丁遠，王黎洲，黃學(xué)卿，李興，宋杰，蔣天鵬，周石

(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，貴陽550004)

乙肝肝硬化門靜脈高壓患者TIPS前后門靜脈、肝靜脈血清CXCL9水平變化及其意義

丁遠，王黎洲，黃學(xué)卿，李興，宋杰，蔣天鵬，周石

(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，貴陽550004)

目的 探討乙肝肝硬化門靜脈高壓患者經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)前后門靜脈、肝靜脈血清CXCL9水平變化及其與患者預(yù)后的關(guān)系。方法 選擇行TIPS的乙肝肝硬化門靜脈高壓患者80例，術(shù)后中位生存時間為293天，其中≥293天者37例，<293天者43例。分析80例患者術(shù)前及術(shù)后14天相關(guān)實驗室檢查資料，如CXCL9、膽紅素、膽堿酯酶、白蛋白、ALT、AST、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、國際標(biāo)準(zhǔn)化比率、血肌酐、尿素氮、血清鈉、PLT、門靜脈壓力、中心靜脈壓力、門靜脈血流速度，比較生存時間≥293天者與<293天者上述指標(biāo)變化，并篩選影響患者預(yù)后的危險因素。結(jié)果 80例患者術(shù)后門靜脈和肝靜脈血清CXCL9水平均低于術(shù)前(P均<0.05)。單因素分析發(fā)現(xiàn)，生存時間≥293天者與<293天者術(shù)前門靜脈和肝靜脈血清CXCL9、Na+、血肌酐、尿素氮、膽紅素水平以及術(shù)后門靜脈壓比較P均<0.05；其他相關(guān)實驗室檢查資料比較P均>0.05。多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前門靜脈血清CXCL9水平是患者預(yù)后的獨立影響因素(OR=0.261，95%CI為0.132～0.524，P<0.01)。術(shù)前門靜脈血清CXCL9≥400 pg/mL者與<400 pg/mL者平均生存時間分別為113、941天，二者比較P<0.01。結(jié)論 乙肝肝硬化門靜脈高壓患者TIPS術(shù)后門靜脈、肝靜脈血清CXCL9水平明顯降低；術(shù)前門靜脈血清CXCL9水平≥400 pg/mL者預(yù)后較差。

肝硬化；乙型病毒性肝炎；門靜脈高壓；經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)；趨化因子

肝硬化是各種慢性肝病的終末階段，肝硬化后期常合并門靜脈高壓，長期門靜脈高壓可導(dǎo)致食管胃底靜脈曲張、脾功能亢進、腹水等，特別是食管胃底靜脈曲張，一旦破裂就會引起嚴重的急性上消化道出血，甚至危及生命。CXCL9是一種趨化因子，與肝臟損傷、肝纖維化、血管重建等密切相關(guān)[1～4]。CXCL9在肝內(nèi)主要來源于肝細胞、Kupffer細胞及肝星狀細胞[5]。當(dāng)發(fā)生肝臟疾病時，肝內(nèi)CXCL9水平明顯升高[6]。目前對CXCL9的研究多集中在肝內(nèi)及循環(huán)系統(tǒng)CXCL9水平與慢性肝病門靜脈高壓發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系，鮮見其與門靜脈高壓患者預(yù)后關(guān)系的報道。本研究探討乙肝肝硬化門靜脈高壓患者經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)前后門靜脈、肝靜脈血清CXCL9水平變化及其與患者預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2011年1月～2014年10月貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的、行TIPS的乙肝肝硬化門靜脈高壓患者80例。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲，乙肝肝硬化診斷符合科技部十二五重大專項聯(lián)合課題組專家共識標(biāo)準(zhǔn)[7]，無感染狀態(tài)，有TIPS的適應(yīng)證[再次出血和(或)難治性腹水]。排除有TIPS禁忌證者，如肝性腦病>1級、急性出血、膽紅素>5 mg/dL或合并肺動脈高壓等。其中，男47例、女33例，年齡30～79歲、中位年齡58歲；Child評分5～12分、中位Child評分8分，Child分級：A級23例、B級51例、C級6級；靜脈曲張破裂出血37例，難治性腹水32例，二者均有11例；腹水程度：無腹水25例，中度腹水19例，重度腹水36例；肝腎綜合征：無75例，Ⅰ型4例，Ⅱ型1例；食管靜脈曲張：無14例，Ⅰ、Ⅱ度44例，Ⅲ、Ⅳ度22例；靜脈出血：無36例，有44例；肝性腦?。簾o74例，有6例。TIPS術(shù)后生存時間16～3 813天、中位生存時間293天，其中≥293天者37例、<293天者43例。

