王維嫣，曾憲容，2

(1.西南醫(yī)科大學，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院高壓氧科，四川 成都 610072)

高壓氧治療大面積腦梗死的應(yīng)用探討

王維嫣1，曾憲容1，2

(1.西南醫(yī)科大學，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院高壓氧科，四川 成都 610072)

大面積腦梗死(large hemispheric infarction，LHI)是一種高致死率、高致殘率、預后極差的疾病，給家庭、社會帶來沉重負擔。高壓氧是一項應(yīng)用廣泛的純物理療法，在缺血性腦血管病治療中已有一定成果，但目前在LHI的治療中是否獲益尚無定論。本文通過對高壓氧治療LHI的機制、療效、安全性及可操作性等多方面的探討，討論LHI患者高壓氧治療的應(yīng)用價值。

大面積腦梗死；急性腦梗死；高壓氧治療

腦梗死是神經(jīng)內(nèi)科最常見疾病之一，其中尤以大面積腦梗死(large hemispheric infarction，LHI)患者的死亡率、致殘率居高不下，治療效果有限，預后極差。如今，隨著對腦血管疾病的深入研究，多樣化的治療方式成為人們研究的重點。自上世紀90年代以來，高壓氧(hyperbaric oxygen，HBO)醫(yī)學飛速發(fā)展，在治療缺血性卒中方面已有一定研究結(jié)果，也有一些學者嘗試將其應(yīng)用在LHI領(lǐng)域。因此本文搜索總結(jié)質(zhì)量較高的相關(guān)文獻，以期找到LHI患者高壓氧治療的應(yīng)用證據(jù)及價值。

1 LHI的概念及流行病學調(diào)查

腦梗死是神經(jīng)內(nèi)科最常見疾病之一，其中尤以LHI患者的死亡率、致殘率居高不下。LHI也稱惡性大腦中動脈梗死(malignant middle cerebral artery infarction，MMCAI)，目前國內(nèi)外診斷標準尚無統(tǒng)一的定論，國外通常是指梗死面積大于大腦中動脈供應(yīng)區(qū)的1/2或2/3，有或無同側(cè)大腦前循環(huán)、大腦后循環(huán)供應(yīng)區(qū)及部分基底節(jié)區(qū)梗塞[1]；國內(nèi)的主流診斷標準為按Adamas分類法，梗死面積直徑>3 cm并累及腦解剖部位的2支血管主干供應(yīng)區(qū)者為LHI；或腦梗死的面積直徑≥5 cm2，梗死累及2個以上的腦葉；還有其他部位的大面積梗死，如小腦梗死面積大于小腦面積的1/3，紋狀體內(nèi)囊區(qū)梗死灶徑線≥3 cm等[2]。腦梗死中LHI約占10%[2]，臨床表現(xiàn)常為嚴重偏癱、偏盲、偏身感覺障礙及忽視、凝視、吞咽功能障礙等，由于大面積的腦水腫導致顱內(nèi)壓升高，隨后出現(xiàn)高顱壓綜合征及意識改變，發(fā)生腦疝風險極高，從而導致患者死亡，不同的調(diào)查顯示死亡率在25%～80%[3]。相對年齡偏小(<60歲)的患者，因較年齡偏大、腦萎縮的患者顱內(nèi)代償空間小，死亡率更高[4]。

2 HBO治療LHI概況

在治療方面，LHI患者除了對生命功能維持的一般治療外，還需要考慮一些特異性治療方式，但都有一定優(yōu)缺點。靜脈溶栓[5]、動脈取栓[6]可有效幫助血管再通，但其適應(yīng)證、時間窗等限制使得只有部分患者能接受治療；去骨瓣減壓術(shù)能有效降低病死率，但對患者創(chuàng)傷大，對改善預后效果不佳[7]。LHI尋求一個全面的多學科治療是必不可少的，HBO作為無創(chuàng)、副作用小、安全有效的一種治療方式，已被人們逐漸嘗試應(yīng)用在LHI的治療領(lǐng)域中。

