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特絡(luò)細(xì)胞參與組織損傷修復(fù)作用的研究進(jìn)展

2017-04-05 04:11:53馬瑞華綜述審校
關(guān)鍵詞:干細(xì)胞肝臟心肌

馬瑞華(綜述) 方 浩,2 △(審校)

(1復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院麻醉科 上海 200540; 2復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院麻醉科 上海 200032)

特絡(luò)細(xì)胞參與組織損傷修復(fù)作用的研究進(jìn)展

馬瑞華1(綜述) 方 浩1,2 △(審校)

(1復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院麻醉科 上海 200540;2復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院麻醉科 上海 200032)

特絡(luò)細(xì)胞(telocyte,TC)是新近發(fā)現(xiàn)的一種分布于心臟、肺臟、肝臟、腎臟、腦等多種組織的間質(zhì)細(xì)胞,這種細(xì)胞具有較小的胞體及較長(zhǎng)的細(xì)胞延長(zhǎng)部分(telopode,TP),其細(xì)胞延長(zhǎng)部分呈現(xiàn)為粗細(xì)相間的串珠狀,并與周?chē)g質(zhì)細(xì)胞形成復(fù)雜的三維網(wǎng)絡(luò)。越來(lái)越多的研究顯示特絡(luò)細(xì)胞可能通過(guò)直接或間接的方式參與組織損傷的修復(fù),但具體機(jī)制尚不明確。本文就TC促進(jìn)組織修復(fù)的作用及其機(jī)制作一綜述。

特絡(luò)細(xì)胞; 組織損傷修復(fù); 功能

特絡(luò)細(xì)胞(telocyte,TC)是由Popescu等[1]發(fā)現(xiàn)的一種新型間質(zhì)細(xì)胞,2010年之前該細(xì)胞被命名為Cajal樣間質(zhì)細(xì)胞(interstitial Cajal-like cells,LCLC)[2],2010年該細(xì)胞正式被重命名為特絡(luò)細(xì)胞。盡管關(guān)于該細(xì)胞的研究越來(lái)越多,但是其具體的生理功能還尚未確定,本文基于已有研究對(duì)其在組織損傷修復(fù)中可能的作用作一總結(jié),為臨床上治療各種臟器損傷提供新的思路。

特絡(luò)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)特征 Popescu等[1]研究顯示特絡(luò)細(xì)胞具有以下特征:根據(jù)細(xì)胞凸起的數(shù)目不同而表現(xiàn)為梨形、梭狀、紡錘狀等[3];細(xì)胞核內(nèi)大多是異染色質(zhì),周?chē)@著少量胞質(zhì);細(xì)胞核周?chē)陌|(zhì)內(nèi)包含有大量線(xiàn)粒體、少量高爾基體、粗面和滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。但是區(qū)分特絡(luò)細(xì)胞與其他間質(zhì)細(xì)胞的根本特征性是telopode(TP)。每個(gè)特絡(luò)細(xì)胞常見(jiàn)2~3條TP,長(zhǎng)約幾十到幾百微米,呈現(xiàn)粗細(xì)相間的串珠樣外觀,常為二分叉模式,TP可通過(guò)與自身或其他細(xì)胞的接觸,形成復(fù)雜的3D網(wǎng)絡(luò)[4-5]。

特絡(luò)細(xì)胞參與組織損傷修復(fù)的作用 關(guān)于特絡(luò)細(xì)胞功能的研究越來(lái)越多,據(jù)已有研究推測(cè),特絡(luò)細(xì)胞可能具有支撐基本結(jié)構(gòu)及維持微環(huán)境穩(wěn)定、信號(hào)傳遞、促進(jìn)損傷組織修復(fù)、參與免疫反應(yīng)及腫瘤發(fā)生等作用。特絡(luò)細(xì)胞可能有促進(jìn)組織干細(xì)胞增殖進(jìn)而修復(fù)損傷組織的作用[4,6-7],這提示特絡(luò)細(xì)胞可能參與圍術(shù)期臟器保護(hù)。既往研究顯示特絡(luò)細(xì)胞幾乎分布于所有組織器官中。本文主要介紹其在心臟、肺臟、腎臟、肝臟及腦組織損傷修復(fù)中的相關(guān)作用。

