胡裕東，楊占斌

(廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，南寧530021)

膀胱癌組織Caveolin-1表達與膀胱癌病理分級和臨床分期相關性的Meta分析

胡裕東，楊占斌

(廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，南寧530021)

目的探討膀胱癌組織小窩蛋白1(Caveolin-1)表達與膀胱癌病理分級和臨床分期的相關性。方法檢索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、CNKI萬方數(shù)據(jù)庫，按照納入和排除標準選擇研究膀胱癌組織Caveolin-1表達與膀胱癌病理分級和臨床分期的相關性文獻，評價納入文獻質量并提取資料。將各文獻中的資料合并，比較合并后的高、低病理分級膀胱癌患者和淺表型、浸潤型膀胱癌患者膀胱癌組織Caveolin-1陽性表達率。結果共10篇文獻納入本研究，共501例患者。10篇文獻均涉及膀胱癌組織Caveolin-1表達與膀胱癌病理分級相關性，其中高、低病理分級患者膀胱癌組織Caveolin-1陽性表達率分別為60.1%±16.0%、18.1%±9.0%，高、低病理分級者膀胱癌組織Caveolin-1陽性表達率比較P<0.05。癌組織中Caveolin-1表達與膀胱癌病理分級有關,合并OR值為0.14,95%CI為0.08～0.23，P<0.05。8篇文獻涉及膀胱癌組織Caveolin-1表達與膀胱癌臨床分期相關性，其中表淺型、浸潤型膀胱癌組中Caveolin-1陽性表達率分別為20.2%±13.9%、55.8%±14.3%，表淺型、浸潤型膀胱癌組中Caveolin-1陽性表達率相比P<0.05。膀胱癌組織Caveolin-1表達與膀胱癌臨床分期有關,合并OR值為0.15,95%CI為0.10～0.23，P<0.05。結論膀胱癌組織中Caveolin-1表達與膀胱癌病理分級、臨床分期有關。

膀胱癌；小窩蛋白1；病理分級；臨床分期；Meta分析

小窩蛋白(Caveolin)是細胞膜的一種囊狀凹陷結構蛋白，在細胞膜表面受體與細胞內(nèi)信號蛋白級聯(lián)之間的聯(lián)系過程中發(fā)揮重要作用。小窩蛋白家族包括小窩蛋白1(Caveolin-1)、小窩蛋白2(Caveolin-2)、小窩蛋白3(Caveolin-3) ，其中Caveolin-1在全身組織中的分布最廣泛，廣泛參與細胞增殖、分化、凋亡等過程，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉移、預后等存在較為密切的關系[1～3]。有研究報道Caveolin-1在泌尿系腫瘤組織中存在過表達，且與臨床分期、病理分級有關[4]，但亦有Caveolin-1表達與膀胱癌臨床分期沒有關系的報道[5]。本研究對膀胱癌組織中Caveolin-1表達與膀胱癌病理分級和臨床分期的相關性進行綜合分析。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索策略 檢索的數(shù)據(jù)庫包括PubMed、EMBASE、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索年限從建庫到2016年8月15日。英文檢索詞包括“Caveolin”、“Caveolin-1”、“Bladder”、“Bladder cancer”,中文檢索詞包括“小窩蛋白”、“小窩蛋白-1”、“Caveolin-1”、“膀胱癌”、“膀胱腫瘤”。本研究不包括未公開發(fā)表的文獻。文獻納入標準：①研究對象為原發(fā)性膀胱癌患者，無論腫瘤是復發(fā)還是初發(fā)，組織學類型均為膀胱移行細胞癌(尿路上皮癌)。②研究類型為病例對照研究或臨床觀察性研究，不考慮是否隨機或采用盲法。③Caveolin-1表達的檢測方法：全部病例均采用免疫組化法檢測膀胱癌組織Caveolin-1表達，研究方法和結果判斷標準相似。④評價指標：文獻提供膀胱癌組織Caveolin-1表達與病理組織分級和(或)分期相關性的數(shù)據(jù)。排除標準：①綜述性文章、膀胱癌細胞株研究、動物研究；②與膀胱癌無關的研究；③研究對象為其他少見的膀胱癌組織類型，如膀胱腺癌、膀胱鱗狀細胞癌等；④Caveolin-1的表達在膀胱癌組織中未按病理分級或TNM分期分組比較；⑥重復報道、統(tǒng)計數(shù)據(jù)前后矛盾且沒有給出合理解釋的、質量差的文獻。病理分級參考WH02004分級系統(tǒng)、分期參考2009年第7版TNM分期法，由于WHO1997和WHO2004兩種病理分級無法完全對應，尤其是WHO1997分級中的膀胱尿路上皮癌2級(G2)，在WHO2004分級對應中既可以屬于低級別腫瘤也可能屬于高級別腫瘤[6]，故將納入文獻中的G2分級病例排除出本次研究，G1級歸于低級別腫瘤、G3級歸于高級別腫瘤，采用WHO2004兩分級法的研究則直接對比。