HBO是在環(huán)境壓力大于1.0絕對大氣壓(ATA)吸入純氧的一種物理治療方法。利用純氧治病始于1887年，Valenzuela用2ATA的純氧治療一些臨床疾??；50年代中后期，荷蘭Boerema等在HBO條件下進行心臟直視手術(shù)，因延長了心臟停搏的安全時間使限時的手術(shù)也可從容進行；1959年進行“無血的生命”實驗，將實驗動物置于HBO下，一邊從實驗動物的動脈放血，一邊從靜脈等量補容，血紅蛋白大量減少，動物卻仍能維持生命[8]；在20世紀60年代HBO進入飛速發(fā)展的時代，并發(fā)現(xiàn)了HBO對缺血性腦血管病有良好作用，大量實踐就此展開；2013年8月，美國食品和藥物管理局宣布動脈閉塞作為HBO治療的13個具體指標之一[9]，為HBO的進一步發(fā)展提供了機會。

目前，HBO在腦梗死恢復期(不論梗死面積)的治療領(lǐng)域中較得到認可及廣泛的使用[10]，但對于急性期腦梗死的應(yīng)用，2014年的Cochrane系統(tǒng)評價[11]納入11個RCT研究共705例患者進行薈萃分析，沒有得出HBO在急性期介入有確切療效的結(jié)論。在我國，一些設(shè)計較好的HBO治療急性腦梗死雙盲RCT試驗[8；12]均報道了良好或者顯著的療效?；蛴袑嶒瀸⑷芩ê蟮幕颊咚腿胙跖揫13]，證實了HBO可成為溶栓的一項有益的輔助治療。在急性LHI方面，目前已有部分研究討論，但HBO是否能最終獲益尚無定論，仍需要進一步驗證。

3 HBO應(yīng)用于LHI機制探討

對于LHI患者，急性期治療的首要目標在于降低顱內(nèi)壓，減輕腦水腫，降低死亡率，其后才是神經(jīng)功能的恢復。

3.1 HBO可有效減輕腦水腫 缺血后細胞水腫與線粒體ATP泵功能障礙有很大程度的相關(guān)性。大量研究表明神經(jīng)細胞缺血再灌注將造成位于線粒體內(nèi)膜通透性轉(zhuǎn)換孔不適當開放，線粒體ATP代謝出現(xiàn)障礙[14，15]，ATP缺乏使得鈣-鉀泵、鈉-鉀泵的功能障礙，造成細胞持續(xù)性水腫。早期HBO治療可以幫助線粒體ATP敏感性鉀通道開放(mitoKATP)[16]，該通道的開放可抑制一系列從線粒體到細胞質(zhì)涉及調(diào)亡相關(guān)基因Bax的易位和細胞色素C釋放的過程，改善線粒體腫脹、氧代謝率及ATP在缺氧狀態(tài)下的產(chǎn)生，在早期起抗線粒體凋亡作用。研究發(fā)現(xiàn)血腦屏障(blood brain barrier，BBB)的重建能夠限制可溶性物質(zhì)和細胞等從血液進入大腦，也起到減輕腦水腫的作用。一篇發(fā)表在stroke雜志上的動物實驗發(fā)現(xiàn)，用HBO治療大腦中動脈梗死模型大鼠早期(缺血后3天)能夠顯著降低缺血后的BBB滲透性[17]。另一動物試驗也證明HBO能保護BBB，減輕繼發(fā)性腦損傷[18]，試驗發(fā)現(xiàn)HBO治療后大鼠海馬水腫減輕，記憶功能好轉(zhuǎn)。

3.2 HBO改善血流重建 提高血氧分壓是HBO最直接的作用，氧含量增高，可快速增加梗死區(qū)域供氧，促進代謝，補充能量，減少酸代謝。最近國外的的一項動物實驗證明在增加吸入的氧濃度時將導致呼吸頻率降低，從而避免高碳酸血癥引起的血管收縮[19]。同時該實驗發(fā)現(xiàn)HBO下大鼠基底動脈血流信號升高40%。對于重癥患者而言，基底動脈與上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)相關(guān)，血供充足可促進患者意識恢復更快。

