郭小娟 王 玲 趙 剛 裴學(xué)軍 肖 飛

(湖北省中藥現(xiàn)代化工程技術(shù)研究中心,武漢，430052)

龍牡壯骨顆粒健脾和胃作用綜述

郭小娟 王 玲 趙 剛 裴學(xué)軍 肖 飛

(湖北省中藥現(xiàn)代化工程技術(shù)研究中心,武漢，430052)

本文主要針對龍牡壯骨顆粒的健脾和胃作用治療小兒功能性消化不良、食欲不振的基礎(chǔ)理論、藥理藥效研究及臨床應(yīng)用情況進(jìn)行綜述，明確其作用機(jī)理及臨床療效。

龍牡壯骨顆粒；健脾和胃；功能性消化不良；食欲不振

龍牡壯骨顆粒由黃芪、黨參、山麥冬、醋龜甲、炒白術(shù)、山藥、醋南五味子、龍骨、煅牡蠣、茯苓、大棗、甘草、乳酸鈣、炒雞內(nèi)金、維生素D2、葡萄糖酸鈣組成，是《中華人民共和國藥典》收載品種，為首批國家中藥一級保護(hù)品種，上市暢銷近30年，用于治療和預(yù)防小兒佝僂病、軟骨病，功能性消化不良、食欲不振，小兒多汗、夜驚、發(fā)育遲緩等。本文主要針對龍牡壯骨顆粒在健脾和胃方面的作用機(jī)理及臨床應(yīng)用方面進(jìn)行論述。

1 理論依據(jù)

中醫(yī)虛證指人體正氣不足，導(dǎo)致抗病能力變?nèi)?，生理機(jī)能減退的系列證候，在兒童、老人以及慢性疾病患者中存在較為普遍。中醫(yī)認(rèn)為，氣、血、精是構(gòu)成人體和維持人體生命活動的基本物質(zhì)，這些基本物質(zhì)的生成和代謝，又依賴于臟腑生理機(jī)能的正常維持。明代醫(yī)家汪綺石《理虛元鑒》中著有“治虛有三本，肺脾腎是也。肺為五臟之天，脾為百骸之母，腎為性命之根”，我國著名中醫(yī)藥學(xué)家高學(xué)敏教授在此基礎(chǔ)上提出了“三本理虛”理論——肺脾腎三本通補(bǔ)，氣血精互生共存。

高教授從小兒五遲的中醫(yī)病理病機(jī)出發(fā)，指出小兒生理特點：臟腑嬌嫩、形氣未充，其根本原因是先天不足，腎精虧虛；后天失養(yǎng)，脾胃虛弱；脾虛肺弱，肺氣不足，從而影響了氣、血、精化生不足，導(dǎo)致小兒發(fā)育不良，體虛多病。

龍牡壯骨顆粒正是吻合高教授“三本理虛”理論的代表品種。該品種由益氣固表經(jīng)典名方“玉屏風(fēng)散”、健脾益氣經(jīng)典名方“四君子湯”、補(bǔ)腎壯骨經(jīng)典名方“龍骨湯”進(jìn)行加減而得[1]。君藥黃芪、龜甲，健脾益肺補(bǔ)腎，益氣生血填精，且能固表止汗，預(yù)防外邪的侵襲，從而達(dá)到“肺脾腎三本通補(bǔ)”之功。臣藥黨參、茯苓、白術(shù)，一方面可增強(qiáng)君藥補(bǔ)脾益肺之功，健脾益氣以生血，促進(jìn)兒童生長發(fā)育，另一方面可增強(qiáng)君藥補(bǔ)肺實衛(wèi)，固表止汗之功，以治體虛多汗，易感外邪；山藥、五味子，則可增強(qiáng)君藥滋陰補(bǔ)腎化精之力，增強(qiáng)君藥益氣健脾生血之能，補(bǔ)益心神，寧心安神，有輔君之功。結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論，龍牡壯骨顆粒另添加有乳酸鈣、葡萄糖酸鈣、維生素D2等，具有補(bǔ)充鈣源、促進(jìn)腸鈣吸收的作用。因此，龍牡壯骨顆粒的健脾和胃作用為其發(fā)揮“三本通補(bǔ)”作用提供了重要的支撐。

