時玉龍，易成臘

線粒體融合蛋白2的研究進展

時玉龍，易成臘

線粒體融合蛋白 2（Mfn2）定位于細胞內(nèi)線粒體外膜，具有促進線粒體融合和維持線粒體正常結(jié)構的功能。Mfn2廣泛存在于全身多個器官組織中，新近研究發(fā)現(xiàn)其在增殖性疾病細胞組織中表達顯著下降，高表達 Mfn2有抑制細胞增殖、延緩增殖性疾病進展及拮抗腫瘤的作用。因為 Mfn2 可抑制原癌基因 Ras表達，拮抗Ras-Raf-MAPK-Erk1/2 細胞增殖信號通路磷酸化，抑制細胞合成 DNA，使有絲分裂細胞進入靜止期，從而抑制細胞增殖；抑制Ras-PI3K-Akt信號通路促進細胞凋亡，通過抑制增殖及促進凋亡和對細胞周期的調(diào)控作用而在細胞增殖、凋亡以及能量代謝等方面起重要作用。本文就Mfn2的組成、分布及其與高血壓、冠心病、內(nèi)分泌疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及腫瘤的關系作一綜述。

線粒體融合蛋白2；細胞增殖；細胞凋亡；腫瘤；神經(jīng)系統(tǒng)

1 線粒體融合蛋白2基因概述

線粒體融合蛋白 2基因（Mitofusin2，Mfn2）是由我國學者陳光慧教授采用差異顯示篩選的方法從自發(fā)性高血壓大鼠血管平滑肌細胞中首次發(fā)現(xiàn)的新基因。由于Mfn2在自發(fā)性高血壓大鼠血管平滑肌 細 胞（vascular smooth muscle cell，VSMCs ）中 較正常大鼠VSMCs低表達，當時將其命名為高血壓相關基因-1[1,2]。研究發(fā)現(xiàn)，Mfn2 廣泛分布于不同種屬生物體內(nèi)，人體細胞線粒體 Mfn2 與大鼠 Mfn2 基因序列有 95.2%同源性，與小鼠 Mfn2 有 98.4%的同源性；另外，該基因具有保守性，例如果蠅線粒體中該基因的同系物 Fzo 基因產(chǎn)物和 Mfn2 比較有 52%的同源性，并發(fā)現(xiàn)均具備可調(diào)節(jié)線粒體的融合活動。因此2003年基因庫將其更名為線粒體融合素基因2。Mfn2在細胞內(nèi)定位于線粒體外膜，主要分布在細胞核周圍。研究發(fā)現(xiàn)Mfn2基因不僅在血管平滑肌細胞中豐富表達，在全身多個器官組織如心、腦、肺、腎、肝等亦廣泛存在，以血管、腦、腎和心臟等組織器官含量最高[1]。體內(nèi)多種細胞因子影響 Mfn2的表達。目前已知的促進組織生長分化的細胞因子如血小板生長因子、血管緊張素Ⅱ和內(nèi)皮素-1等抑制Mfn2的表達，抑制細胞生長分化的細胞因子如心鈉素、降鈣素基因相關肽和腎上腺髓質(zhì)素等促進Mfn2 的表達[3]。

2 Mfn2 與線粒體代謝

抑制線粒體Mfn2可降低線粒體膜電位、抑制細胞有氧葡萄糖代謝、線粒體膜孔隙增大引起質(zhì)子漏，從而導致與肥胖相關的代謝疾病[4]。Mfn2 對線粒體代謝的影響可能是其參與線粒體融合的結(jié)果，但也可能是由于呼吸鏈的某些組件的直接調(diào)控。此外，Mfn2與線粒體融合代謝的聯(lián)系亦可在神經(jīng)退行 性 疾 病 中 觀 察 到[5]。 研 究 發(fā) 現(xiàn) ，在 一 過 性 轉(zhuǎn) 染Mfn2的細胞中，線粒體形態(tài)呈隨機性，可呈散在分布或聚集成網(wǎng)狀，隨機變化成環(huán)形或月牙形，并有超過 90%的細胞出現(xiàn)了明顯的線粒體核周聚集[6]。但在去除Mfn2的跨膜區(qū)可阻斷線粒體的融合破壞線粒體的網(wǎng)狀結(jié)構，使其變成單個分散的無序堆集狀態(tài)，證明其對維持哺乳動物細胞線粒體的融合功能是必需的[7]。