3.3 HBO對抗缺血再灌注損傷 值得進一步研究的是HBO的神經(jīng)保護作用有許多分子層面的環(huán)節(jié)，目前仍不是很清楚，因此我們考慮這是一個多重多關(guān)聯(lián)反應(yīng)綜合的效果。有研究表明，HBO有效減少嗜中性粒細胞的激活，減輕白細胞對血管的浸潤[20]；同時HBO可提高超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH)等主要的抗氧化酶含量，從而增強清除自由基和抗氧化能力，減少再灌注對腦組織的損傷[21，22]。研究發(fā)現(xiàn)在大鼠腦中動脈梗死模型上重復高頻次(每天2次，持續(xù)2～4天)的HBO治療后，缺血腦組織氧化應(yīng)激反應(yīng)明顯減輕，局部缺血腦組織的炎癥狀態(tài)得到改善[23]。也有觀點認為HBO增加了脂質(zhì)過氧化物、一氧化氮和氧自由基的產(chǎn)生，造成氧化和抗氧化系統(tǒng)失衡，反而加重缺血再灌注損傷，長期HBO治療(>10天)可能會加劇缺血半暗帶的過氧化損傷，破壞BBB的完整性[20]。

3.4 HBO的神經(jīng)修護作用 缺血組織血供差，外源性神經(jīng)保護劑到達組織困難，起到的作用較局限，而HBO能增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)和神經(jīng)生長因子(NGF)的釋放[24]；同時HBO能促進骨髓基質(zhì)干細胞歸巢到缺血性腦組織，促進神經(jīng)修復[25]。國內(nèi)的一項臨床研究表明急性腦梗死患者HBO治療15天后，患者腦血流量、腦血容量提高，腦血流平均通過時間、峰值時間下降，梗死體積明顯縮小[26]，提示HBO可能挽救了部分缺血半暗帶腦細胞。

3.5 HBO的其他作用 有研究顯示HBO具有保護腎臟，改善腎功能作用[8]，有輔助抗生素殺滅細菌，對抗炎癥作用[27]，對于重癥臥床患者，全身情況可能在HBO的治療下獲益。LHI患者具有較高的繼發(fā)出血風險，而最近一項動物試驗[28]證明，HBO可以在腦組織梗死后通過阻斷活性氧/硫氧還蛋白相互作用蛋白/Nod樣受體蛋白3通路(oxygen species/thioredoxin-interacting protein/Nod-like receptor protein 3 pathway)減少出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生。遺憾的是上述動物實驗缺血模型大多數(shù)為大腦中動脈梗死大鼠模型，與人體存在差異，HBO對于消除腦水腫、保護缺血細胞、神經(jīng)修護等具有潛力這點毋庸置疑，在其機制探索方面仍需要更多高質(zhì)量的臨床試驗。

4 HBO應(yīng)用于LHI的臨床研究

不管在國內(nèi)國外，HBO的動物實驗囊括的內(nèi)容多種多樣，但應(yīng)用于LHI患者的臨床試驗則非常保守。在1995年有一項設(shè)計較嚴格的隨機雙盲實驗，試驗對象為34例MMCA，27個完成治療的患者后續(xù)隨訪中發(fā)現(xiàn)HBO組無死亡，常氧組死亡1例，在6月及12月隨訪Rankin量表評分中2組無統(tǒng)計學差異[29]，并未觀察到HBO治療的改善預后作用，但也未觀察到HBO組有明顯高壓氧相關(guān)副作用。

國內(nèi)另一項隨機對照試驗中，按照患者臨床神經(jīng)功能缺損程度分為輕、中、重3組，治療10天后神經(jīng)功能評分均顯示高壓氧組治療較藥物對照組治療效果好[12]，但上述試驗并未單獨進行組間比較，評分為重組的患者其評分標準、影像學資料沒有進行描述。佘志峰等[30]對30例48小時內(nèi)發(fā)病的LHI患者進行隨機分組，試驗組行高壓氧治療，療效通過神經(jīng)功能缺損程度評分標準進行判定，結(jié)果顯示高壓氧組優(yōu)于對照組，但樣本量明顯過小。對于LHI恢復期，王愛曾等[31]發(fā)現(xiàn)高壓氧治療后，患者神經(jīng)功能缺損評分、運動功能和ADL評分均較治療前有明顯改善，但其樣本量也較小(高壓氧組35例)。國內(nèi)也做了一些聯(lián)合治療，如HBO與亞低溫治療聯(lián)用于急性LHI患者[32]，聯(lián)合治療組共39例患者(除外了血流動力學不穩(wěn)定及繼發(fā)性腦出血患者)治療15天后的神經(jīng)功能障礙量表評分較藥物治療組高。