湖北中醫(yī)藥大學(xué)兒科專家陳陶后教授認(rèn)為：人體缺鈣的根本原因是脾腎虛弱所致。腎為先天之本、生命之源，腎主骨藏精而生骨髓。腎氣強(qiáng)健就能推動人體各個器官的生理功能活動，促進(jìn)骨骼生長。脾為后天之本，主理人體消化吸收功能。當(dāng)人體脾腎虛弱時，各臟腑功能不能以良好的狀態(tài)運行，從攝入的食物中就不能吸收足夠的營養(yǎng)物質(zhì)滿足身體的生長發(fā)育需要，從而導(dǎo)致包括缺鈣的營養(yǎng)缺乏性疾病的發(fā)生。龍牡壯骨顆粒的最大特點就是能夠針對缺鈣發(fā)生的根本原因，集中西醫(yī)學(xué)治療缺鈣的精要于一身，合理地將中西藥精華融于一體。以特制的龍骨、牡蠣及龜甲、黨參、黃芪、雞內(nèi)金等13味中藥為主要成分，健脾和胃，全面調(diào)理機(jī)體的平衡，改善營養(yǎng)吸收環(huán)境。該產(chǎn)品富含鈣元素、溶解好，同時補(bǔ)充生理需要量維生素D，能以合適的比例增強(qiáng)鈣、磷代謝、促進(jìn)鈣的吸收利用。達(dá)到標(biāo)本兼治的目的。

據(jù)廣大臨床醫(yī)生在實際工作中證實，龍牡壯骨顆粒能有效改善小兒夜驚、夜啼、煩燥不安、多汗、發(fā)稀、枕禿、囟門閉合晚、出牙遲、站立遲、出語遲、軟骨病；對于失眠及疲勞綜合征也有較好的治療效果，能促進(jìn)骨折愈合，縮短骨折病程，快速消除腰酸背痛、手腳麻木及腿抽筋等因鈣缺乏而導(dǎo)致的一系列臨床癥狀。

中國中醫(yī)研究院基礎(chǔ)理論研究所孟慶云認(rèn)為,佝僂病的關(guān)鍵在于維生素D的缺乏而導(dǎo)致鈣磷代謝障礙,按中醫(yī)學(xué)理論,營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收為脾胃所主,而骨骼、牙齒、頭發(fā)等的發(fā)育和功能為腎所主,此二者為本病之關(guān)鍵,其他如驚啼、抽搐、多汗、氣虛等皆脾腎之病涉及肝、肺所致,以此把握脾腎即執(zhí)病機(jī)之牛耳。中醫(yī)之方劑又具有整合治療程序的功能,龍牡壯骨方劑由健脾和胃與補(bǔ)腎壯骨兩大要素組成,健牌和胄的框架是參苓白術(shù)散,補(bǔ)腎壯骨的框架是龍骨牡蠣散加減,組方藥物主要是龍骨、牡蠣、龜甲、黃芪、黨參、茯苓、白術(shù)、雞內(nèi)金、山藥、五味子等。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)而論，此方既提高了吸收鈣磷的能力,又提供了鈣的原料，相當(dāng)于維生素D加含鈣的物質(zhì)和功能，而本方之原料龍骨、牡蠣、龜甲等乃是來自生物原料之有機(jī)鈣,易于吸收,又能提高骨的韌性和強(qiáng)度,使骨骼富于彈性。此方既補(bǔ)先天又養(yǎng)后天,治本又治標(biāo),可做治療又能用于預(yù)防。此方對人體鈣的吸收有自穩(wěn)調(diào)節(jié)作用,其新型制劑龍牡壯骨顆粒使用方便價廉優(yōu)質(zhì)，僅此一方，足以展現(xiàn)中醫(yī)藥學(xué)治療佝僂病的特色與中西醫(yī)結(jié)合的優(yōu)越[2]。

2 基礎(chǔ)研究

2.1 龍牡壯骨顆粒對功能性消化不良大鼠一般體征影響 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院向明教授課題組[3]將龍牡壯骨顆粒及其中藥成分組、西藥成分組分成3組，觀察其對功能性消化不良大鼠的一般體征影響。結(jié)果表明：給藥治療4周后，模型組老鼠毛發(fā)枯黃無光澤、攝食量減少、大便稀軟不成型、體重增長緩慢的癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，在攝食量增加、毛發(fā)開始有光澤癥狀改善中，龍牡壯骨顆粒組優(yōu)于中藥、西藥成份組，在體重增長速度改善中，3組療效相當(dāng)。

