缺失過濾、碎片過濾及干擾離子過濾，去除假陽性，使定性結(jié)果更加準(zhǔn)確可靠。35 min內(nèi)即可對23種吳茱萸堿及其類似生物堿、12種類檸檬苦素、17種姜辣素、38種人參皂苷、15種黃酮、16種有機(jī)酸、14種生物堿和5種皂角苷等168種化合物進(jìn)行定性。二維色譜-質(zhì)譜聯(lián)用，適合于中藥復(fù)雜次級代謝物的定性分析。全二維GC-MS通過調(diào)制器將不同分離機(jī)制的兩根氣相色譜柱進(jìn)行偶聯(lián)，極大地增強(qiáng)了分析靈敏度、分辨率和峰容量，全二維氣相色譜的族分離特性，有利于中藥未知化合物的定性。如Qiu等[27]利用全二維氣相色譜-飛行時間質(zhì)譜法鑒定出人參中36種萜類化合物，建立了人參藥材的萜類圖譜。二維LC-MS與一維LC-MS相比，具有更強(qiáng)的分辨能力，Li等[28]發(fā)展了LCxLC-QTOF-MS的方法，用于白花蛇舌草提取物中黃酮和環(huán)烯醚萜苷的分析，可實(shí)現(xiàn)黃酮醇苷、酰化黃酮醇苷和環(huán)烯醚萜苷及一些新的黃酮類化合物的準(zhǔn)確鑒定。

(2)次級代謝物的定量分析：通過定量準(zhǔn)確的三重四極桿質(zhì)譜或者高分辨質(zhì)譜等技術(shù)，可達(dá)到對有限數(shù)量中藥次級代謝物的靶向分析，從而極大地提高了分析靈敏度和選擇性，且抗干擾能力強(qiáng)，可對中藥單一成分，某一類成分或者多種類成分進(jìn)行準(zhǔn)確定量。金石蠶苷為傳統(tǒng)中藥廣東紫珠藥材的主要活性成分，Qian等[29]首先采用10%三氯乙酸進(jìn)行蛋白沉淀法對給藥后大鼠血漿的金石蠶苷進(jìn)行有效提取，再使用超高效液相色譜，以含0.1%甲酸的純水溶液和乙腈作為流動相，Waters公司的BEH C18色譜柱(2.1 mm×100 mm,1.7 μm)進(jìn)行分離，最后通過四極桿-飛行時間質(zhì)譜進(jìn)行檢測，建立了大鼠血漿中金石蠶苷的穩(wěn)定、準(zhǔn)確、快速的分析方法。結(jié)果顯示，金石蠶苷的線性范圍為50～10 000 ng/mL，相關(guān)系數(shù)均大于0.99，且日內(nèi)和日間精密度均小于7.97%，準(zhǔn)確度范圍為7.00%～3.36%。此方法為大鼠血漿中金石蠶苷的藥代動力學(xué)研究提供了技術(shù)支撐。Nardin等[30]使用在線固相萃取前處理，利用高分辨Q-Orbitrap質(zhì)譜全掃描結(jié)合自動二級掃描方式，在140 000分辨率的條件下，對中藥提取物中的生物堿類化合物(包括經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)驗(yàn)證的35種，通過質(zhì)量數(shù)、保留規(guī)律及參考文獻(xiàn)裂解規(guī)律進(jìn)行確認(rèn)的48種生物堿，以及通過文獻(xiàn)信息、精確質(zhì)量數(shù)及同位素分布進(jìn)行確認(rèn)的250種生物堿)進(jìn)行了靶向和非靶向定量分析。該方法準(zhǔn)確穩(wěn)定，生物堿類物質(zhì)的回收率相對偏差為7.4%，精密度均小于10%，且方法的線性范圍寬，檢出限為0.04～10 μg/L，線性高濃度可達(dá)1000/3000 μg/L，線性相關(guān)系數(shù)均達(dá)到0.99以上 。Chang等[31]使用LC-QQQ，建立了73個種類的次級代謝物，包括生物堿、蒽醌衍生物、香豆素類、香豆素衍生物、黃酮類、黃酮苷類、萘的衍生物、苯基丁酮吡喃葡萄糖苷、酚酸、紫檀烷、苯乙烯、二苯乙烯衍生物和單寧等多種類物質(zhì)的定量方法，分析了中藥配方制劑與其來源植物藥之間化學(xué)成分的關(guān)系。