1.2 分析方法 收集80例患者TIPS術(shù)前及術(shù)后14天相關(guān)實驗室檢查資料，如CXCL9、膽紅素、膽堿酯酶(CHE)、白蛋白、ALT、AST、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)、血肌酐、尿素氮、血清鈉、PLT、門靜脈壓力、中心靜脈壓力、門靜脈血流速度，并篩選與患者預(yù)后相關(guān)的危險因素。采用SPSS18.0和GraphPad Prism5.0統(tǒng)計軟件。計量資料以中位數(shù)和范圍表示，配對資料比較采用Wilcoxon檢驗，非配對資料比較采用Mann-Whitney和Kruskal-Wallis檢驗。相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析。采用Cox回歸模型(向前逐步似然商)分析影響患者預(yù)后的危險因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TIPS術(shù)前及術(shù)后血清CXCL9水平比較 80例患者TIPS術(shù)前及術(shù)后門靜脈血清CXCL9水平分別為317(9.9～66 995)、165(20～44 208)pg/mL；肝靜脈血清CXCL9水平分別為320(7.9～51 702)、218(34～23 500)pg/mL；術(shù)前及術(shù)后門靜脈、肝靜脈血清CXCL9水平比較P均<0.05。

2.2 預(yù)后影響因素分析 生存時間≥293天者與<293天者術(shù)前門靜脈血清CXCL9水平分別為298(9.9～56 915)、337(16.1～66 995)pg/mL，肝靜脈血清CXCL9水平分別為300(7.9～49 611)、342(13.2～51 702)pg/mL，Na+水平分別為134(116～144)、138(117～143) mmol/L；血肌酐水平分別為1.1(0.5～8.2)、1.5(0.8～9.1) mg/dL；尿素氮水平分別為27(1～118)、44(9～225) mg/dL；膽紅素水平分別為1.1(0.2～4.6)、1.5(0.6～7.1) mg/dL。術(shù)后門靜脈壓分別為20(12～32)、28(18～48) mmHg。二者以上資料比較P均<0.05；二者其他相關(guān)實驗室檢查資料比較P均>0.05。

將上述有統(tǒng)計學(xué)差異的因素納入多因素Cox回歸模型，結(jié)果顯示，術(shù)前門靜脈血清CXCL9水平是患者預(yù)后的獨立影響因素(OR=0.261，95%CI為0.132～0.524，P<0.01)，其他因素不是患者預(yù)后的獨立影響因素(P均>0.05)。

以TIPS術(shù)前門靜脈血清CXCL9水平的中位數(shù)(400 pg/mL)為閾值，門靜脈血清CXCL9≥400 pg/mL者平均生存時間為113天，<400 pg/mL者為941天，二者比較P<0.01。

3 討論

肝硬化是慢性肝損傷的終末期，門靜脈高壓為其主要并發(fā)癥之一，如不及時有效治療，會給患者生命帶來嚴重威脅。TIPS是經(jīng)頸靜脈-肝靜脈穿刺肝內(nèi)門靜脈建立覆膜支架分流道，以此來降低門靜脈壓力，其用于治療門靜脈高壓及其并發(fā)癥已有二十多年歷史，在臨床治療中日漸成熟，臨床療效較為肯定。

