劉 洋，李 艷，張海燕＊＊，賴 瓊，吳升星，楊 明,3

（1.江西中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥制劑教育部重點實驗室 南昌 330004；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)中藥固體制劑制造技術(shù)國家工程研究中心，南昌 330004；3.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 成都 610075）

抑郁癥與糖尿病相關(guān)性研究進(jìn)展＊

劉 洋1，李 艷2＊＊，張海燕1＊＊，賴 瓊1，吳升星1，楊 明1,3

（1.江西中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥制劑教育部重點實驗室 南昌 330004；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)中藥固體制劑制造技術(shù)國家工程研究中心，南昌 330004；3.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 成都 610075）

抑郁癥及糖尿病均為難治愈慢性疾病，兩者在臨床存在相伴相生的情況，且具有一定的共性生物學(xué)基礎(chǔ)，本文基于對國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)的分析整理，簡要綜述了抑郁癥與糖尿病之間的生物學(xué)機制相關(guān)性及其臨床治療現(xiàn)狀，為兩者及共病情況治療及藥物開發(fā)提供新的思路。

抑郁癥 糖尿病 共病 生物學(xué)機制

抑郁癥是一種高患病率、高復(fù)發(fā)率的精神類疾病，目前人們生活壓力與日俱增，抑郁癥發(fā)病率也隨之逐年上升，嚴(yán)重危害人類身心健康。預(yù)計到2020年，抑郁癥將是全球最常見的疾病之一。糖尿病是一種代謝功能障礙慢性疾病，常伴隨多種并發(fā)癥，目前治療方式以控制血糖為主，尚未找到根治方法。有大量研究表明抑郁癥及糖尿病兩者存在相互影響的關(guān)系，且成為研究熱點。本文通過探討兩者存在的生物學(xué)機制關(guān)聯(lián)性，簡要分析其臨床治療用藥，以期為相關(guān)治療及藥物開發(fā)提供思路。

1 抑郁癥與糖尿病相關(guān)性的流行病學(xué)分析

糖尿病是一種以慢性高血糖為特征的終身代謝性疾病，是發(fā)達(dá)國家高發(fā)病率及高死亡率的主要疾病之一。據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會統(tǒng)計，2011年大約有460萬人死于糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥，而預(yù)計到2030年糖尿病患者可達(dá)到將近5.52億人[1]。抑郁癥是糖尿病患者臨床常見的一種并發(fā)癥。有調(diào)查研究顯示，糖尿病患者患抑郁癥的可能性是非糖尿病患者的2-3倍，甚至有報道稱每3位糖尿病患者中就有1位可能患有抑郁癥狀[2]。有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病和抑郁癥之間存在雙向關(guān)聯(lián)性，且越來越多的證據(jù)表明糖尿病與抑郁癥存在共有的病理基礎(chǔ)，尤其與中樞神經(jīng)異常密切相關(guān)。糖尿病并發(fā)抑郁將顯著降低糖尿病患者的自我管理能力，嚴(yán)重影響糖尿病的臨床治療效果，使得糖尿病及其并發(fā)癥趨于嚴(yán)重化，從而導(dǎo)致更高的發(fā)病率和死亡率[3]。早在17世紀(jì)，已有研究學(xué)者發(fā)現(xiàn)了精神疾病和糖尿病之間存在關(guān)聯(lián)性，英國皇家學(xué)會創(chuàng)始人Thomas Willis曾這樣描述，“糖尿病是由長期悲傷所導(dǎo)致”[4]，然而，在糖尿病整體的臨床護(hù)理體系中，抑郁癥狀是一個經(jīng)常被忽視的重要組成部分。