2.1.2 中藥質(zhì)量控制 中藥質(zhì)量關(guān)乎其用藥安全及藥效的發(fā)揮，目前中藥種植技術(shù)未實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化，并且生產(chǎn)加工過程缺乏相應(yīng)的監(jiān)管，造成中藥質(zhì)量參差不齊，亟需對其質(zhì)量進(jìn)行控制。中藥質(zhì)量控制涉及到中藥成分分析、外源性污染物檢測、生產(chǎn)過程控制和體內(nèi)過程分析研究等方面[32]。傳統(tǒng)的質(zhì)量控制方法，只對特定的一種或者幾種藥物活性物質(zhì)本身或者前體進(jìn)行定性定量分析，不能完整、全面地反映中藥的質(zhì)量特征。近年來，隨著完整、系統(tǒng)性的中藥質(zhì)量控制需求，代謝指紋分析法及色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)在中藥質(zhì)量控制領(lǐng)域的應(yīng)用更加廣泛，質(zhì)控技術(shù)包括了生物色譜、色譜-質(zhì)譜、光譜、DNA技術(shù)及代謝指紋分析等[33]。

(1)中藥安全性控制：中藥無機(jī)元素的含量及分布與中藥質(zhì)量、分級和毒性密切相關(guān)[34-35]?；贗CP-MS檢測中藥的痕量及重金屬元素，可用于中藥的安全性檢查。如硫磺熏蒸是一種傳統(tǒng)的中藥材養(yǎng)護(hù)方法，具有干燥、增白、防蟲、防腐和防霉變等作用，在中藥材及飲片的加工貯藏過程中應(yīng)用普遍。但硫磺熏蒸后，中藥材及飲片中會殘留大量的二氧化硫，為保證安全性，有必要對二氧化硫的殘留量進(jìn)行檢測。王曉偉等[36]建立了基于ICP-MS/MS技術(shù)測定中藥中二氧化硫的方法，采用氧氣作為反應(yīng)氣，提高了二氧化硫定量的選擇性和靈敏度，方法準(zhǔn)確，干擾小，檢出限低且通量高，可對中藥生產(chǎn)保存過程的硫磺熏蒸環(huán)節(jié)的硫元素濫用進(jìn)行有效監(jiān)督。此外，農(nóng)殘檢測也是中藥安全性分析及質(zhì)量控制的重要方面。QuEChERS(Quick,Easy,Cheap,Effective,Rugged,Safe)技術(shù)用于中藥農(nóng)殘?zhí)崛≈苽渚哂锌焖佟⒎奖?、廉價、有效、耐用和安全的特點(diǎn)，如Palenikova等[37]使用QuEChERS進(jìn)行樣品凈化前處理，采用GC-MS對銀杏保健制品中的150種農(nóng)藥進(jìn)行了快速、準(zhǔn)確分析測定。Nie等[38]使用QuEChERS樣品制備/氣相色譜-負(fù)化學(xué)電離串聯(lián)質(zhì)譜，同時測定了中藥中107種農(nóng)藥殘留，負(fù)化學(xué)電離具有高靈敏度和高選擇性，適合于具有吸電子基團(tuán)的化合物的分離，而且背景干擾低 。

(2)不同產(chǎn)地來源的中藥區(qū)分：ICP-MS進(jìn)行多種元素的同時測定后，結(jié)合化學(xué)計量學(xué)等統(tǒng)計學(xué)分析手段，可對中藥的真?zhèn)?、產(chǎn)地、品種和生產(chǎn)方式進(jìn)行鑒別，以區(qū)分不同品種、不同產(chǎn)地、不同生產(chǎn)過程、不同來源及級別的中藥[34]。如Chen等[39]對四川和安徽產(chǎn)地的石菖蒲根莖中的40種元素進(jìn)行了ICP-MS分析，通過偏最小二乘判別分析和t檢驗(yàn)篩選出了鋅和釤兩種元素，可以快速有效區(qū)分四川和安徽兩個產(chǎn)地的中藥石菖蒲根莖樣品。另外，Tang等[40]采用微波輔助提取，HPLC-ICP-MS對不同產(chǎn)區(qū)金銀花中的砷元素形態(tài)進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)不同產(chǎn)地金銀花中的砷形態(tài)分布有顯著性差異，這種差異有望成為不同產(chǎn)地金銀花的區(qū)分標(biāo)志。

