文 雯 綜述，蘭志勛,2 審校

(1.西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院口腔科，四川 成都 610072)

雷帕霉素作用位點(diǎn)信號通路在抗抑郁作用方面的研究進(jìn)展

文 雯1綜述，蘭志勛1,2審校

(1.西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院口腔科，四川 成都 610072)

重度抑郁癥 (major depressive disorder，MDD)是一種對生活質(zhì)量起破壞性作用的精神疾病，且具有較高的發(fā)病率和死亡率，給家庭和社會帶來巨大的負(fù)擔(dān)。但傳統(tǒng)的抗抑郁藥物起效緩慢且僅對部分患者有效，是目前治療抑郁癥的一大挑戰(zhàn)。糖尿病、肥胖、抑郁及確診的癌癥患者中，mTOR信號通路是失調(diào)的[1]。研究中顯示mTOR具有快速起效的抗抑郁作用，對于研發(fā)新作用靶點(diǎn)的抗抑郁藥具有很大的指導(dǎo)意義，可能為情感障礙的神經(jīng)生物學(xué)治療找到了一個新的方向，本文將從mTOR信號通路與N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(AMPA)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的相互關(guān)系等方面進(jìn)行總結(jié)綜述。

雷帕霉素作用位點(diǎn)信號通路；N-甲基-D-天冬氨酸受體；α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體；腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子；血管內(nèi)皮生長因子

活化的哺乳動物雷帕霉素作用位點(diǎn)(mammalian target of rapamycin，mTOR)信號通路可能是N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)受體拮抗劑和其他經(jīng)典的抗抑郁藥物起作用的基礎(chǔ)，但與NMDA受體拮抗劑如氯氨酮的抗抑郁作用關(guān)系更加密切。雷帕霉素作用位點(diǎn)(target of rapamycin，TOR)是一種高度保守的絲/蘇氨酸激酶，包含兩種不同形式的蛋白復(fù)合物：雷帕霉素作用位點(diǎn)復(fù)合物1(TOR complex 1，TORC1)與雷帕霉素作用位點(diǎn)復(fù)合物2(TOR complex 2，TORC2[2]，通過直接活化α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(AMPA)和神經(jīng)營養(yǎng)因子受體傳遞信息。mTOR信號通路的上游激動子是蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/AKt)及細(xì)胞外信號相關(guān)激酶(ERK)，ERK抑制結(jié)節(jié)硬化癥復(fù)合物(TSC1/TSC2)，后者是mTOR的抑制劑[3]。激活糖原合成酶激酶-3(GSK-3)導(dǎo)致TSC1/2活性增加，這樣可抑制mTOR信號通路。mTOR的下游靶點(diǎn)是核糖體S6蛋白激酶(S6Ks)及真核生物起始因子4E(eIF4E)的結(jié)合蛋白(4E-BP)，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的合成[4]。磷酸化真核生物延長因子2(eEF2)則抑制蛋白質(zhì)的翻譯[5]，刺激eEF2去磷酸化使蛋白翻譯增加，TOR阻滯效應(yīng)是去磷酸化，暗示這是mTOR介導(dǎo)的效應(yīng)。

1 mTOR與NMDA受體

NMDA受體是谷氨酸鹽離子通道型受體，使Ca2+、Na+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，K+流出細(xì)胞外，其激活需要谷氨酸和甘氨酸受體的共同活化，使細(xì)胞膜去極化以使Mg2+從受體通道移除。每個NMDA受體由四個亞單位組成，目前已發(fā)現(xiàn)共有七個亞型：GluN1、GluN2 A、GluN2B、GluN2C、GluN2D、GluN3 A、GluN3B。NMDA受體的功能根據(jù)組成亞單位和在細(xì)胞內(nèi)位置不同而異[6]，對軸突、樹突分枝的延伸及急性應(yīng)激時海馬突觸可塑性的改變起著重要的作用[7]，提示NMDA受體拮抗劑氯胺酮可能通過調(diào)節(jié)突觸形態(tài)來產(chǎn)生抗抑郁作用。研究表明，人[8]和動物模型[9]注射氯胺酮后能夠發(fā)揮快速、長效的抗抑郁作用，包括激活ERK、AKt依賴的mTOR信號通路以及逆轉(zhuǎn)前額葉皮質(zhì)中由應(yīng)激導(dǎo)致的突觸蛋白的下降[10]，但僅在激活后通道處于開放狀態(tài)時才能產(chǎn)生阻滯作用。阻滯NMDA受體，使下游p70蛋白的核糖體S6蛋白激酶(P70 S6K)抑制下游真核生物延長因子2激酶(eEF2K)，從而減少eEF2蛋白的磷酸化，解除對蛋白翻譯的抑制，導(dǎo)致BDNF在海馬中的表達(dá)增加[11]。經(jīng)典的抗抑郁藥物有：依地普倫、帕羅西汀等，在大鼠海馬培養(yǎng)中，它們增加mTOR磷酸化的水平和上游調(diào)節(jié)因子AKt、ERK的磷酸化形式[12]，同時也增加突觸蛋白的水平和海馬樹突的生長。