2 抑郁癥與糖尿病的交互影響

2.1 抑郁引發(fā)糖尿病

抑郁癥患者存在不同程度的情緒低落，學(xué)習(xí)記憶障礙以及認(rèn)知障礙，導(dǎo)致對外界興趣程度降低，運動量急劇減少，進(jìn)而在一定程度上，加大了患糖尿病的風(fēng)險。在過去的幾年中，研究學(xué)者通過一些前瞻性研究以及Meta分析已初步證實了抑郁癥和糖尿病發(fā)病率之間的關(guān)聯(lián)性，NA Hashim[5]通過分析所得結(jié)果普遍表明，抑郁癥將極大的增加患糖尿病的風(fēng)險，其對風(fēng)險估計可從20%達(dá)到60%。與上述發(fā)現(xiàn)相一致，通過對55 000名參加護(hù)士健康研究團隊人員近10年的隨訪所得數(shù)據(jù)分析結(jié)果表示，抑郁情緒癥狀能顯著提高患糖尿病風(fēng)險。抑郁癥與糖尿病發(fā)病過程中胰島素抵抗尤其相關(guān)[6]。在最近的一項Meta分析中，Kan[7]的研究團隊發(fā)現(xiàn)了抑郁癥和胰島素抵抗之間緊密相關(guān)。由此，我們可以推測，通過及時的服用抗抑郁藥控制抑郁癥狀，以此降低患糖尿病風(fēng)險，協(xié)助糖尿病臨床治療。然而，與之相反，有大量文獻(xiàn)還報道[8]，即使在控制空腹血糖水平和體重等潛在影響因素的情況下，抗抑郁藥物的使用甚至將增加發(fā)生II型糖尿?。═2DM）的風(fēng)險。因此，我們唯一可確定的是抑郁癥可引發(fā)糖尿病，而抗抑郁藥治療雖可緩解抑郁癥狀，但對于患有糖尿病的抑郁癥患者需慎用。

2.2 糖尿病導(dǎo)致抑郁

Mezuk[9]等人針對糖尿病患者進(jìn)行了患抑郁癥預(yù)測性研究，發(fā)現(xiàn)糖尿病能增加15%患抑郁風(fēng)險。而在2013年，Icks[10]等人進(jìn)行的一項研究中發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者與未患糖尿病者相比，甚至增加了近22%的患抑郁風(fēng)險。然而，也有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)口服降糖藥可以顯著降低糖尿病患者患抑郁的可能性，這也即解釋了在某些研究結(jié)果顯示糖尿病導(dǎo)致抑郁癥的患病率較低，這可能是由于口服降糖藥的原因所致。Wahlqvist[11]等人發(fā)現(xiàn)，同時進(jìn)行磺酰脲類藥物治療的糖尿病患者與無服用口服降糖藥糖尿病患者相比較，其患抑郁癥的風(fēng)險降低了60%。糖尿病可導(dǎo)致抑郁情緒的產(chǎn)生，而口服降糖不僅可作為控制血糖的有效方式，還可有效預(yù)防抑郁的發(fā)生。

2.3 糖尿病并發(fā)癥的影響

抑郁癥不僅與血糖水平控制相關(guān)，還與糖尿病許多并發(fā)癥有著極大關(guān)聯(lián)。并發(fā)有抑郁的糖尿病患者醫(yī)療費用及早期死亡率顯著增加，軀體功能也相對快速衰減惡化[12,13]。臨床上常見的糖尿病并發(fā)疾病主要有腎病、微血管病、足潰瘍、視網(wǎng)膜病變等。導(dǎo)致糖尿病抑郁并發(fā)癥患者較高死亡率的主要原因并非如我們先前猜測的是由于心腦血管方面的影響因素以及一些傳統(tǒng)危險因素，而有可能由于各種不當(dāng)?shù)尼t(yī)療治療方式[14]。對于兒童及青少年抑郁癥患者來說，較差的血糖控制能力可能是其抑郁癥狀嚴(yán)重程度的主要影響因素之一，以上情況不僅能導(dǎo)致較高的再住院率，同時還會有較大概率引發(fā)其他的并發(fā)癥比如視網(wǎng)膜病變[15]。

3 抑郁癥與糖尿病共病的生物學(xué)機制

3.1 免疫應(yīng)激與炎癥反應(yīng)

免疫應(yīng)激以及急性炎癥反應(yīng)在糖尿病的發(fā)病機理過程中均有涉及。尤其是在糖尿病發(fā)病初期，促炎細(xì)胞因子（如TNF-α）濃度的升高均可導(dǎo)致胰島β細(xì)胞凋亡及胰島素抵抗[16]。一系列前瞻性研究證實了先天免疫炎癥反應(yīng)在糖尿病發(fā)病過程中的重要性[17]。此外，部分抗炎癥藥物，如白細(xì)胞介素1受體拮抗劑和非甾體類抗炎藥物被發(fā)現(xiàn)具有良好血糖控制效果。越來越多的證據(jù)[18]同樣表明，細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)與抑郁癥患者也具有一定相關(guān)性。有文獻(xiàn)報道[19]促炎因子會導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)紊亂，進(jìn)而引起下丘腦-垂體-腎上腺（HPA軸）對皮質(zhì)醇敏感性發(fā)生變化，導(dǎo)致HPA軸過度激活，腦組織的氧化應(yīng)激增加，使色氨酸-犬尿氨酸代謝途徑被激活，從而降低了血清素的生成，極易導(dǎo)致抑郁的發(fā)生。因此，免疫應(yīng)激與炎癥反應(yīng)不僅在糖尿病發(fā)病進(jìn)程中起重要作用，還與抑郁癥有著千絲萬縷的聯(lián)系。

