張望，朱萱

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南昌330006)

NOX介導(dǎo)的氧化應(yīng)激對(duì)肝纖維化相關(guān)信號(hào)通路調(diào)控的研究進(jìn)展

張望，朱萱

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南昌330006)

肝纖維化是各種慢性肝臟疾病的共同病理結(jié)果，以細(xì)胞外基質(zhì)尤其是Ⅰ型和Ⅲ型膠原的過度沉積為主要特點(diǎn)，其持續(xù)進(jìn)展可導(dǎo)致肝硬化，甚至肝癌。NADPH氧化酶(NOX)是一種多亞基組成的跨膜酶復(fù)合物，眾多研究表明其介導(dǎo)的氧化應(yīng)激在肝纖維化的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，并參與調(diào)控多條肝纖維化相關(guān)信號(hào)通路，如TGF-β/Smad信號(hào)通路、MAPK信號(hào)通路、PI3K-AKT信號(hào)通路、NF-κB信號(hào)通路。

NADPH氧化酶；氧化應(yīng)激；肝纖維化；信號(hào)通路

肝纖維化是肝臟對(duì)各種慢性損傷刺激發(fā)生修復(fù)反應(yīng)的共同病理結(jié)果[1]， 其以細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)尤其是Ⅰ型和Ⅲ型膠原的過度沉積為主要特點(diǎn)，肌成纖維細(xì)胞是肝纖維化發(fā)生時(shí)ECM的主要來源，肝纖維化的持續(xù)進(jìn)展可演變?yōu)楦斡不?，甚至肝癌。目前國?nèi)外大量研究表明肝星狀細(xì)胞(HSCs)活化、增殖為肝纖維化發(fā)生的中心事件。眾多因素(如肝細(xì)胞凋亡、細(xì)胞因子刺激等)可導(dǎo)致HSCs活化，活化的HSCs形態(tài)和功能發(fā)生一系列改變，轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞，導(dǎo)致ECM大量分泌，從而引起肝纖維化的發(fā)生。越來越多的研究表明氧化應(yīng)激與HSCs的活化、肝纖維化的發(fā)生密切相關(guān)，而NADPH氧化酶(NOX)作為目前唯一已知的專職產(chǎn)生活性氧簇(ROS)的酶類，其介導(dǎo)的氧化應(yīng)激在肝纖維化發(fā)病中起重要作用，抑制NOX介導(dǎo)的氧化應(yīng)激能明顯減少HSCs活化，抑制肝纖維化發(fā)生。現(xiàn)就NOX介導(dǎo)的氧化應(yīng)激對(duì)肝纖維化相關(guān)信號(hào)通路調(diào)控的研究進(jìn)展作一綜述。

