徐巧絨，徐家萍，郭愛紅，王洪，唐文艷

(延安大學(xué)咸陽醫(yī)院，陜西咸陽712000)

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急性缺血性腦卒中患者血清Apelin-13水平變化及其臨床意義

徐巧絨，徐家萍，郭愛紅，王洪，唐文艷

(延安大學(xué)咸陽醫(yī)院，陜西咸陽712000)

目的 觀察急性缺血性腦卒中血清Apelin-13水平變化，并探討其臨床意義。方法 選擇急性缺血性卒中患者150例為病例組，選擇來院體檢的志愿者80例為對照組。病例組于入院第1、7、14天，對照組于體檢當(dāng)日，采用ELISA法檢測血清Apelin-13。分別于入院第1、7、14天對病例組患者進(jìn)行美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分，分析血清Apelin-13水平與NIHSS評分的相關(guān)性。對病例組隨訪3個(gè)月，根據(jù)改良Rankin量表(mRS)評分評價(jià)近期預(yù)后，比較不同預(yù)后(殘疾與非殘疾)患者血清Apelin-13水平。結(jié)果 病例組入院第1、7、14天血清Apelin-13水平分別為(0.34±0.05)、(0.57±0.03)、(0.76±0.04)ng/mL，對照組為(1.43±0.07)ng/mL。病例組入院第1、7、14天時(shí)血清Apelin-13水平均低于對照組(P均<0.05)。病例組入院第1、7、14天血清Apelin-13水平與NIHSS評分均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(r分別為0.713、-0.596、-0.607，P均<0.05)。隨訪3個(gè)月，病例組非殘疾者97例、殘疾者53例。病例組中，非殘疾者入院第1、7、14天血清Apelin-13水平分別為(0.43±0.09)、(0.59±0.15)、(0.79±0.08)ng/mL，殘疾者分別為(0.34±0.07)、(0.56±0.05)、(0.74±0.11)ng/mL；非殘疾者入院第1、7、14天血清Apelin-13水平均高于入院同時(shí)間的殘疾者(P均<0.05)。結(jié)論 急性缺血性腦卒中患者血清Apelin-13水平降低，且預(yù)后差者血清Apelin-13水平更低；Apelin-13水平與NIHSS評分呈負(fù)相關(guān)；血清Apelin-13檢測可能有助于急性缺血性腦卒中患者病情及預(yù)后評估。

急性缺血性腦卒中；Apelin-13；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表；改良Rankin量表

急性缺血性腦卒中是臨床最常見的卒中類型，約占全部腦卒中的70%。我國急性腦梗死患者發(fā)病3個(gè)月時(shí)病死率為9%～9.6%，病死/殘疾率為34.5%～37.1%[1,2]；發(fā)病1年患者病死率為11.4%～15.4%，病死/殘疾率為33.4%～44.6%[1～3]。早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)可顯著減輕腦缺血損傷,降低急性缺血性卒中相關(guān)死亡的危險(xiǎn)性。尋找新的生物標(biāo)志物、探索新的治療靶點(diǎn)對急性缺血性腦卒中治療評估有重要意義。血管緊張素受體相關(guān)受體蛋白(APJ)是一種7次跨膜的G蛋白耦聯(lián)受體，其與特異性內(nèi)源配體Apelin不僅參與維持生理穩(wěn)態(tài)，同樣參與多種疾病的病理生理過程[4,5]。Apelin/APJ在神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的神經(jīng)元胞體和神經(jīng)纖維中均有大量表達(dá)，其能對抗興奮性毒性損傷、氧化應(yīng)激損傷、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡等，是一種內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)因子[6,7]。人Apelin-13蛋白前肽可被蛋白酶分解為有活性的Apelin片段如Apelin-36、Apelin-31、Apelin-17、Apelin-13等。近期研究[8～10]表明，Apelin-13對急性缺血性卒中具有保護(hù)作用，并能明顯改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的預(yù)后，但該結(jié)論未在臨床腦梗死患者中進(jìn)行驗(yàn)證。因此，我們觀察了急性缺血性腦卒中患者血清Apelin-13水平變化，并探討其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年10月～2016年10月在我院神經(jīng)內(nèi)科病房住院的急性缺血性腦卒中患者150例為病例組，男78例、女72例，年齡(58.9±18.4)歲，BMI 23.73±3.65，合并高血壓66例、糖尿病51例、血脂異常48例，吸煙56例，均為首次發(fā)作，發(fā)病時(shí)間均在24 h以內(nèi)，經(jīng)腦CT或MR檢查證實(shí)并符合急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)。以來院體檢的志愿者80例為對照組，男47例、女33例，年齡(57.6±12.3)歲，BMI 23.10±3.71，合并高血壓34例、糖尿病29例、血脂異常21例，吸煙29例。兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。排除既往腦卒中病史者、近3個(gè)月有腦病外傷史者、患有嚴(yán)重臟器疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病及血液病、腫瘤的患者。所有入選對象均簽署知情同意書。