因為 Mfn2 第 117-264 氨基酸含 GTP 結(jié)合功能區(qū)，過表達 Mfn2 可啟動 GTPase使線粒體啟動自我修復功能，穩(wěn)定正常桿狀形態(tài)[4]。此外，Mfn2 通過分子間聚合存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體的交界面，成為連接線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的橋梁。另有研究發(fā)現(xiàn)，抑制mfn2表達可使線粒體喪失自我穩(wěn)定的功能，使線粒體喪失正常網(wǎng)狀結(jié)構變成散在的孤立的聚集狀[7]。激活Mfn2的GTPase結(jié)構域有利于線粒體保持其自身正常結(jié)構[5]，線粒體正常形態(tài)是其順利進行新陳代謝的基礎，沉默Mfn2基因使線粒體喪失正常的功能形態(tài)可引起肥胖相關的代謝變化[8]。

正常 Mfn2 的結(jié)構和功能促進線粒體的運動。在缺失Mfn2的細胞中，大部分線粒體呈泡狀結(jié)構并表現(xiàn)出無規(guī)律的布朗運動，只有少部分線粒體呈正常的棒形狀進行規(guī)律的縱向運動，而且Mfn2缺失時呈泡狀線粒體可以和棒狀線粒體互換，桿狀線粒體可與泡狀線粒體融合而失去運動能力，亦可從泡狀線粒體中突起隨后游走；在Mfn2功能正常的細胞中由于線粒體可以錨定于微管或肌動蛋白絲，使大部分線粒體呈棒桿狀并可沿著其長軸做快速的往復運動[4]。

3 Mfn2 與心血管疾病

3.1 Mfn2 與高血壓

原發(fā)性高血壓典型的病理生理特征為中層平滑肌細胞增殖、小動脈玻璃樣變等。相較于其在正常大鼠VSMCs表達水平，Mfn2在自發(fā)性高血壓大鼠中低表達，同時過表達Mfn2可顯著抑制細胞增殖，證實Mfn2可能抑制高血壓的進展。進一步研究表明，大鼠VSMCs中Mfn2含 p21RAS 特性結(jié)構，其可結(jié)合Ras蛋白受體，使細胞增殖信號不能經(jīng)Ras信號通路傳導，進而使下游 Raf1 及 ERK1/2 不能發(fā)生磷酸化激活，細胞不能合成 DNA 進行有絲分裂細胞周期停滯于 G0/G1，從而細胞增殖能力明顯下降[3]。另有研究表明，剔除 p21Ras 結(jié)構后，Mfn2 喪失了上述效應[9]。有研究表明中低劑量的纈沙坦能引起血管平滑肌細胞表達 Mfn2增多，抑制其下游的 Ras原癌基因，導致 Ras-Raf1-ERK1/2 增殖信號通路不能有效進行磷酸化激活，從而拮抗 AngⅡ引起的 VSMCs增生肥大，達到降壓目的[10]。另有學者發(fā)現(xiàn)球囊損傷大鼠頸動脈血管內(nèi)膜后，血管平滑肌細胞增生肥大，大鼠出現(xiàn)血壓升高，而血管內(nèi)皮細胞內(nèi)Mnf2則顯著降低，而在此基礎上應用瑞舒伐他汀可抑制大鼠頸動脈球囊損傷后內(nèi)膜增生，同時促進內(nèi)皮修復，其作用可能與上調(diào)線粒體融合素2表達有關，且大劑量組作用更顯著[11]。有研究發(fā)現(xiàn)大鼠 Mfn2 的蛋白激酶 A 磷酸化位點 Ser442點突變不僅不影響Mfn2表達，同時Mfn2-alaPKA 對 ERK1/2 信號通路的抑制作用也較 Mfn2 更顯著，將 rVSMC 周期阻滯于 G0/G1期的作用較 Mfn2 更強，抑制細胞增殖作用明顯。但是 Mfn2 蛋白激酶 A 磷酸化位點突變?yōu)镸fn2-asnPKA 后喪失結(jié)合 Ras原癌基因的功能，不能有效使ERK1/2信號通路去磷酸化，同時不能沉默細胞周期啟動子使細胞周期進入靜止期[12]。進一步的研究揭示 Mfn2 具有 PKA 磷酸化位點，細胞受到外界刺激后，細胞內(nèi)的第二信使環(huán)磷酸腺苷（cAMP）可結(jié)合 PKA 位點，使 Ras蛋白結(jié)合位點沉默，導致ERK1/2不能磷酸化激活，細胞就不能進行增殖分化、合成DNA完成有絲分裂[13]。