1 NOX介導(dǎo)的氧化應(yīng)激概述

氧化應(yīng)激是指機(jī)體反應(yīng)活性氧簇(ROS)的產(chǎn)生與抗氧化防御系統(tǒng)(酶性抗氧化劑和非酶性抗氧化劑)之間的平衡被打破，機(jī)體ROS過度產(chǎn)生，內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng)功能減退，從而引起機(jī)體組織細(xì)胞發(fā)生損傷[2]。ROS種類繁多，包括超陰離子、過氧化氫、羥自由基和單線態(tài)氧等，在生理狀態(tài)下，ROS作為正常代謝產(chǎn)物具有多種生物學(xué)功能，對(duì)正常細(xì)胞的增殖、分化和凋亡均有重要作用，但在病理狀態(tài)下，ROS過量產(chǎn)生則會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激，其可通過多種機(jī)制損傷細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，如直接氧化細(xì)胞組分，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化或激活細(xì)胞內(nèi)氧化還原信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞凋亡等，參與多種疾病(自身免疫性疾病、癌癥和纖維化等)的發(fā)生[3]。在肝臟中，ROS具有多種來源，包括線粒體呼吸鏈、細(xì)胞色素P450單加氧酶、黃嘌呤氧化酶、微粒體、過氧化物酶體和NOX[4]。NOX是由多亞基組成的跨膜酶復(fù)合物，是目前惟一已知的專職產(chǎn)生ROS的酶類[5]，其最早發(fā)現(xiàn)于吞噬細(xì)胞中，后來研究表明NOX在多種組織細(xì)胞中均有表達(dá)。迄今為止，人類已發(fā)現(xiàn)7種NOX成員：NOX1、NOX2、NOX3、NOX4、NOX5、DUOX1和DUOX2，他們共同組成NOX家族。在NOX家族中，吞噬細(xì)胞型NOX2是目前研究最為清楚的成員，吞噬細(xì)胞型NOX由細(xì)胞膜上的催化亞基NOX2(gp91phox)、調(diào)節(jié)亞基P22phox和胞質(zhì)調(diào)節(jié)亞基P47phox、P40phox、P67phox、Rac1、Rac2組成，其中NOX2和P22phox在細(xì)胞膜上形成異二聚體-黃素細(xì)胞色素b558復(fù)合物，當(dāng)NOX受到各種刺激因素作用時(shí)，亞基P47phox被磷酸化，隨后胞質(zhì)調(diào)節(jié)亞基移位至胞膜同黃素細(xì)胞色素b558復(fù)合物相互作用，導(dǎo)致NOX活化，活化的NOX以NADPH為電子傳遞體將電子傳遞給氧分子，從而產(chǎn)生ROS[3,6]。非吞噬細(xì)胞型NOX(NOX1、NOX3、NOX4、NOX5、DUOX1和DUOX2)的結(jié)構(gòu)與吞噬細(xì)胞型NOX類似，但在亞基組成和酶活化方面存在一定差異，如NOX1的組裝與活化需NOXO1亞基(P47phox的同系物)和NOXA1亞基(P67phox的同系物)參與[7]，而NOX4的活化則僅需胞質(zhì)調(diào)節(jié)亞基P22phox的募集[8]。NOX表達(dá)于多種組織細(xì)胞中，其中肝臟既有吞噬細(xì)胞型NOX表達(dá)，亦有非吞噬細(xì)胞型NOX表達(dá)，Paik等[9]研究表明在CCl4和膽管結(jié)扎誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性肝纖維化小鼠模型中，肝臟NOX1和NOX2表達(dá)上調(diào)，而NOX1和NOX2缺失后，肝纖維化程度、HSCs的活化數(shù)量和肝臟脂質(zhì)過氧化程度則明顯減輕，AngⅡ誘導(dǎo)的HSCs ROS產(chǎn)生亦明顯減少。Lan等[10]研究發(fā)現(xiàn)在肝硬化患者中，肝臟NOX1和NOX4蛋白水平明顯增加，但在NOX1和NOX4基因敲除的CCl4誘導(dǎo)肝纖維化的小鼠中，肝臟的炎癥、氧化應(yīng)激和纖維化程度下降，同時(shí)，NOX1/NOX4雙重抑制劑GKT137831可阻斷LPS、PDGF和Hedgehog(Hh)配體Shh誘導(dǎo)的HSCs ROS產(chǎn)生。

2 NOX介導(dǎo)的氧化應(yīng)激參與調(diào)控肝纖維化TGF-β/Smad信號(hào)通路

TGF-β超家族是由諸多有共同生物學(xué)特征的蛋白信號(hào)分子組成，其包括TGF-β亞族、激活素亞族、抑制素亞族、骨形態(tài)形成蛋白亞族(BMPs)和生長分化因子(GDFs)等，參與細(xì)胞生長分化、腫瘤發(fā)生和損傷修復(fù)等多種生物學(xué)效應(yīng)[11]。TGF-β亞族由TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3構(gòu)成，TGF-β因子以無活性的前體形式分泌，經(jīng)TGF-β激活激酶活化后而發(fā)揮作用，活化的TGF-β首先與細(xì)胞膜表面的TGF-β受體結(jié)合形成受體異聚體復(fù)合體，隨后受體異聚體復(fù)合體活化下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子Smad2/3，活化的Smad2/3與Co-smad(Smad4)結(jié)合成多聚體移位至胞核，進(jìn)而調(diào)節(jié)相關(guān)靶基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。TGF-β亞族以Smad依賴途徑參與多種纖維化疾病的發(fā)生，其中TGF-β1與肝纖維化的發(fā)生密切相關(guān)[12]。Zhang等[13]研究表明在CCl4誘導(dǎo)纖維化大鼠的肝臟中，P-Smad2和P-Smad3表達(dá)上調(diào)，Smad3過表達(dá)能明顯增加TGF-β1誘導(dǎo)的HSCs膠原分泌和TIMP-1表達(dá)，而Smad2則可抑制TGF-β1/Smad3介導(dǎo)的HSCs膠原沉積而發(fā)揮抗纖維化作用。TGF-β通過Smad依賴途徑活化HSCs，同時(shí)伴隨HSCs NOX4亞基表達(dá)上調(diào)，而敲除NOX4則可抑制TGF-β誘導(dǎo)的HSCs活化，但敲除NOX4并不抑制TGF-β及其受體的表達(dá)，亦不改變Smad2/3的磷酸化水平，表明在HSCs中，NOX4為TGF-β/Smad信號(hào)通路的下游信號(hào)分子[14,15]。同時(shí)，在TGF-β誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡過程中，沉默NOX4、應(yīng)用抗氧化劑或NOX抑制劑DPI可阻斷TGF-β誘導(dǎo)的肝細(xì)胞ROS產(chǎn)生和Caspase-3活化，抑制肝纖維化進(jìn)展[14]。

