向騰霄，李蓬秋

(1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072)

維生素D與甲狀腺疾病的相關(guān)研究進(jìn)展

向騰霄，李蓬秋

(1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072)

維生素D不僅是人體必需的一種脂溶性維生素，也是一種重要的激素前體。在過去，人們對(duì)它的認(rèn)識(shí)僅僅停留在對(duì)人體鈣磷代謝和骨質(zhì)鈣化的作用，近期，國(guó)內(nèi)外眾多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，維生素D還有免疫調(diào)節(jié)的作用，而其作為一種新的免疫調(diào)節(jié)激素，在各種甲狀腺疾病的發(fā)病中發(fā)揮著重要的作用。本文將綜述維生素D與甲狀腺疾病的相關(guān)性。

維生素D；甲狀腺疾??；免疫調(diào)節(jié)

近年來，醫(yī)學(xué)界對(duì)維生素D的認(rèn)識(shí)發(fā)生重大變化。過去，人們對(duì)維生素D的認(rèn)識(shí)僅僅停留在對(duì)人體鈣磷代謝和骨質(zhì)鈣化的作用，卻忽略了其對(duì)全身各組織細(xì)胞均有廣泛的作用，與各種重要疾病(尤其是免疫方面)都存在著密切的關(guān)系。維生素D不僅是人體必需的一種脂溶性維生素，也是一種重要的激素前體。主要的天然維生素D有麥角骨化醇(VD2)和膽骨化醇(VD3)。目前，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，維生素D與甲狀腺疾病有著密切的關(guān)系。本文將綜述維生素D與甲狀腺疾病的相關(guān)性。

1 維生素D的來源、代謝以及生理作用

1.1 維生素D的來源和代謝 從某種嚴(yán)格意義上講，維生素D并不是一種維生素，因?yàn)樗粌H只來源于食物，如：蛋黃、動(dòng)物肝臟、魚、奶等，而主要是在紫外線(UVB)照射皮膚后，由7-脫氫膽固醇轉(zhuǎn)變而來。維生素D首先在肝臟中被25-羥化酶羥化為25(OH)D，然后再在腎臟以及外周組織被1-羥化酶進(jìn)一步羥化成1，25(OH)2D，后者與維生素D 受體(VDR) 結(jié)合并發(fā)揮生理功能，再在24-羥化酶作用下失活，從膽汁排出。維生素D在體內(nèi)循環(huán)中最多及最穩(wěn)定的形式是25(OH)D，與血清中的維生素D結(jié)合蛋白結(jié)合，故通常用25(OH)D來評(píng)價(jià)人體中所含維生素D的水平。

1.2 維生素D的生理作用

1.2.1 在鈣磷代謝和骨鈣化的作用 維生素D作用于小腸、骨和腎等器官，主要生理作用是：①促進(jìn)小腸黏膜對(duì)鈣和磷的吸收；②促進(jìn)腎近曲小管對(duì)鈣和磷的重吸收。③對(duì)骨的影響。一方面，當(dāng)血鈣降低時(shí)， 1，25-(OH)2D與甲狀旁腺激素的協(xié)同作用下，通過破骨細(xì)胞的作用，使骨鹽溶解，從而釋放鈣、磷，維持血漿鈣、磷的正常濃度；另一方面，1，25-(O H)2D 可促進(jìn)軟骨以及類骨組織的鈣化，有利于骨鹽的沉積，使骨質(zhì)堅(jiān)硬。

1.2.2 對(duì)免疫功能的作用 1，25-(OH)2D在細(xì)胞免疫中起著重要的調(diào)節(jié)作用，主要是對(duì)T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞或者巨噬細(xì)胞等的功能影響以及增殖分化的影響[1]。1，25-(OH)2D能抑制CD4細(xì)胞的表達(dá)以及單核細(xì)胞相關(guān)病毒感染[2]，而且還能使外周血單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化，加強(qiáng)單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞的免疫功能[3]。當(dāng)1，25-(OH)2D缺乏時(shí)，外周血中T淋巴細(xì)胞數(shù)以及T輔助細(xì)胞數(shù)明顯降低，而T輔助細(xì)胞主要分泌細(xì)胞因子，誘導(dǎo)和增強(qiáng)T細(xì)胞、B 細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞的免疫應(yīng)答能力，故T輔助細(xì)胞數(shù)的降低，使B細(xì)胞分化和成熟受阻，更導(dǎo)致了細(xì)胞免疫功能的降低，以至于機(jī)體免疫功能的降低[4]。