Miller等[13]證明拮抗GluN2B促進(jìn)mTOR依賴的抗抑郁作用，并增加皮質(zhì)神經(jīng)元蛋白翻譯和突觸可塑性，GluN2B能更有效的抑制mTOR功能和蛋白生成，因此可能是氯胺酮快速起效的一個靶點(diǎn)。另有研究用氯胺酮和一種谷氨酸NMDA2B受體拮抗劑R0(25)-6981治療慢性應(yīng)激模型老鼠，均可通過mTOR持續(xù)逆轉(zhuǎn)抑郁行為及減少前額葉皮質(zhì)中突觸后興奮性電流[10]，且與非特異性NMDA受體拮抗劑有相似的抗抑郁作用[14]。其它谷氨酸NMDA2B受體拮抗劑CP-101，606(traxoprodil)對難治性重度抑郁癥患者也具有快速抗抑郁作用[15]。

2 mTOR與AMPA受體

氯胺酮激活mTOR信號通路及產(chǎn)生抗抑郁作用依賴于谷氨酸鹽-AMPA受體的激活[16]，因此提高谷氨酸鹽遞質(zhì)傳遞或活化AMPA受體均能產(chǎn)生快速有效的抗抑郁作用。氯胺酮的突觸發(fā)生作用是通過AMPA受體“去抑制”谷氨酸傳遞產(chǎn)生的，阻斷AMPA受體可抑制氯胺酮的抗抑郁作用[17]。注射氯胺酮后，將減少大鼠前額皮層γ-氨基丁酸能中間神經(jīng)元的自發(fā)活動，因而使谷氨酸能椎體神經(jīng)元的代謝率增加[18]，這一點(diǎn)值得關(guān)注。椎體神經(jīng)元的活動能增加皮質(zhì)的興奮性和谷氨酸水平，因而可活化AMPA受體。同樣具有抗抑郁作用的抗驚厥藥，如拉莫三嗪和利魯唑，可使AMPA受體在海馬神經(jīng)元細(xì)胞膜的傳輸和利用率增加[19]。此外，AMPA受體激動劑也能產(chǎn)生抗抑郁作用并興奮mTOR信號通路[20]。研究表明mTOR信號通路活化AMPA是離子型谷氨酸能神經(jīng)傳遞藥物調(diào)節(jié)突觸可塑性和產(chǎn)生抗抑郁作用的基本機(jī)制[21]。mTOR信號通路的激活可被AMPA受體拮抗劑(NBQX)完全阻滯。細(xì)胞和行為學(xué)研究證明，對mTOR信號通路的興奮和蛋白質(zhì)合成的促進(jìn)取決于對AMPA受體的活化[22]。

谷氨酸鹽在氯胺酮抗抑郁作用中起作用的另一個證據(jù)是：阻滯谷氨酸鹽受體2/3亞型(mGluR2/3)突觸前自身抑制受體，也可產(chǎn)生依賴于mTOR信號通路的快速抗抑郁作用[23]。mGluR2/3拮抗劑(LY341495)，快速激活mTOR和下游通路組成成分P70 S6K、真核生物起始因子4E結(jié)合蛋白1(4E-BP1)及持續(xù)增加突觸后蛋白水平[23]。東莨菪堿是一種毒蕈堿膽堿能受體(mAChR)拮抗劑，在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)為快速抗抑郁作用[24]與老鼠前額皮質(zhì)的突觸發(fā)生和mTORC1信號的快速激活相關(guān)[25]。這些作用可以被AMPA阻滯劑拮抗，這表明谷氨酸能神經(jīng)傳遞共有的作用與氯胺酮NMDA受體拮抗作用相似。

3 mTOR與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)