3 NOX介導(dǎo)的氧化應(yīng)激參與調(diào)控肝纖維化MAPK信號(hào)通路

MAPK是一類廣泛存在于真核細(xì)胞中的絲/蘇氨酸蛋白激酶，其可被一系列胞外刺激(細(xì)胞因子、生長因子和氧化應(yīng)激等)激活，活化的MAPK移位至胞核從而調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。MAPK家族主要包括4個(gè)亞族：細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)、p38和大絲裂素活化蛋白激酶1(BMK-1)。MAPK的激活是細(xì)胞內(nèi)磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)的結(jié)果，經(jīng)典的MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)包括三個(gè)細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶的序貫激活：首先胞外刺激通過各種機(jī)制激活MAPK激酶激酶(MAP3K)，隨后活化的MAP3K磷酸化激活MAPK激酶(MAP2K)，最后，活化的MAP2K再次以磷酸化方式激活MAPK。MAPK家族的4個(gè)亞族由不同的胞外刺激活化，從而形成不同的MAPK信號(hào)通路，介導(dǎo)不同的生物學(xué)效應(yīng)，其中ERK通路主要由生長因子、激素和促炎因子激活，而JNK通路和p38通路主要由細(xì)胞應(yīng)激激活[16]。MAPK信號(hào)通路與多種纖維化疾病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，在肝纖維化的發(fā)病機(jī)制中，多種促纖維化因素可通過NOX源性的ROS調(diào)控MAPK信號(hào)通路。PDGF為HSCs最強(qiáng)有力的促有絲分裂劑，其可活化并上調(diào)HSCs NOX組分，促進(jìn)ROS產(chǎn)生，ROS可進(jìn)一步活化ERK和p38信號(hào)途徑，促進(jìn)HSCs增殖，應(yīng)用NOX抑制劑DPI、抗氧化劑NAC或CGA則可抑制ERK與p38的活化和HSCs增殖[17,18]。Leptin是一種主要由脂肪細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝的激素，其亦是重要的促肝纖維化因子，在原代培養(yǎng)的HSCs中，Leptin活化NOX，介導(dǎo)氧化應(yīng)激形成和ERK1/2磷酸化，進(jìn)而活化轉(zhuǎn)錄因子Sp1/Sp3同Ⅰ型膠原啟動(dòng)子的調(diào)控元件結(jié)合，促進(jìn)Ⅰ型膠原分泌[19]。

4 NOX介導(dǎo)的氧化應(yīng)激參與調(diào)控肝纖維化PI3K-AKT信號(hào)通路

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是一類能特異性催化磷脂酰肌醇(PI)肌醇環(huán)第3位羥基磷酸化的蛋白激酶，根據(jù)其結(jié)構(gòu)、分布和活化機(jī)制可分為三類：classⅠ、classⅡ和class Ⅲ，目前研究最多的為classⅠPI3K。PI3K是由調(diào)節(jié)亞基p85和催化亞基p110組成的異源二聚體，PI3K活化后，其催化亞基將細(xì)胞膜上的PtdIns(4,5)P2(PIP2)轉(zhuǎn)化為PtdIns(3,4,5)P3(PIP3)，PIP3作為第二信使進(jìn)一步激活下游蛋白。AKT是PI3K下游信號(hào)通路的關(guān)鍵靶蛋白之一，目前已知的AKT家族由三個(gè)結(jié)構(gòu)相似的亞型組成：AKT1(PKBα)、AKT2(PKBβ)和AKT3(PKBγ)，其結(jié)構(gòu)中均含有PH結(jié)構(gòu)域、激酶催化結(jié)構(gòu)域和調(diào)控結(jié)構(gòu)域三個(gè)功能區(qū)，PIP3與AKT的PH結(jié)構(gòu)域相互作用，在膜上募集AKT并改變其構(gòu)型，隨后3-磷脂酰肌醇依賴性蛋白激酶(PDK)磷酸化AKT，活化的AKT移位至胞漿或胞核，通過對(duì)一系列底物蛋白磷酸化進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞應(yīng)答[20]。PI3K-AKT信號(hào)通路與多種疾病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，NOX介導(dǎo)的氧化應(yīng)激與PI3K-AKT信號(hào)通路間的交互調(diào)控影響多種疾病的進(jìn)展。在肝纖維化的發(fā)病機(jī)制中，Cui等[21]研究表明在膽管結(jié)扎誘導(dǎo)肝纖維化的小鼠中，NOX1源性的ROS和失活的PTEN可正性調(diào)節(jié)AKT/FOXO4/p27(Kip1)信號(hào)通路，促進(jìn)HSCs增殖和纖維化發(fā)生。最近Wu 等[22]研究表明HCV核心蛋白能通過NOX源性的ROS活化PI3K-AKT信號(hào)通路，進(jìn)而抑制過氧化物酶體增殖物活化受體γ(PPARγ)的表達(dá)，促進(jìn)HSCs活化和膠原沉積。He等[23]研究亦發(fā)現(xiàn)在HSCs中，熊果酸可通過抑制HSCs中NOX介導(dǎo)的氧化應(yīng)激阻斷l(xiāng)eptin誘導(dǎo)的PI3K-AKT等多條信號(hào)通路的活化，進(jìn)而發(fā)揮抗纖維化作用。