(3)中藥質(zhì)量分級：MALDI-TOF MS作為一種軟電離技術(shù)，廣泛應(yīng)用于中藥活性成分識別、生物堿分析、中藥復(fù)雜基質(zhì)內(nèi)小分子化合物的測定、蛋白組學(xué)分析及植物組織的直接分析等方面[41]。Bai等[41]建立了基于MALDI-TOF-質(zhì)譜成像(Mass spectrometry imaging，MSI)方法，通過簡單的樣品制備過程，對植物組織進(jìn)行直接成像分析，可實(shí)現(xiàn)化合物的快速定位和定量，該研究通過人參軟木組織的離子圖像數(shù)據(jù)結(jié)合后續(xù)主成分分析(Principal components analysis，PCA)，對生長2，4，6年的人參進(jìn)行了區(qū)分。

(4)中藥真?zhèn)舞b別：環(huán)境離子化質(zhì)譜的進(jìn)樣和離子化過程均在開放的大氣壓環(huán)境中進(jìn)行，且不需樣品前處理，節(jié)省了費(fèi)時的前處理步驟及處理成本，近年來被廣泛用于植物成像[11]。實(shí)時直接分析(Direct analysis in real time，DART)是一種應(yīng)用廣泛的環(huán)境離子化技術(shù)，已經(jīng)用于中藥領(lǐng)域研究。如李樂樂等[42]將DART離子源與高分辨率Orbitrap質(zhì)譜聯(lián)用，建立了一種用于黃芩藥材快速定性定量的分析方法，該方法適用于復(fù)雜基質(zhì)條件下對中藥的指標(biāo)性成分進(jìn)行快速分析，方法準(zhǔn)確、快速、簡便且綠色，可為中藥材、飲片以及中成藥的分析和質(zhì)量控制提供參考。CE-MS適用于中藥極性物質(zhì)的分析。Liu等[43]采用CE-納升噴霧MS建立了以生物堿為指標(biāo)，用于黃連質(zhì)量鑒別的研究方法，使用納升多孔噴霧器，極大地提高了分析靈敏度，檢出限可達(dá)到18～24 fg，比超高效液相色譜(UHPLC)-MS的靈敏度高1 000倍，且重復(fù)性好，信號穩(wěn)定，CE-MS有望成為中藥質(zhì)量鑒別的有效方法。Ning等[44]采用HPLC-QQQ-MS，提出了比多組分單一標(biāo)準(zhǔn)(Single standard to determine multi-components，SSDMS)更加優(yōu)越的質(zhì)量控制方法，定性出18種活性皂苷成分，用于人參屬植物的鑒別表征。Chen等[45]采用LC-QTOF-MS，對肉桂皮、肉桂枝和肉桂心的代謝指紋進(jìn)行了分析，通過8個化合物的檢出率結(jié)合主成分分析，區(qū)分了不同部位的肉桂樣品，揭示了肉桂質(zhì)量控制的化學(xué)基礎(chǔ)。

(5)中藥生產(chǎn)過程監(jiān)控：羅益遠(yuǎn)等[46]對何首烏炮制前后24種無機(jī)元素進(jìn)行了ICP-MS分析，揭示了何首烏炮制前后10種無機(jī)元素的不同變化規(guī)律，為該藥材的質(zhì)量控制及安全性評價提供了參考依據(jù) 。Cai等[47]采用全二維氣相色譜-飛行時間質(zhì)譜聯(lián)用對非煙熏和硫磺熏蒸金銀花的揮發(fā)性成分進(jìn)行了分析，鑒定出包括呋喃、堿、酸、醛、酮、醇、萜類、酯類等73個金銀花有代表性的揮發(fā)油成分，該方法已成功地應(yīng)用于金銀花及其相關(guān)藥材和制劑的快速準(zhǔn)確質(zhì)量評價中，同樣的方法也可應(yīng)用于白芷的質(zhì)量評價[48]。

