周 勤，蘭志勛

(1.西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院麻醉科，四川 成都 610000)

△通訊作者

加巴噴丁膠囊在圍術(shù)期鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用

周 勤1,2，蘭志勛1，2△

(1.西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院麻醉科，四川 成都 610000)

術(shù)后急性疼痛問題越來越受到關(guān)注。然而如何有效處理術(shù)后急性疼痛，從而降低術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生率是目前臨床上非常關(guān)注而且棘手的問題。傳統(tǒng)的術(shù)后鎮(zhèn)痛方案雖然療效尚可，應(yīng)用廣泛，但在減少慢性疼痛發(fā)生率方面作用欠佳?？贵@厥藥物如加巴噴丁等在神經(jīng)病理性疼痛中具有良好療效，目前，將加巴噴丁在術(shù)后鎮(zhèn)痛中作為輔助藥物具有明顯的臨床意義。本文回顧近年來關(guān)于加巴噴丁在圍術(shù)期中的臨床應(yīng)用的報(bào)道，為圍術(shù)期復(fù)合應(yīng)用加巴噴丁，從而確定多模式鎮(zhèn)痛方案提供一種新的方法。

術(shù)后疼痛；圍術(shù)期；加巴噴丁

術(shù)后急性疼痛是一種傷害感受性疼痛，主要采用阿片類藥物和非甾體類抗炎藥物的聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛。隨后的研究發(fā)現(xiàn)：術(shù)后疼痛不僅是傷害感受性疼痛，而且伴有神經(jīng)病理性疼痛的存在，同時(shí)伴隨有復(fù)雜的內(nèi)臟痛等相關(guān)機(jī)制。術(shù)后急性疼痛如果控制不佳，則可能導(dǎo)致外周和中樞敏化，從而轉(zhuǎn)化為慢性疼痛[1～5]。

目前術(shù)后鎮(zhèn)痛常用阿片類藥物、局麻藥和非甾體類抗炎藥等。阿片類藥物的應(yīng)用常導(dǎo)致惡心、嘔吐、嗜睡、尿潴留、便秘、瘙癢甚至呼吸抑制等不良反應(yīng)。術(shù)中注射局麻藥物需要對此技術(shù)熟練掌握的人員參與，耗時(shí)且術(shù)后難以管理。非甾體類抗炎藥常有胃腸道、血小板、心血管系統(tǒng)和腎功能等方面的不良反應(yīng)。加上術(shù)后急性疼痛有炎性因素、神經(jīng)病理性因素及內(nèi)臟痛等參與的混合痛，單純使用阿片類藥物和非甾體類藥物有其局限性。

1 加巴噴丁藥理特性和圍術(shù)期鎮(zhèn)痛的機(jī)制

加巴噴丁由美國Warrer Lambert公司研制開發(fā)，1993年首次以商品名Neurontin在英國上市，同年美國FDA批準(zhǔn)，1994年在美國上市，在我國2003年批準(zhǔn)生產(chǎn)。本品化學(xué)名為1-(氨基甲酸)環(huán)己烷乙酸，結(jié)構(gòu)與r-氨基丁酸(GABA)相似，為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭，易溶于水，甲醇中略溶，乙醇中微溶，乙醚中不溶，具有毒性小，療效好，安全性高，耐受性好等特性，且具有理想的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)。加巴噴丁最早是作為抗癲癇藥物使用，近年來也用于圍術(shù)期鎮(zhèn)痛治療，抗癲癇和鎮(zhèn)痛作用的機(jī)制還不是完全清楚，由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)與GABA相似，對GABA的合成和釋放有一些影響，但其本身并不與GABA受體結(jié)合，不影響內(nèi)源性GABA的攝取和代謝，其抗痛敏作用也不受GABA受體拮抗藥的影響，因此認(rèn)為作用機(jī)制可能與GABA受體無關(guān)[5，6]?？赡軝C(jī)制有：①加巴噴丁的結(jié)合部位是鈣通道的α2-δ亞單位。由于脊髓背根神經(jīng)節(jié)的鈣通道在外周受損時(shí)上位調(diào)節(jié)，其開放與發(fā)生痛敏有關(guān)，因此加巴噴丁可能通過抑制P/Q型鈣通道而減少神經(jīng)元的鈣離子內(nèi)流，進(jìn)而減少腦組織內(nèi)谷氨酸(AMPA)受體激活和去甲腎上腺素的釋放。②N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體是由谷氨酸結(jié)合部位和數(shù)個(gè)調(diào)節(jié)部位組成的分子復(fù)合體，D-絲氨酸是NMDA甘氨酸部位的激動(dòng)劑。在包括甲醛誘發(fā)傷害刺激、P物質(zhì)和NMDA誘發(fā)痛敏以及熱損傷等實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，發(fā)現(xiàn)D-絲氨酸能逆轉(zhuǎn)加巴噴丁的抗痛敏作用，因此推測加巴噴丁可能是作為一種NMDA-甘氨酸部位的拮抗劑發(fā)揮作用，而D-絲氨酸通過競爭替代加巴噴丁發(fā)揮逆轉(zhuǎn)作用。③在大鼠腹腔注入乙酸的腹膜炎模型，發(fā)現(xiàn)預(yù)先注入加巴噴丁不僅可減輕內(nèi)臟痛反應(yīng)，而且能抑制腦脊液中天門冬氨酸、谷氨酸和絲氨酸的增加，因此推測加巴噴丁的鎮(zhèn)痛作用可能與抑制興奮性氨基酸釋放有關(guān)[6～8]，同時(shí)，由于加巴噴丁具有抗驚厥、抗過敏、抗焦慮等特性，這對于手術(shù)患者極為重要。加巴噴丁具有抗痛覺異常和抗痛覺過敏的特性，對正常傷害性刺激的影響較小。它可以減輕組織損傷引起的脊髓背角神經(jīng)元的高敏感性?？梢詼p輕中樞致敏，進(jìn)而減輕手術(shù)后疼痛。其不良反應(yīng)主要有嗜睡、頭暈或頭痛、共濟(jì)失調(diào)、疲勞、眼球震顫、復(fù)視、惡心嘔吐和鼻炎等，但均較輕微，持續(xù)時(shí)間短，且癥狀隨治療時(shí)間的延長而逐漸減輕。