5 NOX介導(dǎo)的氧化應(yīng)激參與調(diào)控肝纖維化NF-κB信號(hào)通路

NF-κB轉(zhuǎn)錄因子家族是一類廣泛存在于真核細(xì)胞中的具有轉(zhuǎn)錄激活功能的蛋白質(zhì)，其包括5位成員，分別為RelA(P65)、RelB、NF-κB1(P50/P105)、NF-κB2(P52/P100)和c-Rel，其中P105和P100分別為P50和P52的前體蛋白，在蛋白酶體作用下可形成P50和P52亞基。NF-κB轉(zhuǎn)錄因子家族在結(jié)構(gòu)上均含有Rel同源區(qū),該同源區(qū)包括二聚體化部位、IκB結(jié)合位點(diǎn)和DNA結(jié)合部位，其分別介導(dǎo)形成NF-κB二聚體、NF-κB與IκB蛋白的相互作用和NF-κB與DNA結(jié)合。NF-κB以同源二聚體或異源二聚體形式存在于胞質(zhì)中，在靜息狀體下，NF-κB與抑制蛋白IκB在胞質(zhì)中結(jié)合，無轉(zhuǎn)錄活性，當(dāng)外來刺激活化IκB蛋白激酶(IKK)后，IKK磷酸化IκB蛋白并使其被蛋白酶降解，NF-κB與IκB分離并移位至胞核，進(jìn)而調(diào)節(jié)多種基因的轉(zhuǎn)錄[24]。在肝纖維化的發(fā)病機(jī)制中，NOX介導(dǎo)的氧化應(yīng)激可通過NF-κB信號(hào)通路介導(dǎo)肝臟炎癥，促進(jìn)纖維化發(fā)生。在華支睪吸蟲病中，華支睪吸蟲鐵蛋白重鏈(CsFHC)通過活化HSCs的NOX、黃嘌呤氧化酶和誘導(dǎo)性一氧化氮合酶，導(dǎo)致自由基產(chǎn)生明顯增加，增加的自由基促進(jìn)胞質(zhì)IKBa降解、增加NF-κB亞基P65和P50核移位，進(jìn)而促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子IL-6和IL-1β表達(dá)[25]。同時(shí)，在HCV感染過程中，HCV蛋白P27主要通過NOX4增加ROS產(chǎn)生，進(jìn)而活化NF-κB和STAT3信號(hào)介導(dǎo)肝臟炎癥[26]。在非酒精性脂肪性肝炎的發(fā)病機(jī)制中，抑制Leptin-NOX軸減少NF-κB介導(dǎo)的micro-RNA 21表達(dá)，增加抑制型Smad7表達(dá)，從而調(diào)節(jié)TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與纖維化發(fā)生[27]。

綜上所述，氧化應(yīng)激是啟動(dòng)肝臟損傷和促進(jìn)纖維化發(fā)展的主要機(jī)制之一，眾多肝臟損傷因素可致肝臟氧化應(yīng)激，而抑制氧化應(yīng)激亦可部分改善肝纖維化，但需注意非特異性抗氧化劑的補(bǔ)充對(duì)于氧化應(yīng)激介導(dǎo)的疾病可能是無效甚至是有害，因此，靶向病理性ROS的來源可能是更佳的治療策略。NOX源性的ROS是眾多肝臟損傷因素引起肝臟氧化應(yīng)激的關(guān)鍵機(jī)制，而NOX介導(dǎo)的氧化應(yīng)激亦參與調(diào)控多條重要的肝纖維化相關(guān)信號(hào)通路，因此，研究以NOX為特異性靶點(diǎn)的藥物對(duì)于阻斷肝纖維化有重要意義。

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國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81260082)。

朱萱(E-mail：jyyfyzx@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.09.035

R575.2

A

1002-266X(2017)09-0100-04

2016-09-15)