(6)本課題組在中藥質(zhì)量控制方面也做了研究：Xing等[49]利用GC-MS技術(shù)，結(jié)合多變量統(tǒng)計學(xué)分析，比較了柴胡生品及不同種類柴胡經(jīng)醋炮制前后揮發(fā)性組分的差異，通過NIST05檢索匹配并結(jié)合文獻(xiàn)定性，共指認(rèn)了59種成分，約占總成分的75%，結(jié)果表明柴胡用醋炮制后揮發(fā)油的含量顯著降低，經(jīng)不同種類醋炮制后其揮發(fā)油種類及含量也發(fā)生了不同的變化，為柴胡的生產(chǎn)過程及質(zhì)量評定提供了一定依據(jù)。本草記載款冬花花蕾未開花時根據(jù)經(jīng)驗(yàn)方可采收，但并未明確指出具體采收時期，導(dǎo)致市場上款冬花蕾質(zhì)量參差不齊。薛水玉等[50]采用基于GC-MS的植物代謝組學(xué)技術(shù)，研究了不同生長發(fā)育階段款冬花序芽，從化學(xué)角度闡明了其10月、11月和12月的代謝組成相近，與3月、9月的化學(xué)組分差異顯著，并指認(rèn)了54個代謝產(chǎn)物，為確定款冬花的適宜采收期奠定了基礎(chǔ)。另外還對不同藥用部位(花蕾，葉子，花梗和根)的款冬藥材的代謝組分進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)與花蕾相比，花梗中所含的化學(xué)成分很少，而根和葉子中的化合物則較多[51-53]。但由于指認(rèn)的成分多為初級代謝產(chǎn)物，需借助其他技術(shù)手段(如LC-MS)對不同藥用部位進(jìn)行進(jìn)一步評價。Li等[54]利用GC-MS技術(shù)將中藥黃芪的傳統(tǒng)質(zhì)量評價指標(biāo)甜度歸屬到7種甜味成分，確定了依據(jù)甜度評價黃芪的化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)，并發(fā)現(xiàn)這些指標(biāo)與傳統(tǒng)評價指標(biāo)黃芪甲苷、毛蕊異黃酮苷和多糖的含量等具有很強(qiáng)的正相關(guān)性。

2.2 中藥代謝組學(xué)研究

代謝組學(xué)是繼基因組學(xué)、蛋白組學(xué)之后，系統(tǒng)生物學(xué)的又一重要分支，該研究強(qiáng)調(diào)從整體上研究生物體受到外界擾動后代謝物的變化。中藥代謝組學(xué)著重研究中藥給藥后，對生物體代謝通路的影響[1]。由于中藥作用靶點(diǎn)多，往往會對多條代謝通路造成影響，質(zhì)譜是中藥代謝組學(xué)研究的有力工具?；谏V-質(zhì)譜聯(lián)用(如GC-MS，LC-MS等)的代謝組學(xué)技術(shù)已廣泛應(yīng)用于中藥代謝輪廓及作用機(jī)制研究[13-15]。

(1)中藥藥效與作用機(jī)制研究：對中藥給藥后的動物模型或者人體的血清、尿液或者糞便等生物樣本進(jìn)行代謝組學(xué)分析，有利于解釋中藥的治療機(jī)制。Zou等[55]通過GC-MS尿液代謝組學(xué)研究了復(fù)方丹參滴丸對大鼠心肌缺血的治療機(jī)制，發(fā)現(xiàn)能量、氨基酸、脂肪酸和多元醇的代謝在心肌缺血時被打亂，在復(fù)方丹參滴丸治療后被恢復(fù) 。Chen等[56]通過GC-MS血清代謝組學(xué)分析，研究了去著痛痹湯對高尿酸血癥大鼠的作用，采用t檢驗(yàn)和主成分分析篩選標(biāo)志物，使用正交信號校正偏最小二乘判別分析(Orthogonal signal correction-partial least squares-discriminate analysis，OSC-PLS DA)評價了酵母和中藥治療的影響，證明了去著痛痹湯可以有效地降低血清尿酸水平，并推測它可能是高尿酸血癥的一個有效的治療候選藥物。Shui等[57]采用LC-MS/MS對角叉菜膠誘導(dǎo)及易冠建湯治療后的大鼠血漿和尿液的代謝組學(xué)進(jìn)行了分析，研究了易冠建湯的抗炎機(jī)制，并對正常對照組、模型組、阿司匹林治療組和易冠建湯給藥組進(jìn)行了代謝組學(xué)研究，篩選出可能與炎癥抵抗相關(guān)的25種化合物，涵蓋了5個主要代謝途徑如色氨酸的代謝、脂代謝、氧化應(yīng)激、乙醛酸鹽代謝和?；撬岽x等。Li等[58]采用UHPLC-QTRAP-MS/MS，研究了高脂飲食小鼠在澤瀉三萜類化合物成分給藥后，血漿中溶血磷脂酰膽堿的變化，闡述了澤瀉降脂作用的機(jī)制。Zhang等[59]研究了不同劑量大黃對肝臟淤積的治療作用，證明了大黃干預(yù)影響膽汁酸代謝和氨基酸代謝，這些代謝可以解釋大黃治療膽汁淤積的劑量-反應(yīng)關(guān)系和治療機(jī)制。Lu等[60]采用超高效液相色譜(UPLC)LTQ-Orbitrap-MS代謝組學(xué)，分析了補(bǔ)腎化痰配方對多囊卵巢綜合征的干預(yù)作用及治療機(jī)制，結(jié)合顯著變化的代謝物和臨床生化數(shù)據(jù)，證明補(bǔ)腎化痰配方可通過降低炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激等代謝通路對多囊卵巢綜合征進(jìn)行有效的治療。

