郭志寶，宿英英

小腦發(fā)育相關(guān)信號通路研究進展

郭志寶，宿英英

小腦是協(xié)調(diào)本體感覺-運動的重要器官，還參與認(rèn)知、情感和語言處理等高級神經(jīng)活動。哺乳動物成年小腦細(xì)胞層次分明，細(xì)胞種類少、形態(tài)獨特，各種細(xì)胞在小腦內(nèi)定位明確，并且表達(dá)各自特異性的蛋白標(biāo)記物。小腦具備的上述特征，已使其成為近年來神經(jīng)科領(lǐng)域內(nèi)研究神經(jīng)發(fā)生和細(xì)胞生物學(xué)行為及其相關(guān)信號通路的理想模型。

小腦；發(fā)育；信號通路；綜述

小腦是協(xié)調(diào)本體感覺-運動的重要器官。最近的研究表明小腦還參與認(rèn)知、情感和語言處理等高級神經(jīng)活動[1-3]。小腦發(fā)育受細(xì)胞內(nèi)外多種信號分子的調(diào)控，這些信號分子在小腦的神經(jīng)發(fā)生和分葉形成、細(xì)胞的增生、分化、遷移等方面起到重要的調(diào)節(jié)作用。本文就小腦發(fā)育過程中起重要作用的信號分子及其相關(guān)通路做一綜述。

1 Notch 信號通路與小腦發(fā)育

Notch 信號通路由 Notch 受體、Notch 配體（Delta，Serrate，Lag-2）和轉(zhuǎn)錄協(xié)同因子 CSL（CBF1，Suppressor of hairless，Lag-1）、目的基因（如 Hes）組成。當(dāng) Notch 受體和相鄰細(xì)胞表面的 Notch 配體結(jié)合后，Notch 受體依次被蛋白酶體切割，釋放出具有核定位 信 號 的 胞 質(zhì) 區(qū) ICN（intracellular domain of Notch），進入胞核與 CLS 結(jié)合，使 CLS 從轉(zhuǎn)錄抑制狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)錄活化狀態(tài)，最終啟動目的基因表達(dá)[4]。在 Notch 受體活化過程中，蛋白酶體對 Notch的依次切割具有重要作用。Notch 的活化需要 3 個位點（S1，S2，S3）的依次切割，S1 位點切割由 furinlike convertase 完成，α-secretase 參與對 Notch 的 S2位點的切割，S3 位點切割由 γ-secretase 所完 成[4]。

Notch 信號通路在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中起到重要的作用。在胚胎發(fā)育早期，神經(jīng)上皮細(xì)胞的分化及細(xì)胞命運的決定由精確的調(diào)控機制完成。研究表明Notch信號通路在脊椎動物神經(jīng)發(fā)生過程中起到關(guān)鍵的作用[5],其作用之一就是能夠使早期的前體細(xì)胞保持未分化的狀態(tài)[6]，同時通過“側(cè)向抑制”作用調(diào)控神經(jīng)前體細(xì)胞的分化，最終使成熟神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞在成年脊椎動物神經(jīng)系統(tǒng)中保持適當(dāng)?shù)谋壤齕7,8]。當(dāng) Notch 信號通路發(fā)生異常改變時，比如過表達(dá)內(nèi)源性活化形式的notch受體或配體可抑制神經(jīng)前體細(xì)胞的分化，降低發(fā)育早期的神經(jīng)發(fā)生[6,9]；相反，當(dāng)過表達(dá)結(jié)構(gòu)域敲除形式的 Delta 配體可抑制 Notch 信號通路致使神經(jīng)前體細(xì)胞分化提前[10,11]。.