1.2 血清Apelin-13檢測 病例組于入院第1、7、14天，對照組于體檢當(dāng)日，在肘靜脈取血3 mL，EDTA抗凝，以1 000 r/min離心10 min，取血清，采用ELISA法檢測血清Apelin-13。

1.3 NHISS評分方法 病例組分別于入院第1、7、14天進(jìn)行NIHSS評分，包括意識水平、凝視、面癱、視野、肢體共濟(jì)問題等11項(xiàng)內(nèi)容。

1.4 近期預(yù)后評價(jià) 對病例組進(jìn)行電話隨訪3個(gè)月，采用改良Rankin量表(mRS)評分[11]評價(jià)患者近期預(yù)后。以mRS評分<2分判定為非殘疾，mRS評分≥2分判定為殘疾，比較殘疾者與非殘疾者血清Apelin-13水平。

2 結(jié)果

病例組入院第1、7、14天血清Apelin-13水平分別為(0.34±0.05)、(0.57±0.03)、(0.76±0.04)ng/mL，對照組為(1.43±0.07)ng/mL。病例組入院第1、7、14天時(shí)血清Apelin-13水平均低于對照組(P均<0.05)。

直線相關(guān)分析結(jié)果顯示，病例組入院第1、7、14天血清Apelin-13水平與NIHSS評分均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(r分別為-0.713、-0.596、-0.607，P均<0.05)。本研究無失訪患者。隨訪3個(gè)月，病例組非殘疾者97例、殘疾者53例。病例組中，非殘疾者入院第1、7、14天血清Apelin-13水平分別為(0.43±0.09)、(0.59±0.15)、(0.79±0.08)ng/mL，殘疾者分別為(0.34±0.07)、(0.56±0.05)、(0.74±0.11)ng/mL；非殘疾者入院第1、7、14天血清Apelin-13水平均高于入院同時(shí)間的殘疾者(P均<0.05)。

3 討論

急性缺血性卒中是神經(jīng)科常見病，不僅病死率、致殘率較高，而且常伴有多種嚴(yán)重并發(fā)癥[12]。由于急性缺血性卒中治療時(shí)間窗窄，早診斷、早治療并對預(yù)后做出評估至關(guān)重要。本研究利用血清樣本檢測證實(shí)Apelin-13是急性缺血性腦卒中的保護(hù)性因子，且血清Apelin-13水平有望作為評估急性缺血性卒中近期預(yù)后的生物標(biāo)志物。

本研究中，病例組入院第1、7、14天血清Apelin-13水平均低于對照組。雖然病例組血清Apelin-13水平隨著入院時(shí)間延長逐漸升高，但至入院第14天仍低于對照組水平，這與先前一項(xiàng)研究結(jié)果一致[13]。研究[13]證實(shí)在男性急性心肌梗死患者中，早期血清Apelin-13水平較對照組明顯降低，雖然發(fā)病24周后病例組血清Apelin-13水平較入院時(shí)有所上升，但仍低于對照組。本研究已明確剔除合并嚴(yán)重心臟疾病的患者，考慮到缺血性腦卒中與急性心肌梗死的共同病理生理基礎(chǔ)[14]，可以推定Apelin-13水平變化與缺血性卒中病理生理過程相關(guān)，Apelin-13是急性缺血性卒中的保護(hù)因子。

