田 娟，龍 麗，周 彬△

(1.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院風濕免疫科，四川 成都 610072；2.川北醫(yī)學院，四川 南充 637000)

△通訊作者

類風濕關節(jié)炎骨侵蝕研究進展

田 娟1，2，龍 麗1，周 彬1△

(1.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院風濕免疫科，四川 成都 610072；2.川北醫(yī)學院，四川 南充 637000)

類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是最常見的自身免疫性疾病，其發(fā)病機制尚未完全闡明，一般認為環(huán)境、遺傳、免疫因素起重要作用。RA基本病理改變?yōu)殛P節(jié)滑膜慢性炎癥及血管翳形成，導致骨與關節(jié)軟骨的侵蝕破壞，最終使關節(jié)畸形甚至功能殘疾。骨侵蝕在RA的發(fā)生和發(fā)展中占有重要地位，是RA致殘致畸的主要原因。RA骨侵蝕主要由破骨細胞介導，而破骨細胞受一系列調(diào)控因素作用，這些調(diào)控機制有助于我們了解骨破壞侵蝕的作用機制及靶點，從而為RA骨侵蝕的防治提供依據(jù)。

類風濕關節(jié)炎；骨破壞；骨侵蝕

類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)以慢性全身性炎癥為主要特征，主要影響關節(jié)滑膜組織，最終導致關節(jié)破壞、功能障礙甚至殘疾。人體骨骼主要由松質(zhì)骨和密質(zhì)骨組成，松質(zhì)骨由許多交織呈網(wǎng)狀或片狀的骨小梁構成，密質(zhì)骨即皮質(zhì)骨，為承受重量提供結構支撐。在RA中，這兩種骨均可以發(fā)生侵蝕破壞。此外，RA是廣義的骨量減少及骨質(zhì)疏松癥的獨立危險因素，涉及到中軸骨及四肢骨的骨小梁及皮質(zhì)骨。RA關節(jié)骨侵蝕表現(xiàn)為局部的骨質(zhì)流失(骨溶解)，最初涉及皮質(zhì)骨，破壞了骨外組織及骨髓腔的小梁間隙之間的天然屏障。當血管翳侵入到皮質(zhì)骨、軟骨下骨和鄰近的骨髓腔時，最終骨小梁也會消失。骨溶解是由破骨細胞介導的骨吸收超過成骨細胞介導的骨形成所致。而RA骨代謝失衡導致骨破壞，主要由破骨細胞介導[1]。當破骨細胞活性增加時，骨吸收增加，從而使骨密度降低，最后骨小梁消失、骨脆性增加，因此RA發(fā)生骨折的風險也顯著增加。近年來，RA骨侵蝕及其影像學進展因素是國內(nèi)外研究的熱點，早期防治骨侵蝕在RA患者治療中越來越受到重視?，F(xiàn)就RA骨侵蝕的作用機制及相關研究進展進行綜述。

1 骨侵蝕的定義與演變

骨侵蝕是一種放射學術語，這就意味著需要影像學手段來檢測。骨侵蝕在X射線平片中可見皮質(zhì)骨表面的破壞，通常伴隨著臨近骨小梁的流失。因此X射線攝影被廣泛用于臨床實踐中來評價結構損傷及緩解結構破壞的療效監(jiān)測。RA發(fā)病的早期就可出現(xiàn)骨侵蝕，在病程少于3個月的RA患者的影像學研究表明，一些患者最早在發(fā)病幾周后就可檢測到骨侵蝕[2]。此外，一些研究顯示，RA患者骨侵蝕與骨量減少和骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展之間存在關系[3，4]。

隨著肌肉骨骼成像技術的進步，骨侵蝕的檢測也得到改善。CT、高分辨率超聲以及MRI都能可靠檢測RA患者即使很小的骨侵蝕。影像學強調(diào)和證實炎癥能觸發(fā)骨侵蝕，表明不只是滑膜炎，還有臨近骨小梁間隙的炎癥(骨炎)，與骨侵蝕的影像學進展相關。骨侵蝕通常被認為是不可逆的損害，修復這些損傷的手段仍舊缺乏，未來仍需致力于這方面的研究。