2.2 龍牡壯骨顆粒對血清胃動素(MTL)的影響 胃動素是消化道激素之一，是由22個氨基酸組成的多肽，主要通過激發(fā)消化間期肌電活動III相，促進(jìn)和影響胃腸運動及胃腸道對水、電解質(zhì)的運輸。有研究表明，功能性消化不良患者血清MTL水平低于正常組，由此可見胃腸激素分泌紊亂是功能性消化不良的發(fā)病機(jī)制之一。

由向明教授等進(jìn)行的研究表明[3]，功能性消化不良模型組大鼠血清MTL水平顯著低于空白對照組，給予龍牡壯骨顆粒及其中藥成分、西藥成分治療4周后，龍牡壯骨顆粒及其中藥成分組大鼠血清MTL水平較模型組有顯著升高，龍牡壯骨顆粒西藥成分組MTL水平與模型組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

楊磊等研究表明胃復(fù)安、阿托品、新斯的明、腎上腺素可造成小鼠胃腸功能紊亂，且可一定程度上導(dǎo)致胃動素的升高或降低，不同模型組的小鼠給予高、中、低劑量的龍牡壯骨顆粒，結(jié)果表明龍牡壯骨顆?？筛淖兾改c動力紊亂模型小鼠中的胃動素的含量，且與劑量相關(guān)。

2.3 龍牡壯骨顆粒對小鼠胃排空和小腸推進(jìn)的影響 用胃復(fù)安、阿托品、新斯的明、腎上腺素注射液尾靜脈注射，制造胃腸動力紊亂小鼠模型，胃復(fù)安可致胃排空加快、阿托品可致胃排空減慢，新斯的明可致小腸推進(jìn)比增加、腎上腺素可致小腸推進(jìn)比降低，4組模型組和正常對照組5組均給予蒸餾水、大、中、小劑量的龍牡壯骨顆粒，30 min后處死動物，剖開腹腔，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，龍牡壯骨顆粒對正常小鼠的胃排空和小腸推進(jìn)比無影響，但是對胃復(fù)安所致的排空加快和阿托品所致的排空減慢具有逆轉(zhuǎn)作用，對新斯的明所致的小腸推進(jìn)比增加、腎上腺素所致的推進(jìn)比減低也有逆轉(zhuǎn)作用，起到雙向調(diào)節(jié)作用，說明該藥作用于多個靶點，全方位調(diào)節(jié)胃腸功能[5-6]。

2.4 龍牡壯骨顆粒Cajal間質(zhì)細(xì)胞的影響 Cajal間質(zhì)細(xì)胞(ICC)作為胃腸道慢波的起搏細(xì)胞，與胃腸道神經(jīng)和平滑肌細(xì)胞組成了胃腸神經(jīng)-ICC-平滑肌網(wǎng)絡(luò)，并構(gòu)成胃腸動力的基本功能單位。ICC在推進(jìn)電活動傳播、介導(dǎo)神經(jīng)信號傳遞以及控制胃腸自主節(jié)律性運動方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，ICC的結(jié)構(gòu)、數(shù)量異常會導(dǎo)致胃腸功能失調(diào)，是引起功能性消化不良(FD)的原因之一。

向明教授等[3]采用健康的Wistar雄性大鼠50只，分為空白對照組、模型組、龍牡壯骨顆粒復(fù)方組、中成藥組、西藥成分組，給藥4周，龍牡壯骨顆粒復(fù)方組、中成藥組、西藥成分組與模型組比較，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義，顯著高于模型組，而龍牡壯骨顆粒復(fù)方組明顯優(yōu)于中成藥組和西藥成分組。

2.5 龍牡壯骨顆粒對“脾虛”癥小鼠的影響 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，脾為后天之本，主運化，為氣血生化之根源。如脾胃虛弱、運化失常，可見食欲不振、消化不良，化源不足，進(jìn)而造成脾肺腎三臟皆虛，氣血精皆虧，百骸失養(yǎng)，因此對于小兒功能性消化不良、食欲不振等疾病，服用健脾和胃的藥物可以從病因上達(dá)到治療疾病的目的。

由袁泉教授發(fā)表[7]在第七屆全國中藥和天然藥物學(xué)術(shù)研討會中的文章論述了龍牡壯骨片及顆粒對脾虛癥小鼠的影響。試驗共分為6個組別，分別為“壯骨片”高劑量組、“壯骨片”中劑量組、“壯骨片”低劑量組、顆粒劑組、黃芪煎液組、“脾虛”模型對照組，各受試組連續(xù)給各受試藥物15天，15天后，壯骨片高、中、低劑量組、顆粒劑組及黃芪煎液組，小鼠的“脾虛”癥狀顯著改善，如食量恢復(fù)、大便正常、毛色光澤、活動自如，體重與造模前后及模型組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。表明龍牡壯骨片及顆粒具有較好的健脾和胃作用。