3.2 Mfn2 與動脈粥樣硬化和血管再狹窄

Mfn2在動脈粥樣硬化和血管再狹窄中表達明顯下降。陳光慧等[3]研究發(fā)現(xiàn)，大鼠頸動脈經(jīng)球囊損傷后血管平滑肌細胞發(fā)生增生肥大導致血管再狹窄，將大鼠頸動脈血管平滑肌細胞進行ApoE基因敲除后發(fā)生動脈粥樣硬化，檢測Mfn2表達較正常大鼠細胞內(nèi)降低，其表達量隨時間呈現(xiàn)動態(tài)變化。然后利用攜帶大鼠 Mfn2 基因的重組腺病毒 Adv-Mfn2 感染培養(yǎng)的大鼠VSMCs，發(fā)現(xiàn)高表達 Mfn2 可抑制 VSMCs的增殖，并闡明其機制主要在于 Mfn2 可以直接和原癌基因 Ras結(jié)合，使其表達沉默，導致 Ras-Raf1-ERK1/2 增殖信號通路不能有效進行磷酸化激活，同時沉默細胞周期啟動子，使有絲分裂細胞不能順利合成DNA，細胞周期被阻斷在 G0/G1靜止期，抑制血管中膜和內(nèi)膜的VSMCs 增殖[3]。另有學者利用氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）使兔VSMC發(fā)生增殖，檢測到Mfn2基因及蛋白均顯著下降，然后過表達 Mfn2 發(fā)現(xiàn) ox-LDL 所致的兔 VSMCs增殖明顯被抑制，并闡明該高表達 Mfn2 通過抑制 ERK 和 Akt磷酸化阻止 Ras-Raf-MAPK 信號轉(zhuǎn)導通路而發(fā)揮抗增殖作用[14]。

Bcl-2 蛋白家族在細胞線粒體凋亡途徑的中居于中樞地位。研究發(fā)現(xiàn) Bcl-2蛋白家族成員廣泛眾多，主要包括抑制細胞凋亡 Bcl-2 亞家族、促進細胞凋亡發(fā)生的 Bax 亞家族，Bcl-2、BclxL、Bcl-W 和 Mcl-1 等抑凋亡蛋白是 Bcl-2 亞家族的主要成分，Bax、Bak、Bok促凋亡蛋白是Bax亞家族主要成分；正常情況下細胞內(nèi)抗凋亡成分與促凋亡成分維持動態(tài)平衡；Bcl-2亞家族在線粒體外膜發(fā)揮完整性抗凋亡作用，而Bax亞家族通過破壞線粒體膜的完整性發(fā)揮作用[15]，Bax 亞家族蛋白增高可引起細胞線粒體膜損傷，細胞色素C從線粒體內(nèi)滲漏到細胞液，順次酶聯(lián)反應激活 Caspase-9 及 Caspase-3，最終經(jīng)蛋白酶解作用導致細胞凋亡[16]。研究表明，幾乎在所有的凋亡細胞中 Mfn2 與 Bax 及Bak 共定位[17]，Mfn2 高表達可引起促凋亡 Bax 亞家族蛋白表達升高，這可能是Mfn2基因通過線粒體途徑促進細胞凋亡的原因。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，除了抑制 rVSMCs增殖的作用，Mfn2基因也有促進 rVSMCs凋亡的作用。Mfn2 表達水平在氧化應激所致 VSMC 凋亡過程中顯著表達；利用 Adv-Mfn2 高表達Mfn2可使體外純化培養(yǎng)的VSMC凋亡率達85%；而采用核酸干擾 技 使 Mfn2 基 因 沉 默 ，能 顯 著 抑 制 過 表達 Mfn2 引 起 的rVSMCs凋亡。研究還表明，高表達 Mfn2 可抑制 Ras-PI3K-Akt通路，激活線粒體凋亡途徑，顯著減少 Bcl-2 蛋白表達，增加 Bax蛋白表達，使線粒體膜通透性增加，促進細胞色素C從線粒體內(nèi)滲漏到細胞液，順次酶聯(lián)反應激活 Caspase-9及Caspase-3，最終經(jīng)蛋白酶解作用誘導 rVSMCs凋亡[18]。