心臟 特絡(luò)細(xì)胞存在于心臟中,且其分布情況與心臟的功能相關(guān)聯(lián)。特絡(luò)細(xì)胞之間及與其他細(xì)胞之間通過(guò)胞間連接形成一個(gè)完整的心肌間質(zhì)系統(tǒng),這為其促進(jìn)心臟組織損傷的修復(fù)提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。數(shù)項(xiàng)研究支持該觀點(diǎn):在小鼠心臟發(fā)育中,特絡(luò)細(xì)胞可作為心肌祖細(xì)胞的滋養(yǎng)及引導(dǎo)者,使其形成正確的三維組織模式并有助于緊密的心肌小梁的形成[8]。Zhao等[9]的研究顯示,特絡(luò)細(xì)胞在正常心肌中呈縱向分布,Popescu等[10]及Manetti等[11]的研究顯示心肌梗死及其他心臟病變中特絡(luò)細(xì)胞的數(shù)目會(huì)減少,提示特絡(luò)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)會(huì)遭到破壞,進(jìn)而損傷其維持干細(xì)胞池穩(wěn)定性的作用[12-13]。特絡(luò)細(xì)胞數(shù)量的減少可能與損傷或衰竭的心臟中特絡(luò)細(xì)胞凋亡增加有關(guān)[14]。在Zhao等[9]的研究中還發(fā)現(xiàn),心梗區(qū)及周邊區(qū)域間特絡(luò)細(xì)胞的實(shí)時(shí)遷移可以縮小梗死灶并改善心肌功能,表現(xiàn)為心臟移植后2周時(shí)射血分?jǐn)?shù)的增加及收縮末期、舒張末期內(nèi)徑的降低。Richter等[14]報(bào)道,在衰竭的心臟中特絡(luò)細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯的退行性改變,并會(huì)發(fā)生凋亡。故心梗后外源性給予特絡(luò)細(xì)胞促進(jìn)梗死區(qū)的心肌特絡(luò)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)重建可能有利于梗死心肌的功能再生[11]??傊?心肌損傷伴隨著特絡(luò)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的損傷,且外源性給予特絡(luò)細(xì)胞促進(jìn)其三維結(jié)構(gòu)重塑可促進(jìn)心肌損傷的修復(fù)。因此推測(cè),心肌特絡(luò)細(xì)胞及其分泌的因子及微泡、微環(huán)境可能對(duì)于保持心肌的完整性發(fā)揮著重要的結(jié)構(gòu)性或功能性作用,即特絡(luò)細(xì)胞參與心肌損傷的修復(fù)。

肺臟 在肺組織中,Popescu等[4]的研究顯示,特絡(luò)細(xì)胞及其TP在肺組織中分布于細(xì)支氣管上皮基膜、基層的平滑肌細(xì)胞叢之間、氣道平滑肌細(xì)胞邊緣,并包繞細(xì)支氣管、肺泡連接處的呼吸上皮及神經(jīng)、血管肌干細(xì)胞叢,形成一個(gè)錯(cuò)綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。