3.2 HPA軸過度激活

人產(chǎn)生的壓迫感與HPA軸的過度激活有關(guān)，并能進(jìn)而影響腎上腺分泌糖皮質(zhì)激素[20]。此外，皮質(zhì)醇的增加也將影響胰島素將細(xì)胞內(nèi)SLC2A4葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)移到細(xì)胞表面的能力[21]。而皮質(zhì)醇水平長期偏高將有可能導(dǎo)致一系列的代謝綜合癥，如胰島素抵抗，2型糖尿病等。并且有大量證據(jù)表明[22]，抑郁癥與長期的HPA軸功能紊亂相關(guān)。過量的皮質(zhì)醇將阻礙海馬區(qū)神經(jīng)元的形成，而海馬區(qū)又是一個與抑郁癥和2型糖尿病緊密關(guān)聯(lián)的區(qū)域。但有研究報告[23]顯示HPA軸的過度激活往往集中在住院或患有重度抑郁癥患者中。若HPA軸與抑郁癥和糖尿病的相關(guān)性得到進(jìn)一步的證實，這或許能為糖尿病抑郁并發(fā)癥提供一種新穎且有效的治療途徑。

3.3 腦源性營養(yǎng)因子

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）是一種具有促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞分化、增殖、重塑及再生的神經(jīng)營養(yǎng)因子，在人體內(nèi)含量最多。BDNF能夠通過抗自由基，增強細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶的活性，同時調(diào)節(jié)神經(jīng)元內(nèi)基因的表達(dá)來保護(hù)及修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞。BDNF在抑郁癥的發(fā)病過程中有著重要的作用，其表達(dá)的增加，能夠促使大腦海馬區(qū)神經(jīng)元的形成，而在前額葉皮層表達(dá)的減少，則會導(dǎo)致人存在焦慮、抑郁等癥狀。BDNF與絡(luò)氨酸激酶B結(jié)合，能夠激活磷脂酶C-γ（PLC-γ）、磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）及絲裂原活化蛋白激酶等信號通路進(jìn)而調(diào)節(jié)神經(jīng)元的生長及其興奮性；通過調(diào)節(jié)瘦素分泌來控制血糖代謝；沈仲夏[24]等對小樣本（62例）抑郁患者接受治療前后血清中BDNF水平分析發(fā)現(xiàn)，接受治療前患者血清中BDNF水平低于正常人群，通過抗抑郁治療后，其血清BDNF水平有一定的改善。糖尿病患者血清水平同樣存在相同的狀況，研究表明，BDNF與糖尿病及其并發(fā)癥可能存在關(guān)聯(lián)性，BDNF能夠在一定程度上改善胰島素抵抗，調(diào)節(jié)能量代謝，K Kaviarasan[25]等認(rèn)為糖尿病患者腦部BDNF水平的降低，使得人體能量代謝系統(tǒng)進(jìn)一步的紊亂。目前并沒有確切研究表明BDNF、抑郁癥與糖尿病及共病之間存在一定的因果關(guān)系，但是筆者認(rèn)為BDNF是兩者共病的重要因素之一，存在一定的關(guān)聯(lián)性。

3.4 瘦素

瘦素（leptin）是一種由肥胖基因（Obesity gene）調(diào)控表達(dá)，脂肪細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)類激素，其基因主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)如下丘腦、海馬、大腦皮層以及胰島、肝臟等器官表達(dá)，瘦素通過血液循環(huán)作用其受體，通過抑制攝食、增加能量消耗、抑制脂肪細(xì)胞的合成等途徑來參與糖、脂肪以及能量代謝。有研究表明，瘦素在抑郁癥及糖尿病之間存在一定的聯(lián)系。下丘腦胰島素抵抗導(dǎo)致腦部及血漿濃度中瘦素水平異常升高，瘦素受體反饋水平下調(diào)，信號傳導(dǎo)受阻，機體產(chǎn)生高瘦素血癥，腦部瘦素濃度升高抑制了色氨酸羥化酶-2(TPH-2)的表達(dá)導(dǎo)致5-HT濃度不足，這可能是糖尿病患者更易患抑郁的證據(jù)之一。有研究表明[26]在瘦素基因被敲除的ob/ob小鼠腦部，其TPH-2的表達(dá)以及5-HT的濃度顯著高于正常ob/ob小鼠，提示瘦素及相關(guān)信號通路在糖尿病并發(fā)抑郁癥起到一定的作用。