2 維生素D與甲狀腺疾病

2.1 毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves病) Graves病是一種自身免疫性甲狀腺疾病，臨床表現(xiàn)包括：高代謝癥候群、彌漫性甲狀腺腫、眼征、皮損和甲狀腺肢端病，其中多數(shù)有高代謝癥侯群和甲狀腺腫大。Graves 的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，尚未明確。有研究認(rèn)為，Graves病患者體內(nèi)的免疫系統(tǒng)出現(xiàn)紊亂，導(dǎo)致T細(xì)胞的數(shù)量減少，使其功能降低，對(duì)B細(xì)胞的抑制減弱，進(jìn)而B細(xì)胞產(chǎn)生大量的抗體，刺激促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)的生成，激發(fā)體內(nèi)的自身免疫反應(yīng)[5，6]。而維生素D是通過影響T細(xì)胞分化，抑制Th1細(xì)胞反應(yīng)，促進(jìn)Th1 細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Th2細(xì)胞，抑制活性B細(xì)胞的增殖。故認(rèn)為機(jī)體維生素D 缺乏可能是引起Graves 病發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。有研究表明，患有Graves病的女性與健康女性的VDR基因型分布不同，其中F等位基因和FF基因型在Graves病女患者中有過度的表達(dá)[7]，更有研究發(fā)現(xiàn)，VDR的BsmI的B等位基因和ApaI多態(tài)性都與Graves 病有關(guān)[8]。Yasuda等[9]研究表明，對(duì)26例Graves病患者以及46例甲狀腺功能、TOPAb、TgAb均正常人群抽取維生素D研究，結(jié)果提示，Graves病患者組的維生素D明顯低于對(duì)照組；Misharin等[10]將缺少維生素D喂養(yǎng)的BALB/cJ小鼠和充足維生素D喂養(yǎng)的BALB/cJ 小鼠進(jìn)行對(duì)照研究，結(jié)果顯示缺少維生素D喂養(yǎng)的BALB/cJ小鼠的Graves病患病率明顯高于對(duì)照組。國(guó)內(nèi)李元賓等[11]以40例初診Graves病女性患者為實(shí)驗(yàn)組，50例年齡相仿的健康女性為對(duì)照組，抽取血清25(OH)D，結(jié)果表明，Graves病患者的維生素D水平(13±5)ng/ml明顯低于對(duì)照組(29±5)ng/ml；韓英等[12]將未經(jīng)治療的30例Graves病患者作為實(shí)驗(yàn)組以及年齡相似的20例健康人群作為對(duì)照組均抽取血清25(OH)D，結(jié)果顯示，Graves病組的患者的維生素D明顯低于對(duì)照組，且Graves病組的患者的25(OH)D水平與TSH 呈正相關(guān)，與FT4、FT3、TRAb均呈負(fù)相關(guān)。上述研究均表明，Graves 病的發(fā)生發(fā)展與維生素D的水平密切相關(guān)。相信隨著相關(guān)研究的不斷深入，維生素D在Graves 病中的地位會(huì)日益升高。