3.3 Mfn2 與心肌肥厚

研究發(fā)現(xiàn)，去氧腎上腺素可導致心肌細胞肥大，Mfn2基因與蛋白在肥大的心肌細胞中表達顯著降低，顯示mfn2表達可能和心肌細胞肥大程度呈負相關，進一步研究發(fā)現(xiàn)過表達Mfn2基因明顯抑制心肌細胞蛋白質(zhì)合成，說明Mfn2可抑制心肌細胞肥大的病理過程[19]。Yu 等[20]亦研究發(fā)現(xiàn)過表達 Mfn2 可以有效抑制Akt的活化從而改善由于AngⅡ誘發(fā)的心肌肥大。在對心肌細胞的研究中發(fā)現(xiàn)，Mfn2 與 Bax 在心肌細胞線粒體中也共定位，過表達 Bcl-xL 或增強 PI3K/Akt的活性或應用胱天蛋白酶-9的抑制物均可阻斷 Mfn2 引起的細胞凋亡，提示 Mfn2 還可通過激活線粒體凋亡路徑促進心肌細胞凋亡，阻斷Mfn2表達可能應用于治療心衰[21]。

4 Mfn2 與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關系

在全球范圍內(nèi)，缺血性腦梗死是人類重要的死因及成人致殘的重要原因[22]。作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)最豐富的細胞，星形膠質(zhì)細胞參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)構建、輔助細胞間信號轉(zhuǎn)導及調(diào)節(jié)神經(jīng)元可塑性等，并為神經(jīng)元提供營養(yǎng)物質(zhì)和神經(jīng)營養(yǎng)因子，對神經(jīng)元生存、發(fā)育和分化均有重要作用，還通過分泌細胞因子調(diào)節(jié)腦血流量、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[23]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到外界刺激后可分泌炎癥因子、生長因子、內(nèi)分泌激素等多種細胞因子，作用于星形膠質(zhì)細胞啟動 Ras原癌基因，使 Ras-Raf-MAPK 增殖信號通路相關蛋白發(fā)生磷酸化，引起膠質(zhì)瘢痕相關細胞分裂增殖，參與膠質(zhì)瘢痕形成[24,25]。細胞周期轉(zhuǎn)錄過程亦參與在星形膠質(zhì)細胞增殖活化?？赏ㄟ^抑制細胞周期啟動子如細胞周期蛋白和細胞周期蛋白依賴激酶（CDK）等，抑制星形膠質(zhì)細胞增生和肥大。目前有研究證明可通過阻斷表皮生長因子受體（EGFR）及細胞周期拮抗劑抑制細胞周期進程而抑制反應性星形膠質(zhì)細胞增生，從而促進缺血性腦損傷的修復[26,27]。本課題組前期的實驗表明，過表達Mfn2基因抑制星形膠質(zhì)細胞的活化增殖，有利于防止致密膠質(zhì)纖維瘢痕形成，可能為急性腦缺血時提供了一個潛在的新的治療方法[28]。另有研究發(fā)現(xiàn)，腦膠質(zhì)瘤組織中 Mfn2 蛋白的表達水平低于正常腦組織，且隨著腫瘤病理級別的增高逐漸下降[29]。同時，腺病毒介導高表達 Mfn2 對大鼠膠質(zhì)瘤的生長起明顯抑制作用[30]。

5 Mfn2 與內(nèi)分泌系統(tǒng)相關疾病

研究表明，Mfn2與2型糖尿病和肥胖相關。2型糖尿病患者和肥胖患者骨骼肌發(fā)生增生肥大，同時檢測Mfn2的表達下調(diào)。研究顯示Mfn2的表達在肥胖人群及高脂喂養(yǎng)大鼠模型的骨骼肌中顯著降低，并與胰島素敏感性呈正比，但與年齡及性別無關，減輕體重可增加 Mfn2 的表達[7]。Zhang 等[31]發(fā)研究現(xiàn)，高脂飲食可引起大鼠骨骼肌Mfn2表達降低、胰島素抵抗及骨骼肌脂質(zhì)積累等一系列癥狀，而過表達Mfn2可增加骨骼肌胰島素敏感性，降低脂質(zhì)沉積，提示 Mfn2 表達增高可增加胰島素敏感性。另有研究發(fā)現(xiàn)在以胰島素抵抗為特征的肥胖和糖尿病患者體內(nèi)，Mfn2 和 PGC-1α 的表達均下調(diào)，這是因為在 Mfn2 的啟動子區(qū)域存在轉(zhuǎn)錄因子PGC-1α結(jié)合域，外界刺激因子啟動PGC-1α能夠?qū)е?Mfn2表達，發(fā)生酶聯(lián)反應使胰島素敏感的葡萄糖轉(zhuǎn)運子 4 活化,降低胰島素抵抗，減輕 2 型糖尿病癥狀[32]。