BDNF是mTOR信號通路和突觸可塑性、樹突蛋白合成、棘成熟、突觸遞質(zhì)傳遞的重要調(diào)節(jié)因子[25]。在神經(jīng)元中，BDNF通過磷酸化修飾調(diào)節(jié)mTORC1的活性，進(jìn)而活化G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRS)或者離子通道受體[26]。Hoeffer等研究表明，刺激AMPA受體導(dǎo)致功能依賴性的BDNF釋放，BDNF又反過來活化AKt、ERK，興奮mTOR信號通路和誘導(dǎo)突觸蛋白的合成[22]。Lepack等認(rèn)為，氯胺酮引起B(yǎng)DNF的增加是通過激活突觸后AMPA受體，使細(xì)胞去極化，激活L型電壓依賴性鈣通道，使Ca2+內(nèi)流增加，進(jìn)而使釋放BDNF的胞吐作用增強(qiáng)[27]，并進(jìn)一步導(dǎo)致海馬中突觸可塑性的巨大改變(增加表面AMPA受體的表達(dá))[28]。但也有研究表明，經(jīng)典的抗抑郁治療確實(shí)可增加腦邊緣系統(tǒng)中BDNF的表達(dá)，但沒有證據(jù)證明BDNF的釋放也增加，以此說明BDNF的釋放是依賴于活化的AMPA受體[25]，后者可能是氯胺酮快速抗抑郁作用的關(guān)鍵之處，還有待進(jìn)一步的研究[16]。BDNF的釋放還可興奮原肌球蛋白激酶B(TrKB)受體及磷酸肌酸激酶和ERK信號通路，它們均是氯胺酮興奮mTOR信號通路所需要的[17]，也能通過真核生物起始因子4E結(jié)合蛋白激酶(4E-BPS)、S6KS蛋白激活mTOR信號通路，并增加在海馬、皮質(zhì)初級神經(jīng)元中去磷酸化的eEF2的水平，提高蛋白合成的速率，從而增加神經(jīng)元樹突中蛋白的合成。

BDNF有幾個易突變片段[29]。甲硫氨酸等位基因出現(xiàn)于20%～30%的人群中，伴有功能缺失，并增加那些曾經(jīng)受過創(chuàng)傷或應(yīng)激的人患抑郁癥的風(fēng)險[30]。然而也有研究認(rèn)為含纈氨酸的BDNF更易導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生及降低抗抑郁治療的有效率[31]，表明BDNF和其它基因的多態(tài)性與環(huán)境因素之間存在復(fù)雜關(guān)系。抑郁癥患者BDNF水平較正常人有所下降，可能是導(dǎo)致抑郁癥的結(jié)構(gòu)改變和行為癥狀的原因，而抗抑郁治療后BDNF將增加[32]?？挂钟羲幬镏委熀碗娦菘酥委熆苫謴?fù)BDNF在前額葉皮質(zhì)和海馬中的mRNA水平，外源性給予BDNF到中腦和海馬[33]中，也可產(chǎn)生抗抑郁作用。促分裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(MKP-1)是BDNF-ERK級聯(lián)反應(yīng)的一個負(fù)性調(diào)節(jié)器，研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者海馬中的MKP-1的水平顯著增高[34]。異常的、持續(xù)增高的MKP-1，使ERK的表達(dá)下降，導(dǎo)致BDNF-ERK信號通路減少，也引起功能依賴性的mTOR信號通路的活化減少[16]。

BDNF也可通過三磷酸肌醇蛋白激酶(PI3K)/AKt、GSK-3信號通路傳遞信號產(chǎn)生抑郁和焦慮的癥狀[35]。在運(yùn)動后，BDNF能活化原肌球蛋白激酶(Trk)受體下游的PI3K/AKt/mTORC1信號通路，mTORC1的激活又導(dǎo)致神經(jīng)樹突中蛋白合成增加，這也能解釋在腦內(nèi)mTORC1的激活是突觸可塑性和長程增強(qiáng)作用所必需的[36]。運(yùn)動后也可通過上調(diào)reelin活化mTORC1，但運(yùn)動后reelin的增加僅在仍處于發(fā)育狀態(tài)的大腦中，而在健康成年人大腦中不會增加[37]，盡管mTORC1的活性和BDNF仍增加[38]，表明BDNF是介導(dǎo)mTORC1活化的主要通路。

實(shí)際上BDNF-TrKB和mTOR信號通路涉及的是氯胺酮和mGlu2/3拮抗劑[39]作用的維持而不是即刻的起效。除外mTOR信號通路，BDNF改變突觸可塑性和抗抑郁的作用還包含其它機(jī)制，如：在成年老鼠海馬中，細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(MAPK)的激活、及磷酸化環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的增加[40]。研究表明，在NMDA受體拮抗劑的快速抗抑郁作用中，海馬中mTOR的增加不是必須的，而是依賴于BDNF蛋白的快速翻譯[11]。