(2)中藥副作用產(chǎn)生機(jī)制研究：中藥除了具有典型藥效，也可能在體內(nèi)產(chǎn)生副作用，對這些副作用的代謝組學(xué)機(jī)制進(jìn)行研究，有利于中藥的安全施用。Ma等[61]通過GC-MS代謝組學(xué)方法，評估了雷公藤內(nèi)酯引發(fā)生殖毒性的作用機(jī)理，同時對精子發(fā)生功能障礙早期檢測的潛在生物標(biāo)志物進(jìn)行了篩查，認(rèn)為過氧化物酶體增殖物激活受體及其相關(guān)脂肪酸代謝可能是雷公藤內(nèi)酯引發(fā)男性不育的潛在治療靶點(diǎn)。Lu等[62]使用LC-ESI-TOF-MS研究了人參皂苷Rd誘導(dǎo)的小鼠過敏反應(yīng)的代謝機(jī)制，發(fā)現(xiàn)在過敏性反應(yīng)的早期階段與炎癥和過敏性疾病相關(guān)的代謝物包括甘油磷脂、皮質(zhì)類固醇激素、膽汁酸、甾醇脂質(zhì)和脂肪酸等均發(fā)生了顯著變化，脂質(zhì)代謝(如甘油磷脂和類固醇激素代謝)的紊亂可能與人參皂苷Rd誘導(dǎo)的過敏反應(yīng)相關(guān)，推測Rd可能是含Rd的中藥注射劑產(chǎn)生過敏反應(yīng)的過敏因子。使用單一平臺所測定化合物具有偏向和局限性，而使用多平臺組合，則有利于全面、多角度地分析中藥的代謝機(jī)制。Xie等[63]對暴露于半夏和姜半夏的妊娠大鼠胎盤及羊水進(jìn)行了LC-MS和GC-MS的代謝組學(xué)研究，評估了半夏及其產(chǎn)品姜半夏的副作用，分別使用多元統(tǒng)計分析和MetaboAnalyst 3.0軟件，篩查受到顯著擾動的代謝物和代謝途徑，發(fā)現(xiàn)有20個分別歸屬于甘油磷脂、氨基酸和糖代謝途徑的代謝物受到了擾動。