2 破骨細胞的分化

破骨細胞是一種來源于單核/巨噬細胞系的巨大多核細胞，是唯一的骨吸收細胞。破骨細胞填充于炎性滑膜組織與骨關節(jié)表面之間，通過合成組織蛋白酶K、基質(zhì)金屬蛋白酶、抗酒石酸鹽酸性磷酸酶(TRAP)等多種蛋白酶，產(chǎn)生局部的酸性環(huán)境，啟動鈣溶解，降解骨基質(zhì)。破骨前體細胞通過全身循壞后遷移至骨表面，最終分化為成熟的破骨細胞，其分化的具體過程至今仍未完全闡明，但巨細胞集落刺激因子(M-CSF)和核因子κB受體活化因子配體(RANKL)為公認的最主要的兩大要素。

2.1 巨細胞集落刺激因子(M-CSF) M-CSF由成骨細胞和間質(zhì)細胞產(chǎn)生，通過與早期破骨細胞前體細胞表面同源受體c-fms/csf1-r/CD115結合，誘導破骨細胞前體骨髓多潛能干細胞分化為定型的單核-巨噬前體細胞，這些前體細胞在局部微環(huán)境中不同生長因子的影響下分化為單核-巨噬細胞、破骨細胞或樹突狀細胞，而破骨細胞是該前體細胞在RANKL的調(diào)控下分化形成的。此外，M-CSF能夠上調(diào)破骨細胞RANK的表達[5]。M-CSF是公認的迄今為止發(fā)現(xiàn)的直接參與破骨細胞分化的細胞因子，在破骨細胞前體細胞增殖和存活中發(fā)揮關鍵作用。

2.2 核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-kappa Bligand，RANKL/RANK/OPG) 系統(tǒng) RANKL/RANK/OPG系統(tǒng)是調(diào)節(jié)骨代謝平衡的重要系統(tǒng)。RANKL屬于TNF超家族成員，表達于成骨細胞和骨髓基質(zhì)細胞上，它有兩種受體：一種是RANK，存在于破骨前體細胞的細胞膜表面上，RANKL與RANK結合后可促進破骨細胞的分化與成熟，增加骨吸收，并延緩破骨細胞凋亡；另外一種受體是骨保護素(osteoprotegerin，OPG)，屬于腫瘤壞死因子受體(TNFR)超家族成員，其與RANKL的親和力比RANK強，可競爭性地阻止RANKL與RANK結合，從而抑制破骨細胞分化、骨吸收活性并誘導其凋亡[6]。RANKL和M-CSF主要是由調(diào)節(jié)生理性骨重建中的成骨細胞系合成[7]，但在RA動物模型和RA患者體內(nèi)，激活的CD4+T細胞、軟骨細胞和滑膜成纖維細胞是RANKL的另一種來源[8]。

大量細胞因子和炎癥介質(zhì)通過影響RANKL或OPG的表達，進而影響RANKL/OPG比率參與骨代謝的調(diào)節(jié)。很多學者認為，RANKL/OPG的比例是控制破骨細胞分化的關鍵因素[9]，幾乎在所有炎性關節(jié)炎動物模型中，抑制RANKL能阻止骨侵蝕的發(fā)展[10]，因此以RANKL/RANK/OPG通路為靶點可能為RA骨侵蝕帶來新的治療措施。一項在RA患者的臨床試驗表明，RANKL抑制劑地諾單抗通過阻斷RANKL能減緩患者骨侵蝕進展，但并不能阻礙炎癥[11]。這也表明，即使是在未抑制炎癥的情況下，直接以破骨細胞為治療靶點也可以保護RA炎癥狀態(tài)下的骨侵蝕。