2.2 橋本氏甲狀腺炎 橋本氏甲狀腺炎，又稱慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎，是最常見的甲狀腺炎疾病，也是甲狀腺功能減退癥的最常見的病因。其特點(diǎn)是甲狀腺正常組織呈彌漫性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)以及自身生成特異性甲狀腺抗體，最后破壞甲狀腺正常組織，導(dǎo)致甲狀腺功能異常。有研究表明，維生素D主要是通過影響橋本氏甲狀腺炎患者血中的白細(xì)胞介素來降低特異性甲狀腺抗體，從而降低橋本氏甲狀腺炎的發(fā)病率[13]；Tamer 等[14]選取161例橋本氏甲狀腺炎患者為實(shí)驗(yàn)組以及同齡162例健康人群為對(duì)照組，檢測(cè)25(OH)D，結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組約92%缺乏維生素D，而健康組約63%缺乏維生素D；Misharin等[15]將缺少維生素D喂養(yǎng)的BALB/cJ小鼠和充足維生素D喂養(yǎng)的BALB/cJ 小鼠進(jìn)行對(duì)照研究，結(jié)果顯示充足維生素D喂養(yǎng)可有效降低BALB/cJ 小鼠橋本氏甲狀腺炎的發(fā)生。宣凌燕等[16]以42 例橋本氏甲狀腺機(jī)能減退患者為實(shí)驗(yàn)組以及45例年齡、性別相近的健康人群作為對(duì)照組，同時(shí)抽取維生素D，結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組的維生素D(17.61±8.72)ng/ml水平明顯低于對(duì)照組的(29.95±13.86)ng/ml，且實(shí)驗(yàn)組的維生素D水平與TPOAb呈顯著負(fù)相關(guān)；王棟鋼等[17]以27例初診橋本氏甲狀腺炎兒童為實(shí)驗(yàn)組以及17例同齡健康兒童為對(duì)照組，檢測(cè)維生素D并給予外源性維生素D干預(yù)，結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組的維生素D水平顯著低于對(duì)照組。綜上所述，維生素D的缺乏與橋本氏甲狀腺炎的患病率呈正相關(guān)。但需更多的研究來證明其作用機(jī)制，探索其在預(yù)防以及治療橋本氏甲狀腺炎中的意義。

2.3 甲狀腺結(jié)節(jié) 目前甲狀腺結(jié)節(jié)在我國(guó)非常常見，尤其在碘缺乏地區(qū)，通過甲狀腺超聲檢查在普通人群中篩查，成人發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)為20%～76%[18]，但目前病因尚未明確，認(rèn)為可能與飲食中缺碘、遺傳以及生活環(huán)境的污染有關(guān)，國(guó)外有研究表明，長(zhǎng)期從事放射性工作的人群，甲狀腺結(jié)節(jié)的患病較正常人群高，其中很多學(xué)者考慮跟自身免疫有較大的相關(guān)性。維生素D具有調(diào)節(jié)免疫的特性，有臨床試驗(yàn)證實(shí)，維生素D有促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞凋亡的作用。國(guó)內(nèi)有臨床研究表明，維生素D的缺乏以及甲狀腺結(jié)節(jié)局部的低VDR水平與甲狀腺結(jié)節(jié)的形成有關(guān)。但也有研究表明，?？诘貐^(qū)甲狀腺結(jié)節(jié)患者維生素營(yíng)養(yǎng)狀況與未檢出甲狀腺結(jié)節(jié)人群無異。甲狀腺結(jié)節(jié)的病因較復(fù)雜，還需設(shè)計(jì)更多大樣本、更加完善的臨床研究，探索其與維生素D之間的關(guān)系。

2.4 甲狀腺癌 甲狀腺癌是近年來增長(zhǎng)速度最快的惡性腫瘤之一[19]，也是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤[20]。其中，乳頭狀癌和濾泡癌占90%以上。其復(fù)發(fā)率較其他惡性腫瘤高，目前主要依靠甲狀腺超聲和組織病理活檢診斷，發(fā)病機(jī)制尚未明確，但國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究顯示，可能與地理因素[21]、體質(zhì)指數(shù)[22]、碘的攝入量[23]、電離輻射[24]、甲狀腺自身免疫性病變[25]、遺傳、雌激素增多[26]以及維生素D水平[27]等相關(guān)。其發(fā)病與維生素D相關(guān)，可能因素有：①維生素D水平與自身免疫相關(guān)，與甲狀腺自身免疫性病變率呈負(fù)相關(guān)；②維生素D受體廣泛存在于甲狀腺、乳腺、結(jié)腸、胰腺等組織中，其有促進(jìn)細(xì)胞分化和抑制細(xì)胞增殖的作用。目前維生素D水平與腫瘤的相關(guān)性在國(guó)內(nèi)外備受關(guān)注。大量流行病學(xué)研究表明，充足的維生素D水平可降低卵巢癌、乳腺癌、肺癌、宮頸癌、胃癌等腫瘤的發(fā)生率[28～31]，但維生素D水平與甲狀腺癌發(fā)病率相關(guān)性的研究相對(duì)較少，且仍然存在著爭(zhēng)議。國(guó)內(nèi)張磊等[32]以60例甲狀腺癌患者為實(shí)驗(yàn)組以及30例同齡的甲狀腺良性結(jié)節(jié)患者為對(duì)照組，檢測(cè)其甲狀腺組織中的維生素D受體表達(dá)情況，結(jié)果顯示，維生素D受體在實(shí)驗(yàn)組的甲狀腺組織中的表達(dá)明顯高于對(duì)照組；另一臨床研究比較維生素D受體在62例甲狀腺癌和54例癌旁正常甲狀腺的表達(dá)，結(jié)果顯示，維生素D受體在甲狀腺癌組織中的表達(dá)低于癌旁正常甲狀腺組織。目前國(guó)外對(duì)維生素D水平及其受體在甲狀腺癌組織的表達(dá)尚無研究報(bào)道。綜上，雖然維生素D在抗腫瘤方面的作用已在國(guó)內(nèi)外得到認(rèn)可，但其與甲狀腺癌的相關(guān)研究較少，并且存在爭(zhēng)議，故需設(shè)計(jì)多個(gè)大樣本的臨床試驗(yàn)，探索兩者之間的關(guān)系以及作用機(jī)制，更好地預(yù)防和治療甲狀腺癌，降低甲狀腺癌的發(fā)病率及死亡率。