4 mTOR與血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)

VEGF是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子。在給予經(jīng)典抗抑郁藥物如：選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和非選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑治療后，VEGF和它的受體Flk-1(VEGFR2)在海馬中表達(dá)增加，誘導(dǎo)抗抑郁作用的產(chǎn)生，同時運(yùn)動緩解抑郁樣癥狀也是通過激活VEGF/FIK-1信號通路來實(shí)現(xiàn)的[41]。在臨床研究中，自殺成功的患者體內(nèi)可檢測到低水平的血漿VEGF[42]，與完全睡眠剝奪患者的抗抑郁作用相關(guān)的是血漿中VEGF水平升高[43]。在應(yīng)激抑郁癥模型中，應(yīng)激可減少海馬中VEGF的水平，如當(dāng)海馬齒狀回受輻照后，可降低VEGF的表達(dá)[44]。一些非藥理學(xué)的抗抑郁治療方法，如：電休克(electroconvulsive shock，ECS)治療，鍛煉或者情緒穩(wěn)定劑(拉莫三嗪等)[45]，可使VEGF的表達(dá)上調(diào)。研究證明，VEGF通過活化mTORC1信號通路實(shí)現(xiàn)細(xì)胞增殖[46]。盡管在抑郁障礙治療中，VEGF的作用越來越重要，但是與前體VEGF之間沒有明確的關(guān)聯(lián)，否則可以將其作為抑郁癥和(或)抗抑郁治療效果的生物標(biāo)記[47]。

今后的研究應(yīng)該進(jìn)一步闡明mTOR信號通路的調(diào)節(jié)功能和參與抗抑郁作用時錯綜復(fù)雜的信號通路的各個環(huán)節(jié)。影響谷氨酸鹽傳遞、BDNF-mTOR信號通路、突觸發(fā)生的新的藥物作用靶點(diǎn)，是研發(fā)安全、快速、有效的抗抑郁藥的方向。若能研發(fā)一種藥物，它能夠調(diào)節(jié)PI3K-AKt-mTOR信號通路中的一個或者多個蛋白激酶的活性，并只具有NMDA受體拮抗劑如氯胺酮的抗抑郁作用而不產(chǎn)生其相關(guān)的副作用，將會使抗抑郁治療進(jìn)入一個新的階段。

[1] Cornu M，Albert V，Hall MN.mTOR in aging，metabolism，and cancer[J].Current Opinion in Genetics & Development，2013，23(1)：53-62.

[2] Wullschleger S.TOR signaling in growth and metabolism[J].Cell，2006，124(3)：471-484.

[3] Inoki K，Ouyang H，Zhu T，et al.TSC2 Integrates Wnt and Energy Signals via a Coordinated Phosphorylation by AMPK and GSK3 to Regulate Cell Growth[J].Cell，2006，126(5)：955-968.

[4] Laplante M，Sabatini D.mTOR Signaling in Growth Control and Disease[J].Cell，2012，149(2)：274-293.

[5] Dreyer HC，Drummond MJ，Pennings B，et al.Leucine-enriched essential amino acid and carbohydrate ingestion following resistance exercise enhances mTOR signaling and protein synthesis in human muscle[J].2008，294(2)：392-400.

[6] Abdallah CG，Sanacora G，Duman RS，et al.Ketamine and Rapid-Acting Antidepressants：A window into a new neurobiology for Mood Disorder Therapeutics[J].Annual Review of Medicine，2015，66(66)：509-523.

[7] Wang M，Yang Y，Dong Z，et al.NR2B-containing N-methyl-D-aspartate subtype glutamate receptors regulate the acute stress effect on hippocampal long-term potentiation/long-term depression in vivo[J].Neuroreport，2006，17(12)：1343-1346.

[8] Ibrahim L，Diazgranados N，Luckenbaugh DA，et al.Rapid decrease in depressive symptoms with an N-methyl-d-aspartate antagonist in ECT-resistant major depression[J].Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry，2011，35(4)：1155-1159.

[9] Akinfiresoye L，Tizabi Y.Antidepressant effects of AMPA and ketamine combination：role of hippocampal BDNF，synapsin，and mTOR[J].Psychopharmacology，2013，230(2)：291-298.

