陸 璇，徐 強(qiáng)

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)2014級(jí)碩士研究生，天津 300193；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300150）

生脈注射液治療慢性心力衰竭機(jī)制研究進(jìn)展

陸 璇1，徐 強(qiáng)2

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)2014級(jí)碩士研究生，天津 300193；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300150）

心力衰竭是由各種心臟結(jié)構(gòu)異?；蚬δ苄约膊∫鸬男呐K充盈和泵血能力下降的復(fù)雜綜合征，是絕大多數(shù)心血管疾病的嚴(yán)重階段和終末期結(jié)局。中藥治療慢性心力衰竭的作用機(jī)制研究近些年開始逐漸明朗，其中生脈注射液研究較多，臨床效果也尤為突出?，F(xiàn)就生脈注射液治療慢性心力衰竭的相關(guān)機(jī)制綜述如下。

1 調(diào)節(jié)神經(jīng)體液機(jī)制

交感神經(jīng)系統(tǒng)的異常激活是慢性心力衰竭患者終末期心功能惡化的重要原因之一。在心衰發(fā)生發(fā)展過程中，交感神經(jīng)興奮，釋放兒茶酚胺類物質(zhì)并作用于心肌細(xì)胞β受體而提高心率，增加心肌耗氧。但長期的交感神經(jīng)刺激可以使β受體對(duì)兒茶酚胺類物質(zhì)的反應(yīng)進(jìn)行性減退，直至后期可由于β受體的密度下調(diào)以及β受體與G蛋白的功能性失耦聯(lián)造成受體減敏現(xiàn)象，最終導(dǎo)致心臟收縮與舒張功能的下降，加速心臟重構(gòu)［1］。因此，抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)活性成為治療心力衰竭的重要研究方向。近年來一系列研究證實(shí)心率的變異性可以作為交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)之間平衡狀況的指標(biāo)，它的降低可以反映出交感神經(jīng)興奮性逐漸增強(qiáng)，并且在心衰患者中，心率的變異程度與左室射血分?jǐn)?shù)水平呈負(fù)相關(guān)［2-3］。孫國榮等［4］觀察生脈注射液對(duì)慢性心衰患者心功能以及心率變異性的影響，應(yīng)用24h動(dòng)態(tài)心電圖檢測心率變異性（HRV），并分別在治療前后應(yīng)用超聲心動(dòng)圖檢測患者心輸出量（CO）、心搏出量（SV）、心臟指數(shù)（CI）和左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）水平，結(jié)果顯示2周后生脈注射液組HRV、CO、SV、CI、LVEF均較西藥對(duì)照組顯著升高（P＜0.05）。

RAAS系統(tǒng)的過度激活使血管緊張素Ⅱ及醛固酮分泌增加。血管緊張素Ⅱ可以增加收縮蛋白的合成，同時(shí)能夠刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶合成分泌大量醛固酮，使成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟z原纖維，最終導(dǎo)致心肌纖維化，加速心室重構(gòu)。郭桂英等［5］觀察生脈注射液治療心力衰竭后1天、3天、5天、7天血管緊張素的含量，發(fā)現(xiàn)血管緊張素Ⅱ水平顯著降低，由此阻斷醛固酮的生成途徑，抑制RAAS系統(tǒng)的過度激活，一定程度逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，延緩心衰的發(fā)展。

2 改善心肌代謝

心衰發(fā)展的各個(gè)階段均有心肌能量代謝的損害，氧自由基在其中發(fā)揮著重要的作用。氧自由基生成過多或抗氧自由基物質(zhì)活性降低，可以使機(jī)體內(nèi)氧自由基大量堆積，引起脂質(zhì)過氧化，造成過氧化損傷，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，最終使心室重構(gòu)和心功能減退。而超氧化物歧化酶（SOD）被視為清除氧自由基能力的指標(biāo)，它可以增強(qiáng)心肌抗氧化能力，保證心肌細(xì)胞免受脂質(zhì)過氧化損傷。丙二醛（MDA）是脂質(zhì)過氧化過程產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧化物，其含量可反映細(xì)胞損傷的程度［6-7］。生脈注射液可以通過清除氧自由基，增強(qiáng)血清SOD活性，減少脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，來保護(hù)心肌細(xì)胞線粒體，改善心功能。范阜東等［8］將具有心臟瓣膜病，以及先天性心臟病等手術(shù)指征并伴有紐約心功能分級(jí)（II級(jí)）的心衰患者隨機(jī)分為西藥對(duì)照組和西藥加用生脈注射液治療組，治療組在術(shù)前3天加用生脈注射液，術(shù)中心臟停搏液中加入30mL生脈注射液靜脈滴注，兩組檢測血清中超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組手術(shù)開始前血清SOD活力高于對(duì)照組（P＜0.05），而術(shù)后24h治療組血清MDA水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。

