劉盛楠，劉瑞，范婷婷，羅偉生

(1桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西桂林541004；2海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院；3廣西中醫(yī)藥大學(xué))

結(jié)直腸癌的診斷和治療研究進(jìn)展

劉盛楠1，劉瑞2，范婷婷1，羅偉生3

(1桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西桂林541004；2海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院；3廣西中醫(yī)藥大學(xué))

結(jié)直腸癌近年來(lái)檢出率、發(fā)病率、病死率逐漸上升。早期診斷、早期治療是改善結(jié)直腸癌患者預(yù)后的關(guān)鍵。診斷方面，分析家族史和個(gè)人史有助于發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌高?；颊?，腫瘤標(biāo)志物、影像學(xué)檢查、內(nèi)鏡檢查和基因檢測(cè)等都有助于結(jié)直腸癌的早期診斷。治療方面，單切口腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)可以在傳統(tǒng)腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低手術(shù)創(chuàng)傷，個(gè)性化新輔助化療治療早期結(jié)直腸癌、靶向藥物治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移療效令人滿意。

結(jié)腸癌；直腸癌；腫瘤標(biāo)志物；內(nèi)窺鏡；單切口腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)；新輔助化療；靶向藥物

近年來(lái)隨著醫(yī)學(xué)水平的提高，結(jié)直腸癌的檢出率顯著提高，其發(fā)病率和病死率逐年上升[1，2]。大約25%的結(jié)直腸癌患者在確診時(shí)已有癌癥轉(zhuǎn)移[3]。及早發(fā)現(xiàn)、及早診治可有效降低結(jié)直腸癌的病死率。近年來(lái)結(jié)直腸癌診斷及治療均有進(jìn)展，現(xiàn)綜述如下。

1 結(jié)直腸癌的診斷

1.1 早期篩查 結(jié)直腸癌起病隱匿，早期基本沒(méi)有癥狀,也沒(méi)有特異性的臨床表現(xiàn)，故我們要對(duì)高危人群進(jìn)行篩查。家族史和個(gè)人史是篩查的主要內(nèi)容。

1.1.1 家族史 ①家族性腺瘤性息肉病(FAP)。FAP是一種消化道常染色體顯性遺傳病，臨床罕見(jiàn)。其特征表現(xiàn)為結(jié)直腸多發(fā)息肉(通常>100個(gè)),有上述表現(xiàn)者及其一級(jí)親屬是發(fā)生結(jié)直腸癌的高危人群,此類情況約占結(jié)直腸癌的1%[4]。②遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌(HNPCC)。HNPCC屬于染色體顯性遺傳疾病，主要是由于錯(cuò)配修復(fù)基因種系發(fā)生突變引發(fā)的染色體異常改變，又被稱為“Lynch綜合征”，屬于少見(jiàn)病。錯(cuò)配修復(fù)基因種系突變檢測(cè)為臨床診斷HNPCC的金標(biāo)準(zhǔn)，但檢測(cè)成本相對(duì)較為高昂，患者檢測(cè)周期也較長(zhǎng)，在臨床上無(wú)法普及[5]。左半結(jié)腸和直腸HNPCC的發(fā)病率高于右半結(jié)腸，可作為篩選的依據(jù)[6]。

1.1.2 個(gè)人史 ①潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。UC是一種炎癥性腸病(IBD)，在我國(guó)該病比西方國(guó)家少見(jiàn)，但目前該病發(fā)病率在我國(guó)呈上升趨勢(shì)。UC 患者結(jié)直腸癌的發(fā)病率隨病程的延長(zhǎng)持續(xù)上升[7]。②克羅恩病(CD)。CD是IBD的一種，癌變是CD的并發(fā)癥，但CD的癌變率低于UC的癌變率，CD診斷10年后結(jié)直腸癌的累積發(fā)病率為2.9%。故病程大于10年的CD患者，需密切監(jiān)測(cè)是否進(jìn)展為結(jié)直腸癌[8]。③膽囊疾病。既往存在膽囊切除史的患者,結(jié)直腸癌的發(fā)病率較高，但發(fā)生機(jī)制不明。一般認(rèn)為，膽囊切除術(shù)后膽汁分泌的變化和膽汁成分的變化會(huì)導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生一系列的病理生理改變，導(dǎo)致膽囊切除術(shù)后患者容易發(fā)生結(jié)直腸癌。在結(jié)腸癌細(xì)胞中膽酸的濃度比正常黏膜中膽汁酸濃度高3倍多，表明高濃度的膽酸在結(jié)直腸癌的發(fā)生過(guò)程中起重要作用。④下腹部放射治療史。女性生殖系統(tǒng)腫瘤、前列腺癌患者接受放射治療后,罹患結(jié)直腸癌的機(jī)率顯著增加。因此有下腹部放療史的人群應(yīng)注意,一旦發(fā)生腹部不適的癥狀例如便血、下腹墜脹、排便習(xí)慣及大便性狀改變等，要及時(shí)進(jìn)行腸鏡檢查，以早期發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌。⑤糖尿病史。既往有糖尿病史者與健康人相比患直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。2型糖尿病與結(jié)直腸癌之間確有關(guān)聯(lián)，這兩類疾病患者的生活方式和環(huán)境危險(xiǎn)因素十分相像,例如體質(zhì)量超標(biāo)、缺乏體育鍛煉、高糖飲食、年齡偏大等。糖尿病患者應(yīng)納入結(jié)直腸癌高危人群，定期篩查。