進(jìn)一步對病例組入院第1、7、14天血清Apelin-13水平和NIHSS評分進(jìn)行直線相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)三個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血清Apelin-13水平均與NIHSS評分呈負(fù)相關(guān)，提示Apelin-13與急性缺血性卒中患者的神經(jīng)功能缺損程度有關(guān)，且Apelin-13水平高者神經(jīng)功能缺損程度相對較輕。董昕等[14]通過對腦缺血模型大鼠腦側(cè)室給藥，分別注射0.1、1.0、10 μg/kg的Apelin-13，2 h后給藥組神經(jīng)功能評分均較假手術(shù)組高，且呈現(xiàn)出劑量效應(yīng)。該研究結(jié)果與本研究一致，提示Apelin-13水平與缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損程度呈負(fù)相關(guān)。

我們根據(jù)隨訪3個(gè)月時(shí)mRS評分將病例組分為殘疾者和非殘疾者[15]。本研究結(jié)果顯示，入院第1天時(shí)，非殘疾者血清Apelin-13水平顯著高于殘疾者，提示預(yù)后差者血清Apelin-13水平更低，血清Apelin-13水平高的患者可能預(yù)后更好。近期一項(xiàng)研究[16]提示，患者血清Apelin水平與冠脈狹窄程度評分(Gensini評分)及急性冠脈綜合征發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)，該效應(yīng)經(jīng)多元線性回歸分析被證實(shí)獨(dú)立于其他危險(xiǎn)因素。因此可以推測，高水平的Apelin-13可改善腦動(dòng)脈狹窄程度，減少卒中再發(fā)的可能。但該結(jié)論需要進(jìn)一步在腦血管病相關(guān)研究中進(jìn)行驗(yàn)證。

關(guān)于Apelin-13對腦梗死患者的腦保護(hù)機(jī)制尚不清楚。Xin等[17]對腦缺血再灌注損傷大鼠模型腦室內(nèi)注射Apelin-13，發(fā)現(xiàn)髓過氧化物酶活性被明顯抑制，大鼠血清炎癥因子如TNF-α、IL-1β、ICAM-1水平亦明顯降低，APJ表達(dá)上調(diào)；Apelin-13腦室給藥明顯抑制再灌注損傷后Ibal、GFAP和HMGB1的表達(dá)，提示Apelin-13可通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和其他炎癥細(xì)胞的功能而起到抗炎作用[18]。因此推測Apelin-13是通過抗炎機(jī)制發(fā)揮對缺血再灌注損傷腦組織的保護(hù)作用[19]。Khaksari等[8]研究發(fā)現(xiàn)Apelin-13側(cè)腦室給藥劑量與實(shí)驗(yàn)大鼠預(yù)后呈正相關(guān)，Apelin-13可通過抑制Caspase-3表達(dá)進(jìn)而抑制腦細(xì)胞凋亡。Yang等[9]發(fā)現(xiàn)，Apelin-13可明顯下調(diào)Bax和Caspase-3表達(dá)、上調(diào)Bc1-2表達(dá)從而減少缺血再灌注損傷大鼠腦細(xì)胞凋亡；該研究還證實(shí)Apelin-13可通過上調(diào)AMPK磷酸化水平起到保護(hù)腦組織的作用。因此，我們認(rèn)為Apelin-13對大腦的保護(hù)作用可能是多途徑、多通路的，需要進(jìn)一步研究[20]。

[1] Wang Z, Li J, Wang C, et al. Gender differences in 1-year clinical characteristics and outcomes after stroke: results from the China National Stroke Registry[J]. PLoS One, 2013,8(2):e56459.

[2] 郝子龍,劉鳴,李偉,等.成都卒中登記方法及3123例患者基本特征和功能結(jié)局[J].中華神經(jīng)科雜志,2011,44(12):826-831.