綜合上述試驗來看，HBO單獨應(yīng)用于LHI高質(zhì)量臨床試驗仍有限，HBO治療LHI的大多數(shù)試驗的高壓氧壓力、應(yīng)用時機及療程、對照組選擇、療效評估標準、評估的時機等均不同，這些可能是造成結(jié)果不同的原因。多數(shù)證明高壓氧治療可有效改善神經(jīng)功能和致殘率的文獻，主要來源于亞洲國家，歐美與亞太種族差異可能導致療效的差異。在LHI的HBO治療方面，目前的研究樣本量小，所以可能有一定的抽樣誤差存在。遺憾的是筆者在國內(nèi)外均未搜索到文獻能夠單獨比較發(fā)病原因可能不同(或TOAST分型不同)的腦梗死HBO治療后組間療效是否有差異，也沒有單獨對病情輕重程度不同的患者進行亞組分析，大多數(shù)試驗未描述重癥患者入氧艙情況如心肺功能、是否氣管插管等。

5 HBO治療LHI的安全性及可操作性

在國外，HBO應(yīng)用于全身情況差、意識喪失的重型顱腦損傷患者有多篇文獻報道，其中Lind[33]報道，重癥患者需要選擇能容納監(jiān)護設(shè)施和呼吸機等生命支持搶救設(shè)施的大型氧艙，允許適當?shù)腎CU設(shè)備由隨行人員艙內(nèi)使用，艙內(nèi)人員需要經(jīng)過應(yīng)急培訓，靜脈通道需要使用特殊的輸液泵，但同時Lind也表示對血流動力學不穩(wěn)定的患者需要謹慎評估效益及風險。Xu等[34]則表示，對于需要同時使用呼吸機進行HBO治療的重型顱腦損傷患者，不管有沒有進行HBO治療，氣管切開術(shù)都是影響其預后的，但是給予HBO的治療組相對對照組預后明顯得到了改善。國內(nèi)近期一項對LHI患者進行HBO治療的報道中，部分帶有氣管插管的患者需要在醫(yī)護人員陪同下入氧艙，使用專用的氣管切開套管吸氧，最后所有患者在HBO治療下均獲益[35]。溶栓作為時間窗內(nèi)急性腦梗死患者首選治療，如有條件在氧艙內(nèi)開展溶栓治療，可能會更有利于挽救凋亡的腦細胞、改善腦水腫，但出于溶栓的出血風險，及LHI的病情容易進展等方面考慮，部分學者仍不主張艙內(nèi)溶栓[13]。

HBO治療不能算是一個完全安全的良性干預，但是嚴重的不良事件是罕見的。HBO的副作用主要表現(xiàn)在體內(nèi)含氣腔的高壓損傷(最常見的為中耳)。2000年一項大樣本(11376例)調(diào)查[36]顯示HBO治療的患者17%以上感耳部疼痛不適，但疼痛僅出現(xiàn)一次，并沒有出現(xiàn)咽鼓管的持續(xù)性損傷，僅3例鼓膜破裂記錄在案，沒有觀察到鼻竇、內(nèi)耳、肺的氣壓傷。國外有研究[37]對69例重型顱腦損傷患者進行HBO治療，腦組織氧分壓較常壓氧時顯著增高，且沒有觀察到腦脊液氧中毒指標超標。因此，在條件良好的氧艙及艙內(nèi)有監(jiān)護、搶救設(shè)施、呼吸機的情況下，嚴格篩選血流動力學穩(wěn)定的重癥患者，HBO治療應(yīng)當是可行且副作用小的。

6 總結(jié)

在我國急性LHI患者HBO的臨床應(yīng)用仍較少，不僅因為目前急性腦梗死中外指南中推薦的治療并未包括HBO，更因為重癥患者全身情況差，入高壓氧艙的適應(yīng)證及禁忌癥沒有一個嚴格的評判標準。HBO治療LHI有潛力、有價值，同時也具有一定風險，需要更多高質(zhì)量的臨床研究，嚴格掌握適應(yīng)證及禁忌癥，進一步篩選出適合的人群。HBO治療LHI仍有很長一段路要走，我們提倡有條件的HBO治療中心對開展高壓氧治療急性腦梗死、重癥腦梗死的研究探索。

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Application of hyperbaric oxygen in the treatment of large hemispheric infarction

WANG Wei-yan，ZENG Xian-rong

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B

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