1.2 診斷方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 包括脫落細(xì)胞學(xué)、糞便DNA、血清腫瘤標(biāo)志物[9]。血清腫瘤標(biāo)志物為最常見(jiàn)的實(shí)驗(yàn)室檢查手段，CEA在結(jié)直腸癌患者中的檢出率最高[10]。

1.2.2 影像學(xué)檢查 鋇灌腸、CT、MRI是三種常用的結(jié)直腸癌影像學(xué)診斷方法，各有優(yōu)勢(shì)。其中氣鋇雙重造影檢查有利于發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌小病灶。胃腸道螺旋CT可以模擬生成三維仿真影像，將結(jié)直腸的形態(tài)全部顯現(xiàn)出來(lái)，具有快速無(wú)創(chuàng)、敏感性高的特點(diǎn)[11]。MRI在結(jié)直腸癌術(shù)前分期以及術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)方面具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。CT虛擬結(jié)腸鏡(CTC)是一種新誕生的虛擬仿真結(jié)腸內(nèi)鏡，是一種痛苦少、創(chuàng)傷小、方便安全的結(jié)直腸檢查方法[12]。CTC完成性高，定位精準(zhǔn)，終將在結(jié)腸癌術(shù)前定位和分期中取代結(jié)腸鏡[13，14]，從而更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)生診療，使更多的患者獲益。

1.2.3 內(nèi)窺鏡檢查 ①超聲內(nèi)鏡。在內(nèi)鏡的基礎(chǔ)上加入了超聲顯像的功能，可以清楚地顯示腫瘤的浸潤(rùn)深度、是否存在局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并進(jìn)行結(jié)直腸癌的分期。超聲內(nèi)鏡操作簡(jiǎn)單、重復(fù)性好、花費(fèi)低、并發(fā)癥極少。Harewood等[15]報(bào)道，超聲內(nèi)鏡判斷結(jié)直腸癌 T分期和N分期的準(zhǔn)確性分別為91%和82%。②放大內(nèi)鏡及染色內(nèi)鏡。兩者是在普通內(nèi)鏡上裝上不同倍數(shù)的放大鏡頭,新式的放大內(nèi)鏡為變焦內(nèi)鏡,接近實(shí)體顯微鏡的放大倍數(shù), 可放大60～170倍,其診斷結(jié)直腸癌的效果與普通內(nèi)鏡相比更好。染色內(nèi)鏡是用特定試劑將消化道腫瘤染色的檢查方法,可提高2～3倍結(jié)直腸癌檢出率[16]。③共聚焦激光顯微內(nèi)鏡。激光共聚焦顯微內(nèi)鏡是內(nèi)鏡和共聚焦顯微鏡同時(shí)檢測(cè)和成像的，可顯示細(xì)胞的顯微結(jié)構(gòu)，可用于非侵入性的組織學(xué)檢查和靶向活檢。④結(jié)腸膠囊內(nèi)鏡(CCE)。CCE主要用于對(duì)全結(jié)腸黏膜病變的診斷和評(píng)估。與普通結(jié)腸鏡相比，CCE 具有無(wú)創(chuàng)、無(wú)需鎮(zhèn)靜、無(wú)需擴(kuò)張腸腔、患者痛苦小的優(yōu)勢(shì)。但其也存在不足：對(duì)腸道的清潔度要求極高、不能直接完成內(nèi)鏡活檢、采集圖像數(shù)量巨大、讀取時(shí)耗費(fèi)時(shí)間等。