關(guān)于特絡(luò)細(xì)胞在肺組織中作用的研究越來(lái)越多,但多停留在基于基因表達(dá)譜猜測(cè)的水平。Zheng等[15]關(guān)于肺中特絡(luò)細(xì)胞的總體基因表達(dá)情況的研究顯示,與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞及成纖維細(xì)胞相比,特絡(luò)細(xì)胞中的差異性表達(dá)的基因主要涉及發(fā)育、組織器官的形態(tài)學(xué)發(fā)生、生物成分的運(yùn)送及維持局部生物成分的穩(wěn)定。幾種與組織重構(gòu)及修復(fù)相關(guān)的基因在特絡(luò)細(xì)胞中的表達(dá)顯著上調(diào),如:結(jié)締組織生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)凝蛋白、巢蛋白 1、金屬蛋白酶組織抑制劑3、Ⅳ型膠原蛋白、α膠原蛋白(COL4A4、COL4A5、COL4A6)、基質(zhì)金屬蛋白酶3和視黃醇結(jié)合蛋白1。對(duì)肺組織中特絡(luò)細(xì)胞與間充質(zhì)干細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、2型肺泡上皮細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等細(xì)胞的各條染色體基因表達(dá)譜進(jìn)行分析,結(jié)果顯示特絡(luò)細(xì)胞中多種有關(guān)組織修復(fù)的基因相對(duì)高表達(dá)。其1號(hào)染色體上的FHL2基因(逆轉(zhuǎn)肺部炎癥并減輕肺組織纖維化[16])及Qsox1基因(編碼參與氧化應(yīng)激蛋白的折疊、細(xì)胞周期的控制及胞外基質(zhì)的重構(gòu)的蛋白)高表達(dá)[17]。其17號(hào)染色體上的MCFD2基因高表達(dá)[18],該因子在特絡(luò)細(xì)胞中的表達(dá)上調(diào)可能具有促進(jìn)特絡(luò)細(xì)胞和干細(xì)胞之間的正向相互作用及交流的作用,進(jìn)而促進(jìn)組織損傷的修復(fù)。其X染色體上Srpx2基因的高表達(dá)提示特絡(luò)細(xì)胞可能具有調(diào)節(jié)神經(jīng)功能、促進(jìn)血管形成,促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)及遷移的作用。

特絡(luò)細(xì)胞基因譜研究顯示該細(xì)胞中多種與組織結(jié)構(gòu)穩(wěn)定相關(guān)的基因高表達(dá),提示其可能參與維持肺組織中組織結(jié)構(gòu)的完整并促進(jìn)其修復(fù),但是基因譜結(jié)果并不能代表該細(xì)胞相關(guān)功能蛋白在組織中真實(shí)存在,因此尚不能確定特絡(luò)細(xì)胞在肺組織中具有組織保護(hù)、促進(jìn)損傷肺組織修復(fù)的潛能。

腎臟 腎臟中亦存在特絡(luò)細(xì)胞,Qi等[19]的研究顯示特絡(luò)細(xì)胞分布在腎皮質(zhì)的間質(zhì)中,部分覆蓋腎小管及血管壁;Sutton等[20]的研究也提示腎皮質(zhì)中存在特絡(luò)細(xì)胞;Zheng等[21]發(fā)現(xiàn)特絡(luò)細(xì)胞及其細(xì)胞延長(zhǎng)部分比鄰毛細(xì)血管分布,在腎小囊下區(qū)域與巨噬細(xì)胞相連。這些特絡(luò)細(xì)胞亦發(fā)揮著腎組織保護(hù)作用。Li等[22]的研究顯示,腎臟中特絡(luò)細(xì)胞有促進(jìn)缺血性腎小管損傷修復(fù)的作用,實(shí)驗(yàn)過(guò)程中可觀察到外源性注射特絡(luò)細(xì)胞可減輕腎功能不全,直接證據(jù)為血尿素氮及肌酐水平均較對(duì)照組降低,即特絡(luò)細(xì)胞可以改善腎臟缺血再灌注后的組織損傷。此外,特絡(luò)細(xì)胞經(jīng)尾靜脈注射后,多種促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞增殖的生長(zhǎng)因子表達(dá)水平增加,間接提示特絡(luò)細(xì)胞的保護(hù)性功能。由此推斷,特絡(luò)細(xì)胞可能通過(guò)增加相關(guān)生長(zhǎng)因子的表達(dá)而促進(jìn)組織損傷的修復(fù)。