2 加巴噴丁在術(shù)后鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用

近年發(fā)現(xiàn)圍手術(shù)期應(yīng)用加巴噴丁，可使手術(shù)病人在多方面受益，因此該藥可能作為一種重要的麻醉輔助藥物。

2.1 加巴噴丁在術(shù)后急性疼痛中的應(yīng)用 術(shù)前應(yīng)用加巴噴丁具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜的作用，可以明顯減少患者的VAS評分[9，10]。一些作者發(fā)現(xiàn)，術(shù)前服用加巴噴丁的患者在手術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)更加的平穩(wěn)。Fassouak等[11]為此進(jìn)行臨床對比研究，46例子宮切除術(shù)患者在術(shù)前隨機(jī)口服加巴噴丁1600 mg(分4次給藥)和安慰劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)加巴噴丁能有效減少麻醉誘導(dǎo)之后的應(yīng)激反應(yīng)，如血壓增高，但對插管所致的心率增快作用不明顯。Park一項(xiàng)隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)[12]表明術(shù)前給予加巴噴丁可以延長泌尿外科手術(shù)局麻藥的作用時(shí)間，減少術(shù)后早期疼痛的發(fā)生。實(shí)驗(yàn)分為對照組和實(shí)驗(yàn)組，實(shí)驗(yàn)組患者術(shù)前2小時(shí)單次服用加巴噴丁150 mg，結(jié)論表明，實(shí)驗(yàn)組術(shù)后24小時(shí)的鎮(zhèn)痛需求顯著減少，對術(shù)中采用布比卡因椎管內(nèi)麻醉的作用時(shí)間顯著延長。同時(shí)，還有研究表明術(shù)后應(yīng)用加巴噴丁可以預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生。Achuthan等[13]做了17組腹部手術(shù)的患者術(shù)后應(yīng)用加巴噴丁的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)，表明術(shù)后應(yīng)用加巴噴丁可有效減少術(shù)后惡心嘔吐(PONV)的發(fā)生，特別是合用5 hT3拮抗劑。Arumugam 等[14]Meta分析表明圍手術(shù)期應(yīng)用加巴噴丁能夠有效減少術(shù)中及術(shù)后阿片類藥物的用量，研究包括1793例患者，17項(xiàng)隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)，合用加巴噴丁的患者術(shù)后24小時(shí)使用阿片類藥物的用量明顯減少，同時(shí)也觀察到術(shù)后嗜睡的發(fā)生率增加，但沒有數(shù)據(jù)表明術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率增加。除此之外，加巴噴丁可能通過減少 PKC 膜轉(zhuǎn)位水平，抑制 PKC 的激活，對內(nèi)臟炎癥痛有鎮(zhèn)痛作用[15]。而對于近年來研究較多的快速康復(fù)外科理念，加巴噴丁在圍術(shù)期的應(yīng)用也對此起到一定的作用。Koea等[16]發(fā)現(xiàn)，將快速康復(fù)理念用于肝臟切除術(shù)，觀察了100例患者，接受鞘內(nèi)注射嗎啡(300 μg)同時(shí)術(shù)前口服1200 mg，術(shù)后口服400 mg加巴噴丁的患者，比術(shù)后持續(xù)泵注硬膜外鎮(zhèn)痛[0.125%布比卡因和芬太尼2 μg/ml，以0.1 ml/(kg·h)的速度泵注]術(shù)中需要靜脈輸液的量更少，術(shù)后需要靜脈輸液的量更少。同時(shí)，鞘內(nèi)應(yīng)用嗎啡并合并口服加巴噴丁患者術(shù)后首次進(jìn)食的時(shí)間同樣比應(yīng)用硬膜外鎮(zhèn)痛患者更早，住院日更短。