以小鼠NotchⅠ受體為例，其最早在胚胎第9天開始表達(dá)于神經(jīng)上皮細(xì)胞，然后在室區(qū)和室管膜下區(qū)細(xì)胞中持續(xù)性表達(dá)[12]。NotchⅠ基因突變的小鼠發(fā)育停止在胚胎 4～6 體節(jié)時期，并且在胚胎第 9.5天死亡[13,14]。為了進一步研究 NotchⅠ基因在小腦發(fā)育過程中的作用，研究者用條件性基因敲除系統(tǒng)特異性敲除中腦-后腦交界處（小腦原基所在處）神經(jīng)前體細(xì)胞NotchⅠ基因，發(fā)現(xiàn)敲除小腦神經(jīng)上皮細(xì)胞NotchⅠ基因?qū)е律窠?jīng)發(fā)生提前，NotchⅠ缺失的神經(jīng)細(xì)胞前體細(xì)胞不能分化成為成熟的神經(jīng)元（如顆粒細(xì)胞和浦肯野細(xì)胞），這些細(xì)胞發(fā)生凋亡被清除體外；同時NotchⅠ缺失的膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞也不能分化成為成熟的膠質(zhì)細(xì)胞，最終使得成年小鼠小腦體積和細(xì)胞的數(shù)量大大減少[15]。同樣，當(dāng) Notch 信號通路其他構(gòu)成部分發(fā)生異常時，小腦的正常發(fā)育也受到影響。JaggedⅠ（JAGⅠ）是 notch 受體的配體之一，人類 JAGⅠ基因突變會導(dǎo)致 Alagille 綜合征，它是一種常染色體隱形遺傳性疾病，病變可以累積肝臟、心臟、腎、骨骼肌等 多種器官和 組織[5,16,17]。研究者用條件性基因敲除技術(shù)敲除小鼠胚胎發(fā)育中期小腦原基處神經(jīng)上皮細(xì)胞 JAGⅠ基因，結(jié)果表明 JAGⅠ基因?qū)τ谛∧X顆粒細(xì)胞的遷移和 Bergmann 膠質(zhì)細(xì)胞的分化及成熟起到重要的作用，JAGⅠ基因缺失的顆粒細(xì)胞不能正常的內(nèi)遷入內(nèi)顆粒細(xì)胞層，異常聚集在外顆粒細(xì)胞層表面；JAGⅠ基因缺失的Bergmann 膠質(zhì)細(xì)胞的放射狀突起不能與腦膜形成終足結(jié)構(gòu)，同時細(xì)胞的數(shù)目也較對照組明顯減少；另外，顆粒細(xì)胞前體細(xì)胞發(fā)生異位分化，細(xì)胞凋亡增加[18]。同樣，Notch 信號通路中 RBP-J基因突變會導(dǎo)致Bergmann膠質(zhì)細(xì)胞的分化成熟障礙，主要表現(xiàn)為Bergmann膠質(zhì)細(xì)胞不能形成規(guī)則的單分子層，胞體錯亂定位，放射狀突起排列紊亂[19]。以上的研究表明在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）發(fā)育的不同時期，Notch信號通路所起到的主要作用也有所不同。在胚胎發(fā)育的早期Notch信號通路能夠使前體細(xì)胞保持未分化狀態(tài)，起到?jīng)Q定細(xì)胞命運的作用，最終使膠質(zhì)和神經(jīng)元在成年動物的CNS中保持合適的比例；出生后則能促進細(xì)胞的分化、遷移和成熟，在CNS結(jié)構(gòu)的建立和功能的行使方面起到不可替代的作用[5,20-22]。

綜合以上的研究結(jié)果表明 Notch 信號通路在小腦發(fā)育過程中對放射狀膠質(zhì)細(xì)胞的形成及其向 Bergmann 膠質(zhì)細(xì)胞分化和顆粒細(xì)胞的正確內(nèi)遷起到至關(guān)重要的作用。那么 Notch信號通路是通過怎樣的機制或者Notch信號通路下游有哪些信號分子參與這些過程呢？

進一步的研究表明在小腦發(fā)育過程中神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞之間的接觸對于放射狀膠質(zhì)細(xì)胞的形成起到非常重要的作用。Hatten 等[23]最早的研究表明神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的接觸可誘導(dǎo)小腦的星形膠質(zhì)形態(tài)上向放射狀膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并且誘導(dǎo)形成的放射狀突起能夠為顆粒細(xì)胞內(nèi)遷提供支架。隨后的研究發(fā)現(xiàn)小腦顆粒細(xì)胞在向內(nèi)遷移的過程中可誘導(dǎo)放射狀膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)其蛋白標(biāo)記物 BLBP[24]。最近的研究表明放射狀膠質(zhì)細(xì)胞的分化依賴于 NotchⅠ受體的激活和后繼的下游轉(zhuǎn)錄事件，當(dāng)膠質(zhì)細(xì)胞表面的 NotchⅠ受體和神經(jīng)元表面的 JaggedⅠ配體結(jié)合后激活 Notch 信號通路，通過經(jīng)典的 Su(H)依賴性和非經(jīng)典 Deltex1依賴性途徑，最終可以誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)BLBP和受體酪氨酸激 酶 erbB2[25,26]。 上 調(diào) blbp 表達(dá) 可 以增加 遷 移 中 的顆粒細(xì) 胞 和放射狀膠質(zhì)細(xì)胞之間的粘附力，促進顆粒細(xì)胞的內(nèi)遷[24]，上調(diào)膠質(zhì)細(xì)胞 erbB2 受體的表達(dá)可增強對其配體 Neuregulin 1（NRG 1）的敏感性，NRG1-erbB2 受體信號通路可誘導(dǎo)星形膠質(zhì)向放射狀膠質(zhì)轉(zhuǎn)化[25]。簡而言之，Notch 信號通路是通過其 NotchⅠ受體的激活而被啟動，最終誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞 BLBP 和 erbB2 受體的表達(dá)，前者有利于顆粒細(xì)胞的內(nèi)遷，后者通過與其配體結(jié)合激活NRG1-erbB2 受體信號通路促進星形膠質(zhì)向放射狀膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)的轉(zhuǎn)化。因此，放射狀膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)分化和顆粒細(xì)胞的向內(nèi)遷移是一個緊密不可分的過程，即顆粒細(xì)胞的內(nèi)遷可以誘導(dǎo)放射狀膠質(zhì)細(xì)胞的形成，放射狀膠質(zhì)細(xì)胞的存在又是顆粒細(xì)胞內(nèi)遷不可或缺的前提。