(3)本課題組應(yīng)用質(zhì)譜技術(shù)在中藥代謝組學(xué)方面做了如下研究：采用GC-MS技術(shù)研究了中藥傳統(tǒng)名方逍遙散對抑郁癥的作用機(jī)制。首先Li等通過GC-MS對慢性不可預(yù)知性刺激致大鼠抑郁癥模型血漿及尿液中的代謝物進(jìn)行了研究，分別從血液及尿液中發(fā)現(xiàn)了37個[64]和15個[65]與抑郁癥模型相關(guān)的生物標(biāo)志物，為抑郁癥早期診斷提供了一定的研究基礎(chǔ)。其次Gao等[64]采用GC-MS以大鼠尿液、血液為對象研究了逍遙散對慢性不可預(yù)知應(yīng)激模型大鼠的治療作用及相關(guān)機(jī)制，結(jié)果表明逍遙散具有明顯的抗抑郁作用，其具有劑量依賴性，逍遙散對應(yīng)激大鼠的治療與氨基酸代謝、能量代謝和糖代謝相關(guān)。Tian等[66]對招募的25個抑郁癥患者和33名健康志愿者進(jìn)行了基于GC-MS的逍遙散治療抑郁癥臨床代謝組學(xué)研究，并結(jié)合多變量統(tǒng)計分析，比較得出抑郁癥患者在治療前后與健康組對照的尿液代謝組的差異，發(fā)現(xiàn)丙氨酸、檸檬酸、馬尿酸、苯丙氨酸和酪氨酸5個抑郁癥疾病及逍遙散治療的代謝標(biāo)志物，推測出逍遙散治療抑郁癥的機(jī)理在于它可以調(diào)整神經(jīng)遞質(zhì)獲得最佳的治療效果，調(diào)節(jié)氨基酸代謝以促進(jìn)產(chǎn)能，滿足身體的需要。Gao等[67]采用HPLC-MS研究了逍遙散對慢性不可預(yù)知應(yīng)激模型大鼠的治療作用及相關(guān)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了17個與抑郁癥相關(guān)的潛在生物標(biāo)志物，這些物質(zhì)與能量代謝、氨基酸代謝及腸道菌群紊亂有關(guān)，而逍遙散可以回調(diào)與這些代謝相關(guān)的代謝物。對其他中藥的抗抑郁或者其他治療效果，本課題組也進(jìn)行了相關(guān)研究。如Tian等[68]采用GC-MS尿液代謝組學(xué)研究了沙棘籽油對慢性不可預(yù)知應(yīng)激模型大鼠的抗抑郁作用，篩查了沙棘籽油治療抑郁癥的潛在生物標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)沙棘籽油給藥后，尿液中的庚二酸和棕櫚酸水平升高，辛二酸、檸檬酸、鄰苯二甲酸、肉桂酸和Sumiki酸降低，該研究有助于促進(jìn)沙棘籽油對抑郁癥的療效評價和機(jī)理研究。王東琴等[69]還采用GC-MS代謝組學(xué)技術(shù)研究了狹葉柴胡(紅柴胡)的解熱作用，并初步探討了其作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)紅柴胡具有良好的解熱效果，解熱效果與劑量有關(guān)，中劑量效果與阿司匹林相當(dāng)；紅柴胡可能從酶抑制作用、神經(jīng)遞質(zhì)、糖脂代謝、氨基酸及能量代謝等多層面協(xié)同發(fā)揮作用，具有多靶點(diǎn)性。

2.3 中藥藥代動力學(xué)研究

中藥藥代動力學(xué)借助于動力學(xué)原理，研究中草藥活性成分、組分及其復(fù)方在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的動態(tài)變化規(guī)律及其體內(nèi)時量-時效關(guān)系，以對中藥的安全性、有效性進(jìn)行評價[70]。中藥成分復(fù)雜，藥效成分不明確，甚至缺乏標(biāo)準(zhǔn)品的未知化合物，發(fā)揮藥效的往往是中藥內(nèi)含化合物原型的修飾形式，如硫酸酯化、葡萄糖醛酸化及谷胱甘肽結(jié)合等多種結(jié)合物[1]。另外，這些代謝物含量很低，檢測時需排除復(fù)雜基質(zhì)的干擾，這些特點(diǎn)增加了中藥藥代動力學(xué)檢測的困難[71]，對其分析技術(shù)也提出了更高要求，質(zhì)譜在對中藥原型藥物的鑒定、多種修飾形態(tài)的追蹤，以及高靈敏度的無干擾檢出等方面具有很大優(yōu)勢，可對中藥藥代動力學(xué)進(jìn)行有效分析。

Zhang等[72]采用UPLC-TOF-MS研究了獨(dú)一味提取物對小鼠血漿、尿液、膽汁及糞便代謝譜的影響，鑒定出39種原型化合物及其47種代謝產(chǎn)物，研究顯示，其中超過一半的原型化合物已進(jìn)行了硫酸鹽、葡萄糖醛酸、?；撬?、甘氨酸和谷胱甘肽結(jié)合二相代謝。進(jìn)一步對6種活性化合物的藥物代謝動力學(xué)進(jìn)行了靶向LC-MS/MS分析，有效地解釋了獨(dú)一味的代謝機(jī)理。Wang等[73]采用LC-QTOF-MS技術(shù)研究了濟(jì)泰片口服給藥后大鼠腦脊液的代謝變化，結(jié)合后續(xù)多變量統(tǒng)計主成分分析和正交性偏最小二乘分析(Orthogonal PLS-DA)，發(fā)現(xiàn)了濟(jì)泰片的16種吸收形式及7種原型形式，代謝的主要形式包括半胱氨酸結(jié)合、去甲基化和葡萄糖醛酸化，并采用LC-QQQ-MS/MS，對其中一些化合物進(jìn)行了定量驗(yàn)證?？梢?，利用非靶向代謝組學(xué)篩查和靶向定量分析技術(shù)，有利于中藥代謝動力學(xué)全面深入的研究。