3.5 糖原合酶激酶-3

糖原合酶激酶-3（Glycogen Synthase Kinase 3；GSK-3）是一種在真核生物細(xì)胞中普遍存在，參與細(xì)胞生長整個過程的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。GSK-3能夠使得40余種蛋白質(zhì)磷酸化，廣泛的參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元及突出的可塑性。糖尿病患者的糖代謝紊亂與GSK-3表達(dá)增加有關(guān)[27]，GSK-3的α以及β兩種亞型能夠被蛋白激酶A(Protein Kinase A)以及蛋白激酶CA(Protein Kinase Cand Akt)分別在絲氨酸-21以及絲氨酸-9位置N端磷酸化進(jìn)而接受調(diào)控，但是糖尿病患者的這種磷酸化介導(dǎo)受損，腦部神經(jīng)元可塑性下降，同時GSK-3β亞型在腦部海馬區(qū)高度表達(dá)，GSK-3表達(dá)失控將會導(dǎo)致神經(jīng)精神類疾病的發(fā)生如抑郁癥及阿爾茲海默癥。

3.6 中醫(yī)理論

糖尿病和抑郁癥均屬西醫(yī)病名，在中醫(yī)學(xué)中又稱兩者為“消渴”與“郁證”[28]?！妒颐劁洝分兄赋觥跋省本哂猩?、中、下之分，但是都?xì)w咎于腎水不足。腎為先天之本，主藏精，寓陰陽，腦為髓海，元神之府。腎陰虧虛導(dǎo)致虛火旺盛，氣陰兩虛，進(jìn)而煩渴多飲，“氣為血之帥,血為氣之母”，腎精不足可致元氣生化乏源，無力溫煦、激發(fā)、推動臟氣，氣機失調(diào)，血行不暢，髓海失養(yǎng)，進(jìn)而臟腑功能失調(diào)，導(dǎo)致肝郁氣滯，痰氣郁結(jié)。現(xiàn)代醫(yī)家對“消渴”合并“郁證”并沒有統(tǒng)一的表述，但其癥狀以肝郁氣滯，脾腎共虛，痰濁血淤為主，有文獻(xiàn)報道百合安神湯，血府逐瘀湯，丹梔逍遙散加味等[29-31]用于臨床治療均取得較好的療效。王凌[32]等通過對黃連不同部位對四氧嘧啶聯(lián)合慢性應(yīng)激刺激所致消渴合并郁證小鼠模型進(jìn)行給藥，發(fā)現(xiàn)黃連水煎劑的正丁醇部位及殘留水層具有較好的降糖及抗抑郁效果。糖尿病及抑郁癥均屬于復(fù)雜的慢性疾病，受到多個位點的調(diào)節(jié)，運用中藥及其復(fù)方在中醫(yī)理論及臨床實踐指導(dǎo)下用藥，必將取得較好效果，而闡明中藥及其復(fù)方藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)，構(gòu)建質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也成為亟待解決的問題。