2.6 D-木糖吸收試驗 D-木糖吸收試驗是用于了解小腸吸收營養(yǎng)成分的試驗，木糖主要在空腸吸收，腎小管不重吸收，木糖吸收后，相當(dāng)大的部分由尿排出，因此，口服木糖后尿中排出的D-木糖正比于小腸的被動吸收能力，可以作為胃腸道疾病的檢查指標(biāo)。

武漢大學(xué)的劉惟菀、丁虹教授對龍牡壯骨顆粒復(fù)方、中藥、西藥組分對小鼠右旋木糖的吸收的影響進(jìn)行研究。選擇了48只小鼠隨機(jī)分為正常對照組、復(fù)方組、中藥組、西藥組4組，連續(xù)給藥一周，末次給藥后1 h灌服D-木糖溶液，1 h后眼眶取血，制備血清、檢測，正常對照組D-木糖含量12.99 mg/L，復(fù)方組14.37 mg/L，中藥組14.49 mg/L，西藥組13.46 mg/L。復(fù)方組與中藥組對D-木糖的吸收高于正常對照組和西藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。表明龍牡壯骨顆粒及其中藥成份組能增加小腸的吸收能力。

3 臨床應(yīng)用研究

3.1 龍牡壯骨顆粒對厭食癥患兒微量元素的影響 杜恒教授等[8]選擇2013年7月至2014年9月來自于武漢市一醫(yī)院的40例門診患者，給予龍牡壯骨顆粒治療2個月，觀察服藥前后患者的食欲、食量及末梢血中微量元素的變化。最終，治愈22例，有效15例，無效3例，總有效率92.5%，末梢血中微量元素鈣、鋅含量顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究表明，龍牡壯骨顆粒不僅使患兒食欲明顯好轉(zhuǎn)，食量較前有明顯增加，同時能有效提高末梢血中微量元素鋅、鈣的水平。龍牡壯骨顆粒組方用藥在補(bǔ)益脾胃功能的基礎(chǔ)上給與有效鈣劑的補(bǔ)充，克服了西醫(yī)片面補(bǔ)充微量元素所忽視的脾胃虛弱患兒藥物吸收利用率不高的弊端。

3.2 龍牡壯骨顆粒治療小兒厭食癥(脾胃虛弱癥)臨床觀察 向希雄教授等[9-10]選取50例來自于湖北省中醫(yī)院的住院及門診厭食癥患者，給予龍牡壯骨顆粒治療，療程8周，觀察治療前后疾病及中醫(yī)癥候療效的改變情況，治療過程中脫落1例。治療結(jié)束后，疾病痊愈即食欲不振、厭惡進(jìn)食等癥狀完全消失，食量、食欲恢復(fù)正常者共6例，痊愈率12%；顯效即食欲不振、厭惡進(jìn)食等癥狀基本消失，食欲恢復(fù)正常，食量恢復(fù)75%以上者共24例，顯效率49%；有效即食欲不振、厭惡進(jìn)食等癥狀有所好轉(zhuǎn)，食欲好轉(zhuǎn)，食量有所恢復(fù)，但不足75%者共18例，有效率37%；總有效率98%。中醫(yī)癥候療效評價，積分下降≥95%者5例，占比10%；降低≥70%，<95%者26例，占比53%；降低≥30%，<70%者17例，占比35%；降低<30%者1例，占比2%，總有效率98%。

研究結(jié)果顯示，給予龍牡壯骨顆?？诜委熀?，對食欲、食量、面色、精神、大便等癥候有顯著改善作用，說明龍牡壯骨顆?？山∵\脾胃，從而改善患兒的食欲，面色等主證，同時也可針對性的改善患兒的精神、大便、倦怠及少氣懶言等次證。因本次療程僅為8周，對形體消瘦的改善不明顯，但通過對體重的監(jiān)測來看，第4、8周體重上升的趨勢明顯，說明在增加療程的基礎(chǔ)上改善患兒的形體的前景是可觀的。