2 Integrin 信號通路與小腦發(fā)育

整合素家族（integrins family）是一類跨膜受體，其主要的功能是介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間以及特定細(xì)胞間的粘附。每個整合素分子都是由α、β 2 條鏈以非共價鍵形式連接組成的異源二聚體，并且每條鏈都 包含胞外區(qū)、跨膜區(qū) 和胞漿區(qū) 3 部分[27,28]。目前已知至少有18種α亞單位和8種β亞單位，不同的α亞單位和β亞單位組合構(gòu)成至少24種整合素分子。整合素分子是通過識別配體分子中由數(shù)個氨基酸組成的短肽序列而與配體結(jié)合。不同的整合素分子可能識別相同的短肽序列或同一個配體中不同的短肽序列，由于不同的配體可能包含相同的段肽序列，因此每一種整合素分子可能有多種不同的胞外配體，而每一種胞外配體也可能被幾種不同的整合素分子所識別。根據(jù)整合素分子識別配體分子中短肽序列的不同，可將整合素分為3類：識別精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)序列的整合素分子，如 α5β1、αvβ 1、αvβ6等；識別非RGD序列的整合素分子，如α2β1、αⅡbβ3、α 4β7等；識別序列尚未明確的整合素分子，如α1β1、α8β1、αvβ8等[27]。研究表明整合素和其配體結(jié)合介導(dǎo)的信號通路不僅在細(xì)胞粘附方面發(fā)揮重要的作用，同樣在細(xì)胞的增殖和存活、遷移、分化及細(xì)胞周期調(diào)控方面也起到重要的作用[27,28]。

Integrin 信號通路在小腦細(xì)胞的增生、遷移、分化等方面也發(fā)揮了重要的調(diào)控作用[29-32]。以 β1-class 整合素為例闡述 integrin 分子在小腦發(fā)育過程中起到調(diào)節(jié)作用。現(xiàn)有研究表明至少有 12 種不同的 integrin 分子以 β1 為共同的亞基，并且小腦神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞也表達(dá)幾種不同的 β1-class整合素分子[33]。研究者利用條件性基因敲除技術(shù)敲除中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的β1基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)β1基因敲除導(dǎo)致小腦發(fā)育的異常。主要表現(xiàn)為部分β1基因敲除鼠在出生后很快死亡，但是絕大部分敲除鼠能夠存活到成年期，但是β1基因敲除小鼠發(fā)育遲緩，伴有共濟失調(diào)，小腦體積較同窩對照鼠明顯減小，并且出現(xiàn)無腦溝和腦回畸形；解剖學(xué)上觀察，β1基因敲除的小鼠小腦在出生后4天左右開始出現(xiàn)相鄰腦葉融合，隨著發(fā)育進行，腦葉不能進一步向內(nèi)加深、擴展，最終小腦的體積縮小，IGL層發(fā)育差，部分顆粒細(xì)胞聚集在相鄰腦葉融合的交線處或腦膜淺表面，但是整個小腦的分層基本完好；膠質(zhì)細(xì)胞的終足形成障礙，膠質(zhì)細(xì)胞突起不能伸展到腦膜表面形成終足，而是終止于分子層中；但是β1基因敲除不影響神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用。這些研究表明在小腦皮質(zhì)發(fā)育過程中，β1基因?qū)τ谛∧X皮質(zhì)的細(xì)胞層次構(gòu)建以及腦葉的形成起到重要的調(diào)節(jié)作用，并且認(rèn)為顆粒細(xì)胞出現(xiàn)遷移障礙主要是由于膠質(zhì)網(wǎng)絡(luò)遭到破壞所致[34]。隨后的研究發(fā)現(xiàn)顆粒細(xì)胞前體細(xì)胞表達(dá)的β1整合素對于顆粒細(xì)胞的增殖起到重要的調(diào)節(jié)作用，并且這一作用是通過 β1-integrin-laminin（層連蛋白)-Shh（音速刺猬蛋白）相關(guān)信號通路完成[30]。另外，研究發(fā)現(xiàn)小腦膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的β1整合素及其下游的相關(guān)蛋白激酶（主要是絲氨酸和蘇氨酸激酶）對小腦 Bergmann膠質(zhì)細(xì)胞的分化成熟及小腦皮質(zhì)層次的構(gòu)建起到重要的作用[32]。