[10]Li N，Liu RJ，Dwyer JM，et al.Glutamate N-methyl-D-aspartate receptor antagonists rapidly reverse behavioral and synaptic deficits caused by chronic stress exposure[J].Biological Psychiatry，2011，69(8)：754-761.

[11]Autry AE，Adachi M，Nosyreva E，et al.NMDA receptor blockade at rest triggers rapid behavioural antidepressant responses[J].Nature，2011，475(7354)：91-95.

[12]Park SW.Differential effects of antidepressant drugs on mTOR signalling in rat hippocampal neurons[J].International Journal of Neuropsychopharmacology，2014，17(11)：1831-1846.

[13]Miller OH，Yang L，Wang CC，et al.GluN2B-Containing NMDA Receptors Regulate Depression-Like Behavior and are Critical for the Rapid Antidepressant Actions of Ketamine[J].Elife Sciences，2014，3(3)：3581-3602

[14]Niciu MJ，Henter ID，Luckenbaugh DA，et al.Glutamate receptor antagonists as fast-acting therapeutic alternatives for the treatment of depression：ketamine and other compounds[J].Annual Review of Pharmacology & Toxicology，2014，54(1)：119-139.

[15]Preskorn SH，Baker B，Kolluri S，et al.An innovative design to establish proof of concept of the antidepressant effects of the NR2B subunit selective N-methyl-D-aspartate antagonist，CP-101，606，in patients with treatment-refractory major depressive disorder[J].Journal of Clinical Psychopharmacology，2008，28(6)：631-637.

[16]Duman RS，Li N，Liu RJ，et al.Signaling pathways underlying the rapid antidepressant actions of ketamine[J].Neuropharmacology，2012，62(1)：35-41.

[17]Li N，Lee B，Liu RJ，et al.mTOR-dependent synapse formation underlies the rapid antidepressant effects of nmda antagonists[J].Science，2010，329(5994)：959-964.

[18]Homayoun H，Moghaddam B.NMDA Receptor Hypofunction Produces Opposite Effects on Prefrontal Cortex Interneurons and Pyramidal Neurons[J].Journal of Neuroscience the Official Journal of the Society for Neuroscience，2007，27(43)：11496-11500.

[19]Du J，Suzuki K，Wei Y，et al.The anticonvulsants lamotrigine，riluzole，and valproate differentially regulate ampa receptor membrane localization：relationship to clinical effects in mood disorders[J].Neuropsychopharmacology，2007，32(4)：793-802.

[20]Jourdi H，Hsu YT，Zhou M，et al.positive ampa receptor modulation rapidly stimulates bdnf release and increases dendritic mrna translation[J].Journal of Neuroscience the Official Journal of the Society for Neuroscience，2009，29(27)：8688-8697.

[21]Chen KT，Tsai MH，Wu CH，et al.AMPA Receptor-mTOR activation is required for the antidepressant-like effects of sarcosine during the forced swim test in rats：insertion of AMPA receptor may play a role[J].Frontiers in Behavioral Neuroscience，2015，9(1)：162-172.

[22]Hoeffer CA，Klann E.mTOR signaling：At the crossroads of plasticity，memory and disease[J].Trends in Neurosciences，2009，33(2)：67-75.

[23]Dwyer JM.mTOR activation is required for the antidepressant effects of mGluR2/3 blockade[J].International Journal of Neuropsychopharmacology，2012，15(4)：429-434.

[24]Drevets WC，Zarate CA，F(xiàn)urey ML.Antidepressant effects of the muscarinic cholinergic receptor antagonist scopolamine：a review[J].Biological Psychiatry，2012，73(12)：1156-1163.

[25]Voleti B，Navarria A，Liu RJ，et al.Scopolamine rapidly increases mammalian target of rapamycin complex 1 signaling，synaptogenesis，and antidepressant behavioral responses[J].Biological Psychiatry，2013，74(10)：742-749.

[26]Pilar-Cúellar F，Vidal R，Díaz A，et al.Signaling pathways involved in antidepressant-induced cell proliferation and synaptic plasticity[J].Current Pharmaceutical Design，2013，20(23)：3776-3794.

[27]Lepack AE，F(xiàn)uchikami M，Dwyer JM，et al.BDNF Release is Required for the Behavioral Actions of Ketamine[J].International Journal of Neuropsychopharmacology，2015，18(1)：33-38.

[28]Nosyreva E，Szabla K，Autry AE，et al.Acute suppression of spontaneous neurotransmission drives synaptic potentiation[J].Journal of Neuroscience the Official Journal of the Society for Neuroscience，2013，33(16)：6990-7002.