4 抑郁癥與糖尿病共病的臨床用藥

抑郁癥及糖尿病共病機制研究對臨床用藥具有廣泛的意義?，F(xiàn)在臨床治療抑郁癥主要用藥大都是基于HPA軸假說研發(fā)，以三環(huán)類(TCA)、選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）類藥物、5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）以及單胺氧化酶抑制劑為主，由于三環(huán)類藥物的不良反應(yīng)不利于血糖控制，單胺類藥物與降糖藥聯(lián)用則會影響糖代謝，糖尿病共病抑郁則大都以SSRIs類藥物首選，但是近來有文獻(xiàn)報道選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）類藥物如氟西汀、鹽酸舍曲林能抑制胰島素誘導(dǎo)底物磷酸化導(dǎo)致其靶標(biāo)失活，同時SSRIs類藥物還可能使得GSK-3β活化，使得胰島素作用受到抑制，長時間的使用SSRIs類藥物可能會誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)、caspase3/7活性增加進(jìn)而導(dǎo)致胰島β細(xì)胞死亡。SSRIs類藥物以及三環(huán)類抗抑郁藥物的使用會增加肥胖的風(fēng)險，有文獻(xiàn)[33]報道這可能與這些藥物參與人體的脂質(zhì)代謝有關(guān)，SSRIs類藥物能夠作用于肝臟，增加脂肪的生成，同時減少脂肪的分解，患者使用該類藥物后，甘油三酯、低密度脂蛋白和膽固醇水平增加，體重增加及血脂異常將導(dǎo)致胰島素敏感性降低[34]，血糖紊亂，長時間用藥將可能發(fā)展成II型糖尿病。糖尿病臨床用藥主要有胰島素分泌促進(jìn)劑，如磺酰胺類：格列美脲、格列本脲；胰島素增敏劑類：二甲雙胍、吡格列酮；α-葡萄糖苷酶抑制劑；二肽基肽酶-IV抑制劑（DPP-4）如：西他列??；胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）如：利拉魯肽、艾塞那肽，以上藥物都作用于不同靶點來控制血糖水平在適當(dāng)?shù)姆秶?，并在一定程度上延緩了并發(fā)癥的發(fā)生。同時有文獻(xiàn)報道[35]，磺酰脲類口服降糖藥，能夠降低糖尿病患者抑郁風(fēng)險。臨床上針對糖尿病合并抑郁，在常規(guī)降糖解郁同時，使用相關(guān)中藥復(fù)方及其加減方進(jìn)行治療，常取得較好的效果，劉紅梅[30]通過對124例患者常規(guī)用藥的同時，采用血府逐瘀湯加減辨證治療，有效緩解患者臨床癥狀；陳婷婷[35]通過對40例糖尿病患者使用六味地黃丸輔助降糖，發(fā)現(xiàn)能夠顯著提高治療有效率，改善患者血液流變學(xué)指標(biāo)。目前臨床針對糖尿病治療主要以西藥為主，輔助中藥復(fù)方及其加減方降糖及緩解相關(guān)并發(fā)癥。糖尿病合并抑郁及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)病機制尚不明缺，并發(fā)癥為臨床用藥及相應(yīng)治療提高了難度，因此，抑郁癥與糖尿病共病，在臨床用藥中應(yīng)該取得足夠重視。

5 結(jié)語

糖尿病是一種復(fù)雜的代謝性疾病，患者需要接受長期甚至終生的藥物治療，同時進(jìn)行一定的運動量，來輔助控制治療；而抑郁癥患者存在對外界刺激不敏感，低落，甚至輕生的心理狀態(tài)，兩者并發(fā)將很大程度的增加治療難度，同時導(dǎo)致患者疾病治療狀況以及生存質(zhì)量急劇下降。越來越多的研究表明兩者之間存在內(nèi)在聯(lián)系，糖尿病與抑郁癥之間共享一定的生理病理機制。抑郁癥可以通過藥物治療以及心理干預(yù)達(dá)到痊愈，而糖尿病到目前為止沒有根治的方法，因此在臨床治療中應(yīng)該注意并進(jìn)行早期的預(yù)防干預(yù)。我們應(yīng)當(dāng)注重糖尿病共病抑郁的臨床用藥分析，加強對糖尿病共病抑郁的動物模型研究，探討其作用機制，用以指導(dǎo)開發(fā)相應(yīng)藥物。同時基于中醫(yī)理論以及大量的臨床用藥經(jīng)驗，從中藥及其復(fù)方中，開發(fā)藥物，并闡明其藥效作用的物質(zhì)基礎(chǔ)并建立相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，也是勢在必行。

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Progress Correlation between Depression and Diabetes

Liu Yang1,Li Yan2,Zhang Haiyan1,Lai Qiong1,Wu Shengxing1,Yang Ming1,3
(1.Key Laboratory of Modern Preparation of Traditional Chinese Medicine,Ministry of Education,Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine,Nanchang 330004,China;2.National Engineering Research Center for Traditional Chinese Medicine Manufacturing of Solid Preparations,Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine,Nanchang 330004,China;3.School of Pharmacy,Chengdu University of Traditional Chinese Medicine,Chengdu 610075,China)

Depression and diabetes are difficult to cure chronic diseases.Both of them are in the clinical presence of the situation.There is a certain biological basis.Based on the analysis of relevant literatures both at home and abroad,this paper briefly reviewed the relationship on the aspect of biological mechanism between depression and diabetes,as well as its clinical treatment status.It provided new ideas for the treatment of two diseases,comorbidity and drug development.

Depression,diabetes,comorbidity,biological mechanism

10.11842/wst.2017.08.025

R587.1

A

2017-02-19

修回日期：2017-06-19

＊ 國家重大新藥創(chuàng)制科技重大專項資助項目（2009ZX09103-393）負(fù)責(zé)人：楊明。

＊＊ 通訊作者：李艷，副教授，主要研究方向：中藥固體制劑制造技術(shù)研究；張海燕，博士，副教授，主要研究方向：新藥開發(fā)及新型給藥系統(tǒng)研究。

（責(zé)任編輯：張 靜，責(zé)任譯審：王 晶）