以上研究表明以 β1 整合素為代表的 integrin 分子在小腦的發(fā)育過程中起到重要的調(diào)節(jié)作用，尤其是在小腦皮質(zhì)分層、腦葉的形成、顆粒細(xì)胞前體細(xì)胞的增殖以及Bergmann膠質(zhì)細(xì)胞的分化成熟等方面[30,32,34]。

3 Wnt/β-catenin 信號通路與小腦發(fā)育

Wnt蛋白是一種分泌型糖蛋白，可以通過自分泌或旁分泌的方式發(fā)揮作用。Wnt的受體是卷曲蛋白（frizzled，F(xiàn)rz），為 7次跨膜蛋白，結(jié)構(gòu)與G蛋白偶聯(lián)型受體類似。當(dāng)Wnt與Frz胞外端結(jié)合后，可以激活與 Frz 胞內(nèi)端相連的蓬亂蛋白（Dishevelled，Dvl），激活的 Dvl能夠解聚 β-連鎖蛋白（β-catenin）的降解復(fù)合體（主要由 APC、Axin、GSK-3β、CK1 等構(gòu)成），從而使胞漿中 βcatenin 積累，并進入胞核，與 T 細(xì)胞因子或淋巴細(xì)胞增強因子（T cell factor/lymphoid enhancer factor，TCF/LEF）相互作用，調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。Wnt信號通路的激活還需要另外一 受體即低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白 5/6，（LDL-receptor-related protein，LRP），但至今仍不清楚它如何與Frz一起活化Dsh。經(jīng)典的Wnt信號途徑可概括為：Wnt→Frz→Dvl→β-catenin 的降解復(fù)合體解散→β-catenin 在胞漿積累并進入胞核→TCF/LEF→基因轉(zhuǎn)錄（如 c-myc、cyclinD1）[35,36]。

既往的研究表明，Wnt信號通路在胚胎早期發(fā)育起到重要的作用，它在細(xì)胞命運選擇、增殖和分化、極性和運動以及細(xì)胞凋亡都有調(diào)節(jié)作用。在胚胎發(fā)育早期敲除小鼠 β-catenin 基因會導(dǎo)致小腦缺失，或引起小腦腦室區(qū)神經(jīng)前體細(xì)胞的分化異常，小鼠在胚胎晚期或出生后不久就死亡[37,38]。最近，研究者借助條件性基因敲除技術(shù)特異性敲除神經(jīng)細(xì)胞 β-catenin 基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)βcatenin 基因敲除小鼠小腦分葉和皮質(zhì)發(fā)育異常，同時伴有小腦膠質(zhì)細(xì)胞的分布異常、浦肯野細(xì)胞的遷移障礙、顆粒細(xì)胞的增殖和分化異常等，這些結(jié)果提示 β-catenin 基因?qū)π∧X的發(fā)育起到至關(guān)重要的作用[39]。另外 β-catenin 能夠與鈣粘素(Cadherin)結(jié)合，形成 Cadherin/β-catenin 復(fù)合體，參與小腦細(xì)胞的粘附和遷移過程[40]。

此 外 ，SHH(Sonic Hedgehog Homolog)[41-43]、L1[44,45]、ephrin/ Eph[46,47]等分子及其相關(guān)的信號通路在小腦發(fā)育過程中也發(fā)揮重要的調(diào)控作用。越來越多的研究表明上述信號分子及其相關(guān)的信號通路在小腦發(fā)育過程是相互影響和協(xié)同作用的。例如，Hedgehog(Hh)、Notch 和 Wnt信號通路協(xié)同調(diào)控小腦正常發(fā)育，研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)下調(diào)Hh信號通路時，Notch和Wnt信號通路的受體、配體以及靶基因如 Notch2,Jagged1,Hes1,mSfrp1 和 mFrz7 等表達(dá)也明顯下調(diào)；相反，上調(diào) Hh信號通路時，Notch 和Wnt信號通路也隨之激活[48-50]。

總之，小腦的發(fā)育受細(xì)胞內(nèi)外多種信號分子的調(diào)控，這些信號分子在小腦的神經(jīng)發(fā)生、細(xì)胞的增生、分化、遷移及小腦分葉形成等不同環(huán)節(jié)起到重要的調(diào)節(jié)作用，其中以 Notch、Wnt/βcatenin、Integrins、SHH、L1 和 ephrin/Eph 等分子為代表。

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ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.03.018

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科重癥監(jiān)護病房北京 100053

國家自然科學(xué)基金（No.81400931）

2016-12-25

宿英英tangsuyingying@sina.com