肝臟 Xiao等[23]證實(shí)小鼠肝臟中存在特絡(luò)細(xì)胞,主要分布在狄氏間隙中。Wang等[24]對(duì)肝臟中特絡(luò)細(xì)胞的功能進(jìn)行了研究,用部分肝切除術(shù)誘導(dǎo)肝臟再生的模型研究特絡(luò)細(xì)胞在肝臟再生中的作用,結(jié)果顯示特絡(luò)細(xì)胞的數(shù)目在肝細(xì)胞高增殖率時(shí)明顯增高,且術(shù)后干細(xì)胞增殖高峰與特絡(luò)細(xì)胞數(shù)目增加高峰相一致,此外還有研究顯示懷孕期間的肝臟中兩個(gè)增殖高峰也存在特絡(luò)細(xì)胞數(shù)目的增加[25],即特絡(luò)細(xì)胞與肝細(xì)胞的增殖呈正相關(guān),結(jié)合特絡(luò)細(xì)胞可通過(guò)其TP形成復(fù)雜的三維間質(zhì)網(wǎng)絡(luò)而作為結(jié)構(gòu)支撐,考慮特絡(luò)細(xì)胞可通過(guò)提供良好的微環(huán)境而促進(jìn)肝臟細(xì)胞的增殖,進(jìn)而參與肝臟損傷后的修復(fù)再生。相反,在肝纖維化中,特絡(luò)細(xì)胞的減少可能加重干細(xì)胞系的損傷,影響肝細(xì)胞的增殖,損傷肝臟的再生與修復(fù)[26],結(jié)合既往研究顯示特絡(luò)細(xì)胞對(duì)組織細(xì)胞及干細(xì)胞具有支持營(yíng)養(yǎng)的作用,提示特絡(luò)細(xì)胞可促進(jìn)肝內(nèi)干細(xì)胞的增殖,進(jìn)而參與肝組織損傷的修復(fù)。

腦和脊髓 特絡(luò)細(xì)胞在腦組織中分布于特定的區(qū)域,Popescu等[27]通過(guò)電子顯微鏡和免疫熒光技術(shù)證實(shí)在大鼠的腦膜及脈絡(luò)膜叢、室管膜下層,干細(xì)胞附近存在特絡(luò)細(xì)胞。在成年鼠蛛網(wǎng)膜中,特絡(luò)細(xì)胞主要存在與大血管周?chē)?并將其細(xì)胞凸起延伸到蛛網(wǎng)膜細(xì)胞之間。在成年鼠腦室管膜中,特絡(luò)細(xì)胞主要分布于室管膜細(xì)胞及有孔毛細(xì)血管之間。特絡(luò)細(xì)胞常會(huì)鄰近腦內(nèi)的干細(xì)胞分布。目前暫無(wú)腦中特絡(luò)細(xì)胞功能的直接研究,但與成熟神經(jīng)細(xì)胞再生相關(guān)區(qū)域中特絡(luò)細(xì)胞的存在提示該細(xì)胞可能參與神經(jīng)干細(xì)胞的調(diào)控。結(jié)合特絡(luò)細(xì)胞在其他組織中有調(diào)控干細(xì)胞的潛能,考慮腦內(nèi)特絡(luò)細(xì)胞可通過(guò)營(yíng)養(yǎng)或促進(jìn)干細(xì)胞的增殖而促進(jìn)腦組織的修復(fù)。

特絡(luò)細(xì)胞修復(fù)作用的可能機(jī)制 盡管多項(xiàng)研究顯示特絡(luò)細(xì)胞可能具有促進(jìn)組織修復(fù)的作用,但是其具體機(jī)制尚不明確。結(jié)合特絡(luò)細(xì)胞的分布特征、蛋白表達(dá)情況等,提示特絡(luò)細(xì)胞可能通過(guò)協(xié)作干細(xì)胞增殖分化而增加組織實(shí)質(zhì)細(xì)胞的數(shù)目及通過(guò)促進(jìn)組織血管新生的方式為組織修復(fù)提供良好微環(huán)境這兩種途徑促進(jìn)組織修復(fù)。