3 抑制炎性細(xì)胞介質(zhì)

多種炎性介質(zhì)的復(fù)雜作用能夠決定疾病的最終轉(zhuǎn)歸。心衰在初始階段，由于心臟損傷或基因序列的突變，單核細(xì)胞分泌的大量致炎性因子。而促炎介質(zhì)不斷增加，生物活性不斷增強(qiáng)，反過來可加重心衰［9］。婁衛(wèi)民等［10］觀察生脈注射液聯(lián)合舒血寧對(duì)心衰患者高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)生脈注射液聯(lián)合舒血寧治療組相比西藥治療組hs-CRP水平顯著降低（P＜0.05）。Hs-CRP不僅是反映炎性反應(yīng)的指標(biāo)，同時(shí)其本身還具有促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂及局部血栓形成的作用，可以作為冠心病事件的獨(dú)立預(yù)測因子，對(duì)改善預(yù)后有意義重大［11］。此外，白細(xì)胞介素同樣是近些年研究熱點(diǎn)之一，IL-1、IL- 8等炎性因子可以促使心肌細(xì)胞表達(dá)誘生型一氧化氮（iNOS），并通過鳥苷酸環(huán)化酶途徑阻止鈣離子內(nèi)流，產(chǎn)生負(fù)性肌力作用，降低心肌收縮力，促使心肌細(xì)胞凋亡，使心腔不斷擴(kuò)大，加重心力衰竭。宋瑩瑩等［12］用ELISA方法檢測心衰患者血清中IL-1、IL-8、IL-12和IL-18的表達(dá)，結(jié)果與模型組對(duì)比，生脈注射液組IL-1、IL- 8、IL-12和IL-18含量下調(diào)更明顯（P＜0.05）。

4 抑制心肌纖維化

心衰發(fā)展過程中，心肌間質(zhì)的重構(gòu)主要是由于心肌細(xì)胞胞外基質(zhì)合成和降解失衡，在缺血、缺氧、炎癥等各種致病因素不斷作用下，成纖維細(xì)胞不斷增殖，并向肌成纖維細(xì)胞表型不斷轉(zhuǎn)化。膠原合成逐漸增加，而降解不斷減少，導(dǎo)致膠原大量沉積，最終導(dǎo)致心肌纖維化［13］。實(shí)質(zhì)是心室肌膠原容積分?jǐn)?shù)（CVF）增高，而在膠原纖維中，有一種特有的膠原蛋白羥脯氨酸（Hyp），它只在彈性蛋白存在少量，其他蛋白中均不存在，所以它可以準(zhǔn)確反應(yīng)膠原代謝情況［14］。唐昱等［15］采用Iso 5mg.kg-1.d-1皮下注射制造大鼠心肌纖維化模型，應(yīng)用分光光度法檢測Hyp、CVF濃度，結(jié)果顯示生脈注射液能夠顯著降低CVF、Hyp的含量（P＜0.01）。

5 改善心臟泵血功能

心臟泵血功能下降是心力衰竭最基本改變，心衰過程中左室收縮功能異常導(dǎo)致泵血功能下降。因此，左室容積及射血分?jǐn)?shù)是衡量左心室功能的重要指標(biāo)。以往較多文獻(xiàn)研究中均已證實(shí)生脈注射液能夠通過提高左室收縮、舒張末期內(nèi)徑及左室射血分?jǐn)?shù)來改善心功能。此外，馬成彬等［16］通過二維超聲斑點(diǎn)追蹤顯像技術(shù)觀察常規(guī)西藥組和生脈注射液組各個(gè)節(jié)段收縮期峰值的縱向應(yīng)變（LS）以及縱向應(yīng)變率（LSR），結(jié)果發(fā)現(xiàn)生脈注射液組LS、LSR、LVEF有明顯提高（P＜0.05），左室收縮改善顯著。