3.3 龍牡壯骨顆粒治療嬰兒夜啼40例 徐輝甫教授[11]等對2014年10月至2015年6月在武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院就診的40例夜啼嬰兒給予龍牡壯骨顆粒治療，3 d為1個療程，連續(xù)使用2個療程，40例中其中有30例(占75%)治愈，即啼哭休止，夜寐正常；9例(占22.5%)好轉(zhuǎn)，即入夜啼哭次數(shù)減少、程度減輕，稍哄即止；1例(占2.5%)無效，即夜啼如前，未能休止?？傆行蔬_(dá)97.5%，表明龍牡壯骨顆粒治療嬰兒夜啼效果良好。

在臨床觀察中我們發(fā)現(xiàn)夜啼患兒以混合喂養(yǎng)兒及人工喂養(yǎng)兒為主，除夜啼外，還有腹部脹滿，嘔吐乳塊，大便秘結(jié)，舌苔白膩等乳食積滯證表現(xiàn)。中醫(yī)有文“胃不和則臥不安”，故同時需予健脾消食。龍牡壯骨顆粒中諸藥共奏消健脾益氣，養(yǎng)心安神，消食導(dǎo)滯之效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究亦表明上述諸藥均能調(diào)節(jié)人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具有鎮(zhèn)靜催眠作用。

4 總結(jié)

龍牡壯骨顆粒方中黃芪、白術(shù)、五味子、龍骨、牡蠣益肺類藥，為經(jīng)典名方“玉屏風(fēng)散”加減化裁，具有補(bǔ)益肺氣、實衛(wèi)固表的作用，黨參、茯苓、黃芪、白術(shù)、山藥、大棗、甘草、雞內(nèi)金為健脾類藥，由經(jīng)典名方“四君子湯”加減化裁而來，具有健脾和胃、益氣生血、以助化源的作用，龜甲、牡蠣、龍骨、麥冬、五味子為補(bǔ)腎類藥，由經(jīng)典名方“龍骨湯”加減化裁而來，具有補(bǔ)腎壯骨、培元固本的作用。

小兒的生理特點為臟腑嬌嫩、行氣未充，臨床主要表現(xiàn)為肺氣不足、脾常不足、腎氣未盛，肺脾腎三臟虛損，氣、血、精營養(yǎng)物質(zhì)不足，因此，兒科疾病的治療重在調(diào)補(bǔ)肺、脾、腎三臟，使氣、血、精生化有源。龍牡壯骨顆粒通過健脾和胃作用，解決化源不足的問題，進(jìn)而起到扭轉(zhuǎn)嬰幼兒脾、肺、腎三臟皆虛的情況，達(dá)到治療疾病的目的[12]。

同時從現(xiàn)代藥理研究機(jī)制出發(fā)，從同一疾病的多個主要相關(guān)靶點研究了龍牡壯骨顆粒對其作用，經(jīng)試驗證實，龍牡壯骨顆粒通過上調(diào)或抑制相關(guān)信號通路中的多個受體，達(dá)到治療疾病的目的。同時多家醫(yī)院通過直觀的臨床試驗研究，直接證實了龍牡壯骨顆粒在治療小兒厭食、功能性消化不良等方面的療效，有效率多在90%以上。

綜上所述，龍牡壯骨顆粒精妙的配方從中醫(yī)理論、藥理作用機(jī)制、臨床應(yīng)用等多方面均顯示出其確切的健脾和胃作用，顯著改善小兒功能性消化不良、厭食等方面的癥狀，促進(jìn)鈣及其他營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，同時適當(dāng)補(bǔ)充鈣及VD，起到非常好的標(biāo)本兼治效果。

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ReviewonEffectsofLongmuZhuangguGranuleonFortifyingtheSpleenandHarmonizingtheStomach

Guo Xiaojuan，Wang Ling，Zhao Gang，Pei Xuejun，Xiao Fei

(HubeiEngineeringTechnologyResearchCenterofTCMmodernization，Wuhan430052，China)

This paper mainly summarized the basic theory，the pharmacological efficacy and clinical application of Longmu Zhuanggu Granule in treating functional dyspepsia and loss of appetite of children by fortifying the spleen and harmonizing the stomach to clear the mechanism and clinical effects.

Longmu Zhuanggu Granule; Fortifying the spleen and harmonizing the stomach; Functional dyspepsia; Loss of appetite

國家衛(wèi)計委中藥兒童用藥示范項目(2015)

郭小娟(1989.08—)，女，工程師，研究方向：新藥開發(fā)與臨床研究

肖飛(1977.11—)，男，高級工程師，研究方向：新藥開發(fā)與臨床研究，E-mail:xfsrxbyws@163.com

R272

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.10.063

(2017-09-25收稿 責(zé)任編輯：徐穎)