1.2.4 基因診斷 正常細(xì)胞演化為癌細(xì)胞的過(guò)程涉及多個(gè)基因和染色體突變，包括癌基因激活、抑癌基因失活、錯(cuò)配修復(fù)基因突變等以及基因的過(guò)度表達(dá)。結(jié)直腸癌的發(fā)生和ars、bd-2、p53D等基因有著密不可分的關(guān)系,因此檢測(cè)病灶組織中這些基因的表達(dá)情況有助于診斷結(jié)直腸癌。除此之外，微小RNA在結(jié)直腸癌中的作用如今已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)。微小RNA由22個(gè)核苷酸構(gòu)成，屬于單鏈非編碼小RNA，其通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)在細(xì)胞增殖、分化和轉(zhuǎn)移中起重要作用，可導(dǎo)致癌癥產(chǎn)生也可抑制癌癥發(fā)展。基因表達(dá)譜或基因芯片技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌組織中可檢測(cè)到多種微小RNA的異常表達(dá)。這些微小RNA用于結(jié)直腸癌的診斷[17]。

2 結(jié)直腸癌的治療

近年來(lái)結(jié)直腸癌的治療在手術(shù)、放化療、靶向治療方面均取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展。手術(shù)方面單切口腹腔鏡根治術(shù)逐漸被應(yīng)用于臨床。個(gè)體化新輔助化療被用于治療早期結(jié)直腸癌，靶向藥物被用于治療中晚期結(jié)直腸癌，療效均令人滿意。

2.1 單切口腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù) 結(jié)直腸癌的治療以手術(shù)為主，腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)是首選手術(shù)方式。在過(guò)去幾年中，為了最小化創(chuàng)傷、美容、減少手術(shù)相關(guān)的疼痛和并發(fā)癥，單切口腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)(SIL)逐漸開(kāi)始用于臨床治療結(jié)直腸癌[18]。與傳統(tǒng)的腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)相比，接受SIL治療的患者住院時(shí)間明顯縮短，切口長(zhǎng)度顯著縮短，費(fèi)用低，失血量少，清掃淋巴結(jié)多，患者疼痛程度低。但SIL也存在不足，幾乎所有SIL都由經(jīng)驗(yàn)豐富的腹腔鏡手術(shù)醫(yī)生進(jìn)行。這意味著SIL操作難度較大。SIL中手術(shù)器械之間的碰撞和實(shí)現(xiàn)手術(shù)區(qū)域的正確暴露是最難解決的問(wèn)題。

2.2 個(gè)體化新輔助化療 將結(jié)直腸癌患者根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和輔助化療收益分為不同風(fēng)險(xiǎn)層次的幾組，有助于實(shí)現(xiàn)CRC的個(gè)體化新輔助化療，同時(shí)避免患者承受不必要的不良反應(yīng)。根據(jù)TNM分期分類系統(tǒng)，國(guó)際癌癥控制聯(lián)盟將CRC患者分為Ⅰ～Ⅲ期。根據(jù)與預(yù)后相關(guān)的臨床病理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)因素，又將Ⅱ期患者分為高風(fēng)險(xiǎn)或低風(fēng)險(xiǎn)兩類。許多國(guó)際指南建議高風(fēng)險(xiǎn)的Ⅱ期患者應(yīng)接受單劑5-FU的輔助化療。復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者可以考慮5-FU與奧沙利鉑的聯(lián)合治療方案。但是老年CRC患者，尤其是70歲以上的CRC患者，使用奧沙利鉑化療不能獲益[19]。

2.3 靶向治療結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移 結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移(CLM)是全球常見(jiàn)的結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移途徑。使用單克隆抗體靶向治療結(jié)直腸癌效果確切，目前已成為CLM患者的標(biāo)準(zhǔn)化治療手段?？贡砥どL(zhǎng)因子受體(EGFR)治療對(duì)Kirsten肉瘤病毒致癌基因(KRAS)突變患者有較好的治療效果。西妥昔單抗加FOLFOX方案的療效可能是可靠的，但貝伐珠單抗加奧沙利鉑化療仍然有爭(zhēng)議。研究表明，貝伐單抗不適合用于化療，目前不推薦使用多種靶向藥物進(jìn)行聯(lián)合治療[20]。

綜上所述，我們要提高對(duì)大腸癌的認(rèn)識(shí)，從預(yù)防抓起，盡可能做到早期診斷，并努力改進(jìn)結(jié)直腸癌的治療方法，預(yù)防并發(fā)癥及術(shù)后再次復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，降低病死率，使患者的生存質(zhì)量得到改善。

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國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81360530)。

羅偉生(E-mail： 374862206@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.40.037

R735.3+4

A

1002-266X(2017)40-0110-03

2017-05-28)