1.2 文獻質量評價 仔細閱讀檢索到的文獻，參閱Lichtenstein等[7]標準和NOS文獻質量評價表的內(nèi)容對文獻質量進行評價。主要評估項目包含研究病例的選擇、組間可比性、暴露因素三方面。

1.3 數(shù)據(jù)的提取和整理 由兩名評價員分別獨立進行已納文獻的質量評價、數(shù)據(jù)提取和整理。提取的主要數(shù)據(jù)包括：研究課題的年份、第一作者和所在國家、樣本量、研究方法、腫瘤TNM分期、病理分級、腫瘤類型、Caveolin-1的測定及評價方法、Caveolin-1陽性及陰性病例數(shù)等。

1.4 膀胱癌組織Caveolin-1表達與膀胱癌組織學分級和臨床分期相關性的分析方法 應用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3統(tǒng)計軟件分析膀胱癌組織Caveolin-1表達與膀胱癌組織學分級和臨床分期的相關性。將各文獻中的資料合并，比較合并后的高、低病理分級膀胱癌患者和淺表型、浸潤型膀胱癌患者膀胱癌組織Caveolin-1陽性表達率。采用比值比(OR)和95%置信區(qū)間(95%CI)作為相關性尺度指標，繪制膀胱癌組織Caveolin-1表達與膀胱癌組織學分級和臨床分期關系的森林圖。異質性檢驗采用χ2檢驗，若各研究結果間存在異質性(P<0.05)，則采用隨機效應模型進行統(tǒng)計分析，應用亞組分析或敏感性分析解釋異質性來源；若各研究結果間不存在異質性(P≥0.05),則采用固定效應模型進行數(shù)據(jù)合并分析。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊建議，對同一結局指標，若納入的研究數(shù)量多于10篇，則采用漏斗圖方法分析是否存在發(fā)表偏倚，否則不行漏斗圖分析。

2 結果

2.1 納入文獻基本情況 共檢索到26篇文獻。根據(jù)納入及排除標準，最終有10篇文獻[8～17]被納入本研究， 共501例患者。

2.2 納入文獻的質量評價 納入的10篇文獻中，膀胱移行細胞癌的診斷和定義明確、正確，資料來源可靠，納入文獻的病例具有一定代表性，其中1篇文獻[16]在不同T分期下的評價指標里面混雜有膀胱腺癌、鱗狀細胞癌，將該文獻中的T分期評價剔除。2篇文獻[13, 15]研究對象包含初發(fā)和復發(fā)的膀胱癌，可能存在潛在的選擇偏倚，其余8篇文獻研究對象均為初發(fā)膀胱癌。對照組均來源于醫(yī)院確診的同一病種患者。質量評價結果顯示納入本研究的文獻病例選擇標準統(tǒng)一，診斷標準明確，病例組和對照組組間可比，樣本量充足，檢測方法合理，結果數(shù)據(jù)明確，均為高質量文獻。

2.3 膀胱癌組織Caveolin-1表達與膀胱癌病理分級相關性的Meta分析結果 10篇文獻[8～17]均涉及膀胱癌組織中Caveolin-1表達與膀胱癌病理分級相關性，其中高、低病理分級膀胱癌患者膀胱癌組織Caveolin-1陽性表達率分別為60.1%±16.0%、18.1%±9.0%，高、低病理分級膀胱癌患者膀胱癌組織Caveolin-1陽性表達率相比P<0.05。異質性檢驗結果顯示各文獻無明顯異質性(I2=0%，P=0.48)，采用固定效應模型進行分析。膀胱癌組織中Caveolin-1表達與膀胱癌病理分級有關,合并OR值為0.14,95%CI為0.08～0.23，P<0.05。