綜上所述，維生素D作為一種新的免疫調(diào)節(jié)激素，在各種甲狀腺疾病的發(fā)病中發(fā)揮著重要的作用，但相關(guān)的機(jī)制尚未明確，甚至有互為矛盾的結(jié)果報(bào)道，故對(duì)維生素D水平與甲狀腺疾病的相關(guān)研究有待進(jìn)一步深入的開展，以探索預(yù)防和治療甲狀腺疾病的新措施。

[1] 宋亮年.1，25(OH)2維生素D3的免疫調(diào)節(jié)作用[J].生理科學(xué)進(jìn)展，1994，25(1)：83-85.

[2] 楊月亮，馮學(xué)斌，吳福玲，等.反復(fù)呼吸道感染患兒免疫狀態(tài)與血清維生素D 關(guān)系探討[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，1998，14(1)：46.

[3] 黃愛萍.維生素D 缺乏性佝僂病的免疫功能研究[J].實(shí)用兒科臨床雜志，1996，11(2)：67-69.

[4] 李曉玲.50 例維生素D 缺乏性佝僂病患兒的免疫檢測(cè)[J].福建醫(yī)藥雜志，1998，20(3)：38-39.

[5] 郭成，張海清.Graves 病免疫相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2015，31(3)：416-418.

[6] 楊禮芳，戴如春，廖二元.Graves 病的病因研究進(jìn)展[J].國(guó)際病理科學(xué)與臨床雜志，2007，27(5)：438-442.

[7] Ban Y，Ban Y，Taniyama M，et al.Vitamin D receptor initiation codon polymorphism in Japanese patients with Graves isease[J].Thyroid，2000，10：475-480.

[8] Ban Y，Taniyama M，Ban Y.Vitamin D receptor gene polymorphism is associated with Graves disease in the Japanese population[J].J Clin Endocrinol Metab，2000，85：4639-4643.

[9] Yasuda T，Okamoto Y，Hamada N，et al.Serum vitamin D levels are decreased and associated with thyroid volume in female patients with newly onset Graves’disease[J].Endocrine，2012，42 (3)：739-741.

[10]Missharin A，Hewison M，Chen CR，et al.Vitimin D deficiency modulates Graves’ hyperthyroidism induced in BALB/c mice by thyrotropin receptor immunization[J].Endocrinology，2009，150(2)：1051-1060.

[11]李元賓，薛雪花，劉師偉，等，初發(fā)Graves 病患者血清維生素D 的臨床研究[J].中國(guó)藥物與臨床，2014，21(2)：242-243.

[12]韓英，程耀科，陳玉娟，等，Graves 病患者血清25(OH) D 水平及其與甲狀腺激素和自身抗體的相關(guān)性[J].中國(guó)臨床研究，2013，26(7)：642-646.

[13]Bozkurt NC，Karbek B，Ucan B，et al.The asspcoation between severity of vitamin D deficiency and hashi-moto’s throiditis [J].Endocr Pract，2013，19(3)：479-484.