[3] Wei JW, Heeley EL, Wang JG, et al. Comparison of recovery patterns and prognostic indicators for ischemic and hemorrhagic stroke in China: the ChinaQUEST (QUality Evaluation of Stroke Care and Treatment) Registry study[J]. Stroke, 2010,41(9):1877-1883.

[4] Tatemoto K, Hosoya M, Habata Y, et al. Isolation and characterization of a novel endogenous peptide ligand for the human APJ receptor[J]. Biochem Biophys Res Commun, 1998,251(2):471-476.

[5] 譚初兵,杜冠華.Apelin-APJ系統(tǒng)研究進(jìn)展[J].中國藥理學(xué)通報(bào),2007,23(8):981-984.

[6] O'Carroll AM, Lolait SJ, Harris LE, et al. The apelin receptor APJ: journey from an orphan to a multifaceted regulator of homeostasis[J]. J Endocrinol, 2013,219(1):R13-35.

[7] Chen D, Lee J, Gu X, et al. Intranasal Delivery of Apelin-13 Is Neuroprotective and Promotes Angiogenesis After Ischemic Stroke in Mice[J]. ASN Neuro, 2015,7(5):1-15.

[8] Khaksari M, Aboutaleb N, Nasirinezhad F, et al. Apelin-13 protects the brain against ischemic reperfusion injury and cerebral edema in a transient model of focal cerebral ischemia[J]. J Mol Neurosci, 2012,48(1):201-208.

[9] Yang Y, Zhang XJ, Li LT, et al. Apelin-13 protects against apoptosis by activating AMP-activated protein kinase pathway in ischemia stroke[J]. Peptides, 2016,75:96-100.

[10] 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會.中國急性缺血性腦卒中診治指南2014[J].中華神經(jīng)科雜志,2015,48(4):246-257.

[11] 范玉華,姬曉曇,藍(lán)琳芳.國內(nèi)腦卒中臨床試驗(yàn)療效判斷方法中改良Rankin評分的應(yīng)用現(xiàn)狀[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2015,41(7):412-415.

[12] 李瑞英,陳會生.急性缺血性腦卒中早期神經(jīng)功能惡化研究現(xiàn)狀及進(jìn)展[J].臨床軍醫(yī)雜志,2017,45(2):136-139.

[13] Weir RA, Chong KS, Dalzell JR, et al. Plasma apelin concentration is depressed following acute myocardial infarction in man[J]. Eur J Heart Fail, 2009,11(6):551-558.

[14] 董昕,陸素青,廖慧穎,等.Apelin-13對大鼠腦缺血-再灌注損傷的保護(hù)作用[J].天津醫(yī)藥,2015,43(5):484-487.

[15] Bolanle MF. The Immune Response to Acute Focal Cerebral Ischemia and Associated Post-stroke Immunodepression: A Focused Review[J]. Aging Dis, 2014,5(5):307-326.

[16] Kadoglou NP, Lampropoulos S, Kapelouzou A, et al. Serum levels of apelin and ghrelin in patients with acute coronary syndromes and established coronary artery disease--KOZANI STUDY[J]. Transl Res, 2010,155(5):238-246.

[17] Xin Q, Cheng B, Pan Y, et al. Neuroprotective effects of apelin-13 on experimental ischemic stroke through suppression of inflammation[J]. Peptides, 2015,63:55-62.

[18] Xiang Z, Shan Y, Like ZH, et al. Neuroprotective effect of the endogenous neural peptide apelin in cultured mouse cortical neurons[J]. Exp Cell Res, 316(11):1773-1783.

[19] Li D, Pauline MS, Markus K, et al. Apelin acts in the subfornical organ to influence neuronal excitability and cardiovascular function[J]. J Physiol, 2013,591(13):3421-3432.

[20] Vicky AT, Philip MB, Sathya A, et al. The effects of apelin on the electrical activity of hypothalamic magnocellular vasopressin and oxytocin neurons and somato/dendritic peptide release[J]. Endocrinology, 2008,149(12): 6136-6145.

徐家萍(E-mail: cmulll@sina.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.27.014

R743.3

B

1002-266X(2017)27-0049-03

2017-04-20)