3 展 望

綜上所述，質(zhì)譜已經(jīng)廣泛應(yīng)用于中藥元素和有機(jī)化合物的定性定量、中藥代謝組學(xué)和中藥藥代動力學(xué)研究等方面，并成為中藥質(zhì)量控制及中藥作用機(jī)理研究的強(qiáng)有力工具。目前質(zhì)譜方法存在諸多不足，對這些不足之處做進(jìn)一步改進(jìn)，是質(zhì)譜技術(shù)未來的發(fā)展方向。如LC-MS具有高靈敏度及高分辨率，可得出化合物的精確質(zhì)量數(shù)及二級結(jié)構(gòu)信息，據(jù)此進(jìn)行數(shù)據(jù)庫搜索，標(biāo)準(zhǔn)品驗(yàn)證，可實(shí)現(xiàn)化合物的定性。實(shí)際測定時，由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)品，液相色譜保留時間和質(zhì)譜圖的重復(fù)性差，不同實(shí)驗(yàn)室的結(jié)果之間的可比性及兼容性差[74]，所以化合物的鑒定一直是LC-MS面臨的難題。建立質(zhì)譜分析方法的標(biāo)準(zhǔn)化流程，如使用固定色譜柱，固定流動相及梯度，固定質(zhì)譜設(shè)備進(jìn)行未知樣品的LC-MS定性，建立包含化合物保留時間、精確分子量、碎片組成圖的綜合數(shù)據(jù)庫，有利于不同國家、地域或者不同實(shí)驗(yàn)室間實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)比對和共享，從而提高化合物的鑒定效率，避免重復(fù)繁瑣的從頭開始的定性過程。另外，與一維相比，二維LC-MS和GC-MS具有更高的峰容量、分辨率及靈敏度，適合中藥化合物，尤其是復(fù)雜同分異構(gòu)體的分離定量，但二維色譜質(zhì)譜存在數(shù)據(jù)處理軟件發(fā)展滯后，難以滿足數(shù)據(jù)分析需求的不足，需要對傳統(tǒng)分析算法和軟件進(jìn)一步改進(jìn)。因此，進(jìn)一步建立新型質(zhì)譜方法，以提高質(zhì)譜檢測化合物的覆蓋度、靈敏度、選擇性、穩(wěn)定性和可靠性，以及提高質(zhì)譜的定性定量能力，將有利于中藥研究的發(fā)展，解決中藥現(xiàn)代化建設(shè)的瓶頸問題，以加快我國的中藥國際化步伐。

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Applications Progress of Mass Spectrometry in Analysis of Traditional Chinese Medicine

ZHANG Jun-jie1,JIA Jin-ping1,QIN Xue-mei2*

(1.Scientific Instrument Center,Shanxi University，Taiyuan 030006,China；2.Modern Research Center for Traditional Chinese Medicine,Shanxi University,Taiyuan 030006,China)

Traditional Chinese medicine(TCM) is a treasure of Chinese medical science, and it has been widely applied in the prevention and treatment of disease at home for century.Owing to the reasons that the gradient of TCM is complex and the mechanism of drug efficiency is not clear,the process of modernization and internationalization for TCM has been restricted seriously.With the advantages of high sensitivity,high selectivity,high stability and high-throughput,mass spectrometric(MS) technology is especially suitable for the qualification and quantitation of complex components and their metabolites in TCM.In this paper,the typical application research of MS technology in composition identification and quality control,metabolomics and pharmacokinetics of TCM study in recent years are reviewed,and the problems existed and the improvements are discussed.

mass spectrometry(MS)；traditional Chinese medicine(TCM)；quality control;metabolomics;pharmacokinetics

2016-11-04；

2016-12-15

國家自然科學(xué)基金面上項目(31570346)

10.3969/j.issn.1004-4957.2017.05.001

O657.63；TQ460.72

A

1004-4957(2017)05-0579-09

*通訊作者：秦雪梅,博士，教授，研究方向：中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及代謝組學(xué)研究，Tel：0351-7018379，E-mail：Qinxm@ sxu.edu.cn