6 改善心室復(fù)極及降低QT離散度

心衰患者體表心電圖QT離散度（QTd）普遍延長，QTd的延長反映心室肌細(xì)胞復(fù)極速度減慢，在不同階段存在復(fù)極差異性和異質(zhì)性，期間極易產(chǎn)生多發(fā)性折返激動(dòng)，這正是發(fā)生心衰后惡性心律失常的電生理基礎(chǔ)之一。研究認(rèn)為，QT離散度與慢性心力衰竭嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，是預(yù)測在心力衰竭發(fā)展過程中發(fā)生惡性心律失常的重要指標(biāo)［17］。史培杰等［18］觀察53例心力衰竭患者用生脈注射液治療前后QTd的改變，結(jié)果治療后治療組QT離散度顯著降低。王志強(qiáng)［19］用生脈注射液治療慢性心功能不全，測定入院當(dāng)天、治療6周和6個(gè)月時(shí)間心衰患者的QTd，并同時(shí)觀察惡性室性心律失常事件發(fā)生情況。結(jié)果生脈注射液能夠降低QTd，減少惡性心律失常的發(fā)生。

7 抗血栓形成

心衰患者存在內(nèi)皮細(xì)胞受損和血小板活化，因此導(dǎo)致血栓發(fā)生率增高，且與心力衰竭的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。一旦內(nèi)皮細(xì)胞受損，內(nèi)分泌功能功能發(fā)生障礙，血管假性血友病因子（vWF）分泌增多，并與血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa復(fù)合物（GPⅡb/Ⅲa）結(jié)合，使血小板激活，聚集在內(nèi)皮損傷處形成微血栓，且血漿中vWF含量與損傷程度呈正相關(guān)。而P-選擇素是細(xì)胞表面高度糖基化的單鏈跨膜糖蛋白，內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)，可以被活化的血小板可持續(xù)表達(dá)［20-21］。張育彬等［22］在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用生脈注射液治療慢性心力衰竭，結(jié)果血漿P-選擇素、vWF，D-二聚體明顯下降。韓宇［23］用低分子肝素鈉聯(lián)合生脈注射液治療伴有心衰的圍生期心肌病，與阿司匹林抗血小板治療的對(duì)照組比較，不僅各項(xiàng)心功能指標(biāo)改善顯著（P＜0.05），且D-二聚體水平也下降明顯（P＜0.05）。

8 小 結(jié)

生脈注射液治療心力衰竭主要通過調(diào)節(jié)神經(jīng)體液機(jī)制、改善心肌代謝、調(diào)節(jié)炎性介質(zhì)、抑制心肌纖維化、改善心臟泵血功能、抗血栓、改善心室復(fù)極等具體機(jī)制達(dá)到的。它具有中成藥成分的多樣性、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，可以從多個(gè)方向延緩心力衰竭的發(fā)展，其中諸多機(jī)制可以改善心室重構(gòu)，這在治療心衰方面至關(guān)重要。近期有研究表明microRNA參與了心臟重構(gòu)的病理生理過程，并且影響心肌纖維化，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的凋亡，最終導(dǎo)致心力衰竭［24］。其中，microRNA－499作用尤為突出［25］，其可以通過提高鈣調(diào)賴磷酸酶的活性以及抑制發(fā)動(dòng)相關(guān)蛋白1（Drp1），來調(diào)節(jié)線粒體裂解，最終使心肌細(xì)胞凋亡，加重心衰的發(fā)展。而生脈注射液是否可以通過對(duì)microRNA基因表達(dá)的調(diào)控來改善線粒體功能，從而抑制心衰后心肌細(xì)胞的凋亡，成為研究的熱點(diǎn)。

［1］ 韓凌．交感神經(jīng)系統(tǒng)在心力衰竭中的作用［J］．臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2015，14（4）：343-345．

［2］ 張輝，梁婷，馮婧，等．慢性心力衰竭患者心率變異性的變化及意義［J］．寧夏醫(yī)學(xué)雜志，2014，36（10）：895-896．

［3］ 杜英，蘭軍，涂昌，等．心率變異性與冠心病充血性心力衰竭患者的相關(guān)性研究［J］．黑龍江醫(yī)藥科學(xué)，2015，38（3）：78-79，81．

［4］ 孫國榮，景克榮，權(quán)亞喜．生脈注射液對(duì)慢性心衰患者心功能及其心率變異性的影響［J］．西部中醫(yī)藥，2013，26（4）：68-70．

［5］ 郭桂英，王敬旭．生脈注射液對(duì)慢性心力衰竭患者血管緊張素、腦鈉肽及心室功能重構(gòu)的影響［J］．中藥藥理與臨床，2015，31（3）：136-138．