[14]Tamer G，Arik S，Tamer I，et al.Relative vitamin D insufficiency in Hashimoto’s thyroiditis[J].Thyroid，2011，21(8)：891-896.

[15]Misharin A，Hewison M，Chen CR，et al.Vitamin D deficiency modulates Graves’hyperthyroidism induced in BA LB/c mice by thyrotropin receptor immunization[J].Endocrinology，2009，150(2)：1051-1060.

[16]宣凌燕，楊云歡，賴曉陽，等.自身免疫性甲狀腺疾病患者血清25(OH) D3與sFas水平的相關(guān)性[J].山東醫(yī)藥，2014，54(38)：61-63.

[17]王棟鋼，熊豐，雷培蕓.維生素D3 對(duì)兒童橋本甲狀腺炎Th1/Th2 型細(xì)胞因子的影響[J].中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2006，21(12)：936-938.

[18]Ezzat S，Sarti DA，Cain DR，et al.Thyroid incidentalomas.Prevalence by palpation and ultrasonography[J].Arch Intern Med，1994，154(16)：1838-1840.

[19]Paes J E，Hua K，Nagy R，et al.The relationship between body mass index and thyroid cancer pathology features and outcomes：a clinicopathological cohort study[J].J Clin Endorinol Metab，2010，95(9)：4244-4250.

[20]Kilfoy BA，Zheng T，Holford TR，et al.International patterns and trends in thyroid cancer incidence，1973-2002 [J].Cancer Causes Control，2009，20(5)：525-531.

[21]Rossing MA，Schwaritz S M，Weiss N S.Thyroid caner incidence in Asian migrants to the United States in Asian migrants to the United States and their descendants[J].Cancer Causes Control，1995，6(5)：439-444.

[22]Peterson E，De P，Nuttall R.BMI，diet and female reproducetive facrots as risks for thyoid cancer：a systematic review[J].PLoS ONE，2012，7(1)：e29177.

[23]Knobel M，Medeiros-Neto G.Relevance of iodine intake as a reputed predisposing factor for thyroid cancer[J].Arq Bras Endocrinol Metabol，2007，51(5)：701-712.

[24]Meinhold CL，Ron E，Schonfeld SJ，et al.Nonradiation risk factors for thyoid cancer in the US Radiologic Technologists Study[J].Am J Epidemiol，2010，171(2)：242-252.

[25]Boi F，Lai ML，Marziani B，et al.High prevalence of suspicious cytologyin thyroid nodules associated with positive thyroid autoantibodies [J].Eur J Endocrinol，2005，153：637-642.

[26]Vivacqua A，Bonofiglio D，Albanito L，et al.17beta-estradiol，genistein，and 4-hydroxytamoxifen induce the proliferation of thyroid cancer cells through the g protein-coupled receptor GPR30[J].Mol Pharmacol，2006，70：1414-1423.

[27]McCullough ML，Stevens VL，Diver WR，et al.Vitamin D pathway gene-polymorphisms，diet，and risk of postmenopausal breast cancer：a neste case-control study[J].Breast Cancer Res，2007，9(1)：9-16.

[28]Perez-Lopez FR，PJ Chedraui，et al.Vitamin D acquisition and breast cancer risk[J].Reproductive Sci，2009，16(1)：7-19.

[29]X Zhang，F(xiàn) Jiang，P Li，C Li，Q Ma，et al.Growth suppression of ovarian cancer xenografts in nude mice by vitamin D analogue EB1089[J].Clin Cancer Res，2005，11：323-328.

[30]Nakagawa K，Kawaura A，Kato S，et al.1，25-dihydroxyvitamin D3 is a preventive factor in the metastasis of lung cancer[J].Carcinogenesis，2005，26：429-440.

[31]Deeb KK，DL Trump，CS Johnson，et al.Vitamin D signalling pathways in cancer：potential for anticancer therapeutics[J].Nat Rev Cancer，2007，7：684-700.

[32]張磊，鄭維，張超杰，等.乳頭狀甲狀腺癌VDR及OPN的表達(dá)與鈣化的關(guān)系及臨床意義[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué)，2012，33(463)：64-74.

Research progress of Vitamin D and thyroid disease

XIANG Teng-xiao，LI Peng-qiu

R581

B

1672-6170(2017)02-0147-03

2016-09-15；

2016-12-09)