[29]Casey BJ，Glatt CE，Tottenham N，et al.Brain-derived neurotrophic factor as a model system for examining gene by environment interactions across development[J].Neuroscience，2009，164(1)：108-120.

[30]Gatt JM，Nemeroff CB，Dobsonstone C，et al.Interactions between BDNF Val66 Met polymorphism and early life stress predict brain and arousal pathways to syndromal depression and anxiety.[J].Molecular Psychiatry，2009，14(7)：681-695.

[31]Tsai SJ，Hong CJ，Liou YJ.Effects of BDNF polymorphisms on antidepressant action[J].Psychiatry Investigation，2010，7(4)：236-242.

[32]Deuschle M，Gilles M，Scharnholz B，et al.Changes of serum concentrations of brain-derived neurotrophic factor (bdnf) during treatment with venlafaxine and mirtazapine：role of medication and response to treatment[J].Pharmacopsychiatry，2012，46(2)：54-58.

[33]Shirayama Y，Chen AC，Nakagawa S，et al.Brain-derived neurotrophic factor produces antidepressant effects in behavioral models of depression[J].Journal of Neuroscience the Official Journal of the Society for Neuroscience，2002，22(8)：3251-3261.

[34]Vanja D，Mounira B，Pawel L，et al.Negative regulator of MAP Kinase is increased in depression and is necessary and sufficient for expression of depressive behavior[J].Nature Medicine，2010，16(11)：1328-1332.

[35]Lang UE，Borgwardt S.Molecular mechanisms of depression：perspectives on new treatment strategies[J].Cellular Physiology & Biochemistry International Journal of Experimental Cellular Physiology Biochemistry & Pharmacology，2013，31(6)：761-777.

[36]Stoica L，Zhu PJ，Huang W，et al.Selective pharmacogenetic inhibition of mammalian target of Rapamycin complex I (mTORC1) blocks long-term synaptic plasticity and memory storage[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2011，108(9)：3791-3796.

[37]Hesari F，Sale E.Reelin and regular exercise in the brain cortex of healthy adult rats[J].Journal of Animal Science Advances，2013，3(11)：569-574.

[38]Zheng HF，Chan HL，Mi KS，et al.Effect of treadmill exercise on the BDNF-mediated pathway in the hippocampus of stressed rats[J].Neuroscience Research，2013，76(4)：187-194.

[39]Koike H，F(xiàn)ukumoto K，Iijima M，et al.Role of BDNF/TrkB signaling in antidepressant-like effects of a group II metabotropic glutamate receptor antagonist in animal models of depression[J].Behavioural Brain Research，2013，238(2)：48-52.

[40]Schmidt HD，Duman RS.Peripheral BDNF Produces antidepressant-like effects in cellular and behavioral models[J].Neuropsychopharmacology Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology，2010，35(12)：2378-2391.

[41]Elfving B，Wegener G.Electroconvulsive seizures stimulate the vegf pathway via mTORC1[J].Synapse，2012，66(4)：340-345.

[42]Isung J，Mobarrez F，Nordstr?m P，et al.Low plasma vascular endothelial growth factor (VEGF) associated with completed suicide[J].World Journal of Biological Psychiatry，2012，13(6)：468-473.

[43]Ibrahim L，Duncan W，Luckenbaugh DA，et al.Rapid antidepressant changes with sleep deprivation in major depressive disorder are associated with changes in vascular endothelial growth factor (VEGF)：A pilot study [J].Brain Research Bulletin，2011，86(1-2)：129-133.

[44]Warner-Schmidt JL，Duman RS.VEGF as a potential target for therapeutic intervention in depression[J].Current Opinion in Pharmacology，2008，8(1)：14-19.

[45]Sun R，Li N，Li T.VEGF regulates antidepressant effects of lamotrigine[J].European Neuropsychopharmacology，2012，22(6)：424-430.

[46]Takei N，Nawa H.mTOR signaling and its roles in normal and abnormal brain development[J].Frontiers in Molecular Neurosciemce,7(1):28.

[47]Halmai Z，Dome P，Dobos J，et al.Peripheral vascular endothelial growth factor level is associated with antidepressant treatment response：results of a preliminary study[J].Journal of Affective Disorders，2013，144(3)：269-273.

Progress of researching target of rapamycin signaling pathway on antidepressant effects

WEN Weng,LAN Zhi-xun

R749.053

B

1672-6170(2017)02-0143-04

2016-11-19；

2017-01-10)