［6］ 陳游洲，袁建松，喬樹賓．心力衰竭中能量代謝重構(gòu)研究進(jìn)展［J］．中國循環(huán)雜志，2014，29（4）：306-308．

［7］ 馬丕勇，李佳彧，楊萍．曲美他嗪對(duì)缺血性心力衰竭大鼠心臟功能與氧自由基代謝的影響［J］．中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2011，15（4）：614-616．

［8］ 范阜東，陳成，錢軍嶺，等．生脈注射液在體外循環(huán)心肌保護(hù)中的作用［J］．山東醫(yī)藥，2013，53（4）：85-88．

［9］ LARSEN KARL-OTTO，LYGREN BIRGITTE，SJAASTAD IVAR，et al．Diastolic dysfunction in alveolar hypoxia: a role for interleukin-18-mediated increase in protein phosphatase2A．［J］．CardiovascularResearch，2008，80：47-54．

［10］ 婁衛(wèi)民，張艷，鄧慶豐．舒血寧合生脈注射液對(duì)冠心病心力衰竭患者炎癥因子的影響［J］．實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2013，13（6）：9-11．

［11］ 劉虹，徐慶科，夏偉，等．冠心病與炎癥因子IL-6、IL-8、IL-10、hs-CRP及TNF的相關(guān)性研究［J］．實(shí)用心腦肺血管病雜志，2011，19（9）：1446-1447．

［12］ 宋瑩瑩．生脈注射液對(duì)慢性心力衰竭患者血清IL-1、IL-8、IL-12和IL-18水平的影響［J］．中國老年學(xué)雜志，2013，33（8）：1877-1878．

［13］ 于瑞，王幼平，崔琳，等．心肌纖維化的發(fā)病機(jī)制及其研究進(jìn)展［J］．中國現(xiàn)代醫(yī)生，2015，53（13）：157-160．

［14］ 張友計(jì)，李華，莫余波．心力衰竭大鼠血漿心房鈉尿肽與心肌羥脯氨酸的相關(guān)性研究［J］．南昌大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2012，52（11）：4-7，封3．

［15］ 唐昱，黃清，盛國太，等．生脈注射液對(duì)大鼠心肌纖維化作用的影響［J］．臨床心血管病雜志，2012，28（2）：94-96．

［16］ 馬成彬，章加寶，李東野．二維超聲斑點(diǎn)追蹤評(píng)價(jià)生脈注射液對(duì)冠心病心力衰竭患者左室收縮功能的影響［J］．江蘇醫(yī)藥，2013，39（18）：2153-2155．

［17］ 湯建武，王丹，童元焱．慢性心力衰竭與QT離散度關(guān)系的探討［J］．當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2010，16（12）：85．

［18］ 史培杰，黃電波，陳樹彤，等．生脈注射液對(duì)慢性心力衰竭QT離散度的影響［J］．中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2009，3（1）：34-35．

［19］ 王志強(qiáng)．生脈注射液對(duì)心衰患者QT離散度的影響［J］．海峽藥學(xué)，2010，22（6）：161-162．

［20］ 穆利英，杜鳳和，徐秀英．心力衰竭患者血栓前狀態(tài)臨床研究［J］．醫(yī)學(xué)研究雜志，2006，35（8）：57-58．

［21］ 霍立順．慢性心力衰竭與血栓栓塞的研究現(xiàn)狀［J］．華北煤炭醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，13（4）：483-485．

［22］ 張育彬．生脈注射液對(duì)慢性心衰患者心功能及凝血功能的影響［J］．長治醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2008，22（6）：420-422．

［23］ 韓宇．生脈注射液聯(lián)合低分子肝素鈉改善圍生期心肌病患者心功能及血栓形成臨床研究［J］．中國藥業(yè)，2014，23（22）：17-19．

［24］ 陳凌燕，孫蘭軍，徐強(qiáng)．microRNA對(duì)心力衰竭調(diào)控作用的研究進(jìn)展［J］．中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2014，32（7）：1627-1630．

［25］ WANG JIAN-XUN，JIAO JIAN-QIN，LI QIAN，et al． miR-499 regulates mitochondrial dynamics by targeting calcineurin and dynamin-related protein-1．［J］． Nature Medicine，2010，171：71-78．

R256.214.161

A

1004-2814（2017）03-0334-03

2016-10-26

國家自然基金（81273939）

徐 強(qiáng)