2.4 膀胱癌組織Caveolin-1表達與膀胱癌臨床分期相關性的Meta分析結果 8篇文獻[8～14,17]涉及膀胱癌組織Caveolin-1表達與膀胱癌臨床分期的相關性，其中表淺型、浸潤型膀胱癌組中Caveolin-1陽性表達率分別為20.2%±13.9%、55.8%±14.3%，表淺型、浸潤型膀胱癌組中Caveolin-1陽性表達率相比P<0.05。異質性檢驗結果顯示各文獻無明顯異質性(I2=0%，P=0.88)，采用固定效應模型進行分析。膀胱癌組織中Caveolin-1表達與膀胱癌臨床分期有關,合并OR值為0.15,95%CI為0.10～0.23，P<0.05。

3 討論

Caveolin是分子量為21～24 kDa的一種細胞膜囊狀凹陷結構蛋白，其基因定位于7q31.1[18]。Caveolin在細胞膜表面受體與胞內(nèi)信號蛋白級聯(lián)之間的多條信號通路中發(fā)揮重要作用，其中Caveolin-3在肌肉中特異性表達，Caveolin-2常與Caveolin-1共同表達[19]。Caveolin-1在全身分布最廣泛，是Caveolin家族首要的結構蛋白，在多種腫瘤中存在表達，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉移、預后等存在較為密切的關系[3]。文獻報道，Caveolin-1在膀胱癌組織中存在表達，但陽性表達率與膀胱癌分期沒有明顯相關性[5]。

本研究結果顯示，膀胱癌組織Caveolin-1表達與膀胱癌病理分級、臨床分期有關，因Caveolin-1高表達的膀胱癌常表現(xiàn)出侵襲性發(fā)展、預后較差，故在普通病理檢查之外行Caveolin-1表達檢測有助于評估膀胱癌的惡性程度。多項研究報道，Caveolin-1在膀胱癌組織陽性表達率明顯高于正常膀胱黏膜組織[12,13,16,17]。Bau等[20]報道，膀胱癌患者血液中Caveolin-1的部分基因型表達明顯升高，是膀胱癌的高風險因素之一。還有學者研究發(fā)現(xiàn)，Caveolin-1在復發(fā)性膀胱癌組織中的陽性表達率顯著高于初發(fā)性膀胱癌，Caveolin-1表達陽性的初發(fā)患者復發(fā)率顯著高于表達陰性的患者，在初發(fā)者中Caveolin-1表達陰性者平均無瘤生存時間顯著長于陽性者[13, 15, 21]。Liang等[11]報道，Caveolin-1在有淋巴結轉移的膀胱癌中陽性表達率顯著高于沒有淋巴結轉移者。在Caveolin-1表達與膀胱癌輔助治療相關研究方面，Bellmunt等[22]報道，膀胱癌組織中Caveolin-1低表達的患者對化療反應較敏感。Chen等[23]發(fā)現(xiàn)，Caveolin-1的表達增加了化療藥物長春新堿對膀胱癌細胞的抵抗和耐受。本研究納入對象均是膀胱移行細胞癌，但也有文獻報道Caveolin-1在膀胱黏膜早期鱗狀細胞化生和膀胱鱗狀細胞癌中也存在表達[24]。以上研究提示膀胱癌組織Caveolin-1表達顯著升高者腫瘤多傾向于高分級、侵襲性、預后差、化療抵抗等不良表現(xiàn)，此有助于病理診斷并為臨床醫(yī)生選擇治療方案提供信息，必要時優(yōu)先采用手術治療、聯(lián)合化療以維持效果。

本研究的不足之處在于檢索并納入的文獻量較少，可能存在發(fā)表偏倚，且限于納入文獻量，未能進行發(fā)表偏倚的檢測。搜索的語種僅限于英語和中文，可能造成抽樣偏倚。國內(nèi)外不同研究者所用采用免疫組化具體方法、試劑選擇、評分標準等也可能有差異，這也可能導致本次Meta分析存在一定的技術偏倚。

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楊占斌(E-mail： yzbnn99@163.com)

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2016-09-09)