但有研究提出了不同觀點(diǎn)[17]，術(shù)前預(yù)服用加巴噴丁1200 mg，不減少在接受了胸段硬膜外鎮(zhèn)痛的患者中肩痛的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。沒有證據(jù)表明單次應(yīng)用加巴噴丁會(huì)減少疼痛評分和減少阿片類藥物的用量，術(shù)前和術(shù)后多次應(yīng)用加巴噴丁可能對減少急性和慢性疼痛有好處，但仍然有待進(jìn)一步的隨機(jī)研究[18]。最近Fabritius等用meta分析和實(shí)驗(yàn)順序分析做了一項(xiàng)關(guān)于加巴噴丁用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的管理的系統(tǒng)性回顧[19]，共包括132次實(shí)驗(yàn)，9498例患者，其中發(fā)現(xiàn)，僅有13次試驗(yàn)中患者術(shù)后24小時(shí)的阿片類藥物用量明顯減少，9例實(shí)驗(yàn)報(bào)道了嚴(yán)重的并發(fā)癥。結(jié)論是加巴噴丁藥物作為圍術(shù)期鎮(zhèn)痛藥物缺乏明顯有利證據(jù)，特別是合并多模式鎮(zhèn)痛模式。

2.2 加巴噴丁在慢性疼痛中的應(yīng)用 研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)后慢性疼痛發(fā)生率高達(dá)2%～50%[20]。術(shù)后鎮(zhèn)痛不佳是急性疼痛發(fā)展為慢性疼痛最突出的危險(xiǎn)因素[21]，可術(shù)后鎮(zhèn)痛不佳的現(xiàn)象普遍存在[22]。所以圍術(shù)期進(jìn)行良好的多模式鎮(zhèn)痛，減少術(shù)后慢性疼痛發(fā)生率勢在必行。Kosucu等研究了術(shù)前口服加巴噴丁膠囊1200 mg對開胸手術(shù)患者術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量和急性疼痛以及慢性疼痛的影響。研究發(fā)現(xiàn)，口服加巴噴丁的患者相比對照組而言術(shù)后更早恢復(fù)，更少焦慮情緒，但出現(xiàn)更深的鎮(zhèn)靜。同時(shí)第一次鎮(zhèn)痛需求延后，對嗎啡和其他鎮(zhèn)痛藥物的總體需求也減少，除此以外，術(shù)前口服加巴噴丁還減少了開胸手術(shù)患者術(shù)后一年內(nèi)，分別在2、3、6及12個(gè)月的時(shí)間點(diǎn)測定的疼痛值。另外，在慢性疼痛治療中應(yīng)用阿片類藥物會(huì)引起阿片類誘導(dǎo)的痛覺敏化(OIH)，加巴噴丁可有效減少痛覺敏化的影響。Stoicea等的研究[23]證實(shí)了這一點(diǎn)。同時(shí)，在一篇關(guān)于普瑞巴林和加巴噴丁用于術(shù)后慢性疼痛的觀察中，Clarke等[24]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前已有證據(jù)支持圍手術(shù)期應(yīng)用普瑞巴林和加巴噴丁能夠有效的減少術(shù)后慢性疼痛(CPSP)的發(fā)生。在這8項(xiàng)meta分析中，6項(xiàng)應(yīng)用加巴噴丁的實(shí)驗(yàn)表明術(shù)后2月后的慢性疼痛發(fā)生率明顯減少，另外2項(xiàng)顯示術(shù)后2月的慢性疼痛發(fā)生率大大減少(P= 0.007)。

同樣有人提出了不同意見。Sadatsune等研究中[25]，40例接受腕管綜合癥手術(shù)治療的成年女性被隨機(jī)分為兩組，一組術(shù)前1小時(shí)給予加巴噴丁600 mg，另一組對照，觀察術(shù)后6個(gè)月的慢性疼痛評分及發(fā)生率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)前給予600 mg加巴噴丁不會(huì)改善患者6個(gè)月后慢性疼痛的評分以及發(fā)生率。

綜上所述，加巴噴丁在圍術(shù)期鎮(zhèn)痛的應(yīng)用越來越廣泛，較多的文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為，圍術(shù)期應(yīng)用加巴噴丁能有效減少圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)，減少阿片類藥物用量，從而減少其不良反應(yīng)，同時(shí)對急性疼痛發(fā)展成為的慢性疼痛預(yù)防也有一定的作用，但也存在一定的爭議，需要我們進(jìn)一步研究其用藥時(shí)機(jī)，用藥量以及聯(lián)合應(yīng)用其他藥物方法的術(shù)后多模式鎮(zhèn)痛的方案，使術(shù)后急性疼痛控制得更為完善，不良反應(yīng)更少，同時(shí)減少術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生，從而提高患者的生活質(zhì)量。

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Gabapentin in the application of perioperative analgesic

ZHOU Qin，LAN Zhi-xun

R614

B

1672-6170(2017)02-0137-03

2016-11-09；

2016-01-06)