協(xié)助干細(xì)胞/前體細(xì)胞的分化 在幾乎所有的組織器官中,特絡(luò)細(xì)胞均鄰近干細(xì)胞及前體細(xì)胞分布[12,28-29],特絡(luò)細(xì)胞可通過(guò)直接的胞間連接或間接的胞外囊泡調(diào)控干細(xì)胞增殖進(jìn)而發(fā)揮修復(fù)損傷組織的作用。Popescu等[4]的研究顯示特絡(luò)細(xì)胞與干細(xì)胞直接聯(lián)系,并形成耦聯(lián)結(jié)構(gòu)[1,7,23]。研究顯示,特絡(luò)細(xì)胞可能具有滋養(yǎng)及引導(dǎo)干細(xì)胞及祖細(xì)胞分化的潛能[30],及調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)及增殖的功能[4,9,30]。此外,特絡(luò)細(xì)胞還可通過(guò)分泌攜帶miRNAs的胞外囊泡進(jìn)行調(diào)控轉(zhuǎn)錄活性及干細(xì)胞的激活[31],進(jìn)而引起干細(xì)胞介導(dǎo)的組織再生和修復(fù)[4,12]。Kostin等[30]利用特絡(luò)細(xì)胞與心肌干細(xì)胞共培養(yǎng)發(fā)現(xiàn),特絡(luò)細(xì)胞可能通過(guò)分泌物的增加影響心肌干細(xì)胞的增殖和分化??傊?特絡(luò)細(xì)胞可通過(guò)與干細(xì)胞間直接或間接的信號(hào)交流影響組織干細(xì)胞的增殖分化,進(jìn)而參與組織的損傷修復(fù)。

促進(jìn)組織血管形成 在肺組織中,特絡(luò)細(xì)胞可能在血管內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成過(guò)程中扮演重要角色[32],該實(shí)驗(yàn)中,特絡(luò)細(xì)胞培養(yǎng)上清液中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的水平與對(duì)照組相比顯著增高。特絡(luò)細(xì)胞可增加人肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖率及其管腔形成能力,并可部分逆轉(zhuǎn)LPS導(dǎo)致的管腔形成能力受損。在心臟中,急性心梗后小鼠心臟的新生毛細(xì)血管周?chē)亟j(luò)細(xì)胞的數(shù)目明顯增加[33],梗死后心肌中特絡(luò)細(xì)胞可能是通過(guò)分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及一氧化氮或釋放含有促進(jìn)血管新生的miRNA的囊泡參與血管發(fā)生相關(guān)。新生血管可為損傷組織的修復(fù)提供營(yíng)養(yǎng),并為損傷相關(guān)因子的排泄提供途徑,因此推測(cè)在組織損傷后,特絡(luò)細(xì)胞通過(guò)促進(jìn)血管新生而促進(jìn)組織損傷的修復(fù)。

結(jié)語(yǔ) 特絡(luò)細(xì)胞作為一種新發(fā)現(xiàn)的間質(zhì)細(xì)胞,盡管其生物學(xué)功能尚不完全明確,但是可以通過(guò)明確特絡(luò)細(xì)胞的蛋白表達(dá)譜系及其基因與蛋白的工作網(wǎng)絡(luò)而明確其具體生理功能。若將這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果轉(zhuǎn)化到對(duì)疾病的理解、診治中,將為臨床及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)作出巨大貢獻(xiàn)。我們相信,隨著對(duì)特絡(luò)細(xì)胞研究的深入,該細(xì)胞可能會(huì)成為治療各種組織損傷的新靶點(diǎn),并為圍術(shù)期臟器保護(hù)提供新途徑。

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Advances of the injured tissue repairement function of telocytes

MA Rui-hua1, FANG hao1,2 △

(1DepartmentofAnesthesiology,JinshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200540,China;2DepartmentofAnesthesiology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

Telocytes (TCs) are a kind of interstitial cells recently identified,which distribute in the heart,lung,liver,kidney,brain and some other organs.These cells are characterized by a small cell body and extremely long and thin telopodes (Tp).The TPs arranged in moniliform aspect with alternation of thin segments and small dilations,forming a complex 3D network with the surrounding cells.More and more researches show that TPs have a role in injured tissue repairement directly or indirectly.This review focus on its function of tissue repair and the possible mechanism.

telocyte; repair of tissue injury; function

Q25

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.02.021

2016-06-21;編輯:王蔚)

△Corresponding author E-mail:drfanghao@163.com

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