3 骨侵蝕的誘因

3.1 臨床前自身免疫 自身免疫是RA結構破壞最強的預測指標。已有強有力的證據(jù)表明，自身免疫與骨侵蝕相關，RA患者血清中抗瓜氨酸蛋白抗體(ACPA)陽性，可很早出現(xiàn)在滑膜炎發(fā)病之前，并能夠獨立預測骨侵蝕[12]。Harre等[13]研究表明，ACPA能識別并結合表達在破骨前體細胞表面的瓜氨酸波形蛋白，并刺激TNF的釋放，促進破骨細胞的分化，增加骨吸收。當ACPA結合后誘導破骨細胞生成，RA患者血清中的骨吸收標志物也大量增加，同時也表明，破骨細胞介導骨吸收。

3.2 固有免疫 固有免疫系統(tǒng)在RA骨侵蝕中發(fā)揮作用。破骨細胞被認為是骨中關鍵的固有免疫細胞，因其表達各種天然免疫受體。Toll樣受體在RA炎癥和骨侵蝕發(fā)病機制中的作用已經(jīng)被提出，因其能夠刺激滑膜細胞誘導RANKL的表達，由此促進破骨細胞生成。而其配體通過抑制RANK的表達激活抑制破骨細胞生成的通路，從而限制RA炎癥中病理性的骨流失[14]。固有免疫系統(tǒng)在RA骨侵蝕的作用仍然是一個值得進一步研究的領域。

3.3 滑膜炎 越來越多學者認同，滑膜炎能加重骨侵蝕，控制滑膜炎能減緩骨侵蝕的進展。滑膜可以產(chǎn)生豐富的促炎細胞因子，包括腫瘤壞死因子(tumor nestosis factor-alpha，TNF-α)、白細胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、IL-6、IL-17等，它們通過增加RANKL的表達而增加破骨細胞的生成[15]，還可以作用于破骨前體細胞，為破骨細胞生成提供合適的微環(huán)境。需要指出的是，滑膜炎越嚴重，骨侵蝕的程度越廣泛。超聲和MRI的研究表明，滑膜炎的嚴重程度與之后的骨損害可能有關[16]。早期抗風濕病的干預治療是阻止骨侵蝕最有效的策略，因其可以有效控制滑膜炎。然而，也有部分RA患者在使用傳統(tǒng)DMARDs藥物治療后達到低疾病活動度甚至臨床緩解狀態(tài)，骨侵蝕仍有進展[17]。似乎不能排除有些RA患者滑膜炎和骨侵蝕并不直接相關這種可能性，當炎癥停止后骨侵蝕仍有可能繼續(xù)，也不能排除可能還有其他因素參與RA骨侵蝕的進展。

4 促炎細胞因子在RA骨侵蝕中的作用

在RA中，特別是疾病明顯活躍的患者，骨吸收是增加的[18]。由于促炎細胞因子在炎性關節(jié)的微環(huán)境中大量表達，通過募集破骨前體細胞至骨環(huán)境中，分化為成熟的破骨細胞而參與骨侵蝕。其中研究最多的是TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17等，它們不僅參與RA的炎癥，在骨侵蝕中也有重要作用。

4.1 TNF-α TNF-α在RA骨破壞中的作用已在動物實驗和臨床試驗中均得到證實。TNF-α由巨噬細胞、滑膜襯里層細胞和激活的T細胞分泌，可刺激成骨細胞分泌RANKL和骨髓基質(zhì)細胞M-CSF的表達間接誘導破骨細胞分化。另外，TNF-α能刺激破骨細胞前體細胞從骨髓到外周的遷移，并誘導破骨細胞相關受體表達，促進破骨細胞分化，加重骨破壞[19]。TNF-α是參與RA發(fā)病機制和關節(jié)炎癥最重要的、研究最深入的細胞因子。已有較多臨床試驗證明，TNF-α抑制劑能有效緩解RA的病情及抑制骨侵蝕，阻止影像學進展[20]。目前TNF-α抑制劑也已廣泛應用于臨床并獲得肯定療效，但仍存在少數(shù)反應不佳的患者。