6 Mfn2 和惡性腫瘤的關系

有學者將 mfn2 編碼序列轉(zhuǎn)導質(zhì)粒構建 pcDNA3.0，再將其轉(zhuǎn)導至高侵潤性乳腺癌細胞系 MDA-MB-231，使 Mfn2 在乳腺癌細胞中高表達，發(fā)現(xiàn) MDA-MB-231細胞生長顯著被抑制，腫瘤細胞不能進行有絲分裂及完成細胞周期進程，細胞周期被阻滯于 G0/G1期，并發(fā)現(xiàn)細胞凋亡增加，可能與啟動 Ras細胞凋亡通 路 有 關[33]。 另 有 學 者 發(fā) 現(xiàn) ，Mfn2 在 胃 癌 細 胞 系 MMP-2 和MMP-9 中的表達顯著被抑制，體外高表達 Mfn2 可顯著抑制MMP-2 和 MMP-9 腫瘤細胞系的增殖及浸潤擴展，這可能與Mfn2 作用于 MMP-2 和 MMP-9 腫瘤細胞 P21 位點，抑制 PI3K/ Akt信號通路有關，研究提示可通過調(diào)節(jié) Mfn2的表達臨床治療胃癌[34]。在肝癌組織細胞中，Mfn2 的表達顯著低于周圍正常肝細胞組織，體外高表達Mfn2顯著抑制肝癌細胞分裂增殖及細胞周期進展，細胞周期被阻滯于 G0/G1期，細胞凋亡增加，伴隨細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑（cyclin dependent kinase inhibitors，CKIs）及 PCNA 表達顯著增高，采用皮下注射 Adv-Mfn2 使體內(nèi)腫瘤細胞過表達Mfn2，發(fā)現(xiàn)腫瘤體積顯著縮小，浸潤性明顯減低，細胞生長被顯著抑制，提示高表達Mfn2可顯著抑制肝臟腫瘤，并可作為判定腫瘤分化程度、病理分期的一種新的參考指標[35]。有學 者發(fā)現(xiàn)，Mfn2 表達量 在膀胱癌 中比周圍 正常組織低，高表達Mfn2可顯著抑制膀胱癌生長、增殖、浸潤，顯著降低膀胱癌細胞 p21、p27、caspase-3 等CKIs相關因子的表達，同時下調(diào) PCNA、cyclinD1、erbB2 等細胞周期相關因子的表達，研究提示 Mfn2 可作為膀胱癌的生物標記物及治療靶點[36]。最近亦有研究發(fā)現(xiàn)Mfn2在結(jié)直腸腫瘤中較正常組織中表達顯著下降；在HCT 116、HT-29、SW480 等結(jié)直腸腫瘤細胞系中，高表達 Mfn2可通過下調(diào) p-ERK1/2 通路蛋白磷酸化顯著抑制細胞增殖，上調(diào)caspase-3、cleaved PARP 表達使腫瘤細胞系凋亡增加，阻滯細胞周期于 G2/M 期抑制細胞有絲分裂，從而顯著抑制結(jié)直腸腫瘤生長浸潤、增加凋亡，研究顯示高表達Mfn2可用于結(jié)直腸腫瘤的治療[37]。相似的研究結(jié)果亦在肺癌中發(fā)現(xiàn)[38]，提示 Mfn2 基因在癌組織中廣泛存在，和周圍組織相比，其在癌組織中的表達顯著降低，高表達 Mfn2 通過 ERK1/2 增殖通路及 PI3K/Akt凋亡通路抑制細胞增殖促進細胞凋亡，將細胞周期阻滯與 G0/G1 或G2/M其抑制細胞細胞進行有絲分裂，從而抑制腫瘤生長。

綜上所述，Mfn2除具有促進線粒體融合和維持線粒體正常結(jié)構的功能外，其在體內(nèi)通過 Ras-Raf-ERK/MAPK、Ras-PI3KAkt 2 條信號途徑及阻滯細胞周期進展，發(fā)揮著抑制細胞增殖、促進細胞凋亡的作用。以上研究均說明Mfn2 與增殖性疾病如高血壓、冠心病、動脈硬化及內(nèi)分泌代謝疾病、腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)性疾病關系非常密切。伴隨分子生物學的進展，對Mfn2的研究必將進一步深入，Mfn2功能將不斷明確，有望為增殖性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及腫瘤的治療提供新的思路。

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（本文編輯：唐穎馨）

R741；R33

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.03.015

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院創(chuàng)傷外科武漢 430030

國家自然科學基金（No.81271348）

2016-12-27

易成臘chenglayi@163.com