4.2 IL-1 IL-1是參與關節(jié)軟骨破壞重要的細胞因子，活化的巨噬細胞、T細胞和滑膜成纖維細胞是其主要來源。在各種來自炎性關節(jié)炎的動物模型中，IL-1被證明是骨質(zhì)流失的重要誘因[21]，IL-1α或IL-1β的過度表達可導致關節(jié)炎的發(fā)生，同時還伴有相應的關節(jié)軟骨破壞。盡管IL-1抑制劑在改善RA臨床癥狀的作用是有限的，但它能阻止RA骨侵蝕。近年來研究表明[22]，在無RANKL存在的情況下，并沒有發(fā)現(xiàn)成熟的破骨細胞和骨吸收陷窩，提示IL-1并不能單獨促進破骨細胞的生成。在RANKL存在或其預處理的條件下IL-1則表現(xiàn)出明顯的破骨細胞生成作用，可見RANKL是破骨細胞生成中的必要因素。另外，IL-1可增強破骨細胞前體細胞對RANKL的敏感性而增加破骨細胞生成，促進骨破壞。IL-1在RA骨侵蝕中發(fā)揮重要作用。

4.3 IL-6 IL-6是一種多效促炎細胞因子，由活化的T細胞、巨噬細胞、滑膜細胞等產(chǎn)生，它能增強IL-1、TNF-α的生物效應，促進滑膜成纖維細胞增殖，并增加血管內(nèi)皮生長因子的分泌，與血管翳形成密切相關。IL-6與其受體sIL-6R結合后能促進滑膜成纖維細胞分泌RANKL而促進破骨細胞分化與成熟[23]。IL-6R抑制劑托珠單抗已被證實有效抑制RA患者關節(jié)破壞和疾病進展[24，25]。Baillet等[26]做了關于早期RA患者血清IL-6水平與關節(jié)炎癥及結構破壞關系的一項多中心隊列研究，研究持續(xù)了3年，結果顯示RA基線水平的血清IL-6與腫脹關節(jié)數(shù)的相關性比CRP更強，RA血清IL-6水平與關節(jié)結構破壞獨立相關。提示IL-6可作為RA滑膜炎嚴重程度的血清標志物，并能作為影像學進展的預測因素，再次驗證了IL-6在RA炎癥和骨侵蝕中的重要作用。

4.4 IL-17 IL-17是Th17細胞來源的強有力的促炎細胞因子。它可誘導關節(jié)軟骨細胞釋放一氧化氮及基質(zhì)金屬蛋白酶，加強軟骨基質(zhì)成分的降解，從而造成骨破壞[27]。IL-17在RA中的發(fā)病機制逐漸受到重視。姜泉等[28]應用膠原誘導關節(jié)炎(collagen-induced arthritis，CIA)動物模型研究顯示，高水平IL-17能夠顯著上調(diào)RANKL及其受體RANK的表達，增強破骨細胞活性進而加重骨破壞，表明IL-17在RA骨侵蝕中具有促進作用。Park等[29]應用CIA鼠模型接受IL-17-/-的骨髓移植后，TNF-α、IL-1β、和IL-6等分泌減少，能明顯抑制關節(jié)炎的疾病發(fā)展，同時發(fā)現(xiàn)骨侵蝕部位未見反應破骨細胞活性的TRAP的存在，可見IL-17-/-骨髓移植的CIA鼠表現(xiàn)出明顯抑制破骨細胞生成的作用。雖然抗IL-17抗體治療RA的初期臨床試驗顯示其能改善患者的癥狀和體征，但目前尚無臨床研究評價其對RA結構破壞或影像學進展的影響，因此未來需要進一步多中心、隨機對照臨床試驗研究來證實。此外，IL-23等促炎因子也在研究之中，被認為間接抑制破骨細胞生成[30]，但其在RA中骨侵蝕中的作用尚存在爭議。因此各種細胞因子在炎性滑膜中的相互作用到底是怎樣的，仍需在骨免疫的背景下深入研究。

5 Wnt信號通路在RA骨侵蝕中的作用

Wnt信號通路為成骨細胞的生成和新骨形成的傳遞信號，其中β-catenin在骨重建中起關鍵性作用。Wnt/β-catenin通過促進成骨細胞分化，增強OPG表達而在骨代謝中起成骨作用。研究顯示[31]，Wnt/β-catenin表達減少的同時OPG表達也降低，而RANKL無明顯變化，但RANKL/OPG比率增加也使骨吸收超過骨形成。表達β-catenin的小鼠OPG表達也增加，表現(xiàn)出骨吸收的減弱及骨硬化，再次驗證了RANKL/OPG比例在骨代謝中的關鍵作用。而Dickkopf-1(DKK-1)是此通路重要的拮抗劑，它是一種分泌性糖蛋白，由滑膜成纖維細胞分泌，可阻斷Wnt信號通路而抑制成骨細胞增殖、分化，使骨形成減少，也可通過干擾Wnt3a信號系統(tǒng)而增加M-CSF、RANKL等促進破骨細胞分化與成熟[32]。阻斷DKK-1能上調(diào)OPG，減少破骨細胞生成，抑制局部骨吸收。Weng等[33]研究發(fā)現(xiàn)，DKK-1促進軟骨和滑膜成纖維細胞的降解活性，導致滑膜血管和軟骨破壞，提示DKK-1在骨代謝中起破壞作用。美國的一項多中心研究顯示[34]，早期RA患者基線期骨侵蝕組的血清DKK-1明顯高于非侵蝕組，是基線期結構嚴重程度的一個標志物?；€期增高的DKK-1有更嚴重的影像學進展，提示DKK-1是結構進展的預測因素。DKK-1在RA中的研究較為熱門，大多顯示RA患者中血清DKK-1水平更高，有更嚴重的骨損害，并可作為RA患者炎癥和骨侵蝕變化的一個生物學指標。但也有研究表明，早期RA的DKK-1水平并無明顯變化，與骨侵蝕并無相關性，未來也仍需大樣本、多中心研究來證實。

6 其它

隨著RA骨侵蝕破壞的研究越來越多，近期也發(fā)現(xiàn)脂肪因子如脂聯(lián)素等與RA骨侵蝕相關，但也有研究顯示兩者并無關聯(lián)，其在骨侵蝕中的作用仍存在爭議，未來也仍需大量前瞻性實驗來驗證這些發(fā)現(xiàn)。

7 小結

總之，RA中骨侵蝕的作用機制錯綜復雜，仍未能完全闡明。各種細胞因子組成的網(wǎng)絡也非常復雜，它們影響著破骨細胞介導的骨侵蝕和成骨細胞介導的骨修復，其中M-CSF、RANKL/RANK/OPG途徑在調(diào)節(jié)RA患者破骨細胞生成中具有重要作用；ACPA能誘導破骨細胞生成、增加骨吸收并獨立預測骨侵蝕；各種促炎細胞因子包括TNF-α、IL-1、IL-6和IL-17等通過上調(diào)RANKL的表達等機制刺激破骨細胞生成；Wnt/DKK-1主要抑制成骨細胞的功能，促進破骨細胞分化。各種靶向生物學治療的臨床試驗結果表明，針對多種細胞因子和細胞類型的抑制劑對減輕炎癥和延緩骨侵蝕均有重要作用。總的來說，深入闡明RA骨侵蝕的機制有助于預測影像學進展的因素及帶來新的治療方案，未來進一步研究RA骨侵蝕的作用機制及修復骨侵蝕也是學者們努力的研究方向。

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Bone erosion and Rheumatoid arthritis

TIAN Juan1，2，LONG Li2，ZHOU Bin2

R593.22

B

1672-6170(2017)02-0133-05

2016-09-23；

2016-11-24)