CXCL9是趨化因子CXC亞族的一員，在體內(nèi)主要由IFN-γ刺激的巨噬細胞和神經(jīng)膠質(zhì)細胞產(chǎn)生，在體外可由內(nèi)皮細胞、粒細胞等在IFN-γ和TLR配體協(xié)同作用下產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，CXCL9與肝纖維化、肝損傷、血管重建及肝硬化并發(fā)癥等有一定關(guān)系[8～11]。CXCL9的釋放是肝臟自然細胞(如肝細胞、Kupffer細胞及肝星狀細胞)在細胞受到刺激損傷時所作出的應(yīng)答反應(yīng)。因此，肝損傷及肝纖維化時肝內(nèi)CXCL9水平會明顯升高[12]。目前的研究多集中在肝內(nèi)及循環(huán)系統(tǒng)CXCL9水平與慢性肝病門靜脈高壓發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系，但其與門靜脈高壓患者預(yù)后的關(guān)系鮮見報道。

有研究認為，肝靜脈、門靜脈血清CXCL9水平較高與肝功能障礙有關(guān)，而肝功能障礙可導(dǎo)致門靜脈高壓等并發(fā)癥。因此，CXCL9可能與門靜脈高壓癥的并發(fā)癥有關(guān)，如腹水及其嚴重程度。TIPS術(shù)后血清CXCL9水平明顯降低，推測CXCL9還可能與腎功能有關(guān)。Wong[13]研究發(fā)現(xiàn)，腎功能是慢性肝功能衰竭的一個中短期預(yù)測因素，TIPS治療可增加患者有效血容量并改善腎灌注，故術(shù)后腹水和腎功能明顯改善，同時也提高了CXCL9的腎清除率，故術(shù)后門靜脈和肝靜脈血清CXCL9水平下降。本研究80例患者術(shù)后14天門靜脈和肝靜脈血清CXCL9水平均低于術(shù)前；單因素分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前門靜脈和肝靜脈血清CXCL9、Na+、血肌酐、尿素氮、膽紅素水平以及術(shù)后門靜脈壓等與患者預(yù)后可能有關(guān)；多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，TIPS術(shù)前門靜脈血清CXCL9水平是患者預(yù)后的獨立影響因素。門靜脈血清CXCL9≥400 pg/mL者平均生存時間明顯短于<400 pg/mL者。進一步證實TIPS術(shù)前門靜脈血清CXCL9水平與患者預(yù)后有關(guān)。

總之，TIPS術(shù)前門靜脈血清CXCL9水平對乙肝肝硬化門靜脈高壓患者預(yù)后有一定預(yù)測價值。

[1] Manousou P, Kolios G, Drygiannakis I, et al. CXCR3 axis in patients with primary biliary cirrhosis: a possible novel mechanism of the effect of ursodeoxycholic acid[J]. Clin Exp Immunol, 2013,172(1):9-15.

[2] Larrubia JR, Benito-Martinez S, Calvino M, et al. Role of chemokines and their receptors in viral persistence and liver damage during chronic hepatitis C virus infection[J]. World J Gastroenterol, 2008,14(47):7149-7159.

[3] Sahin H, Borkham-Kamphorst E, Kuppe C, et al. Chemokine CXCL9 attenuates liver fibrosis-associated angiogenesis in mice[J]. Hepatology, 2012,55(5):1610-1619.

[4] Tacke F, Zimmermann HW, Berres ML, et al. Serum chemokine receptor CXCR3 ligands are associated with progression, organ dysfunction and complications of chronic liver diseases[J]. Liver Int, 2011,31(6):840-849.

[5] Sahin H, Borkham-Kamphorst E, do O NT, et al. Proapoptotic effects of the chemokine, CXCL10 are mediated by the noncognate receptor TLR4 in hepatocytes[J]. Hepatology, 2013,57(2):797-805.

[6] Berenguer J, Fernandez-Rodriguez A, Jimenez-Sousa MA, et al. High plasma CXCL10 levels are associated with HCV-genotype 1, and higher insulin resistance, fibrosis, and HIV viral load in HIV/HCV coinfected patients[J]. Cytokine, 2012,57(1):25-29.

[7] 科技部十二五重大專項聯(lián)合課題組專家.乙型肝炎病毒相關(guān)肝硬化的臨床診斷、評估和抗病毒治療的綜合管理[J].中國肝臟病雜志(電子版)，2014，6(2)：72-83.

[8] Berres ML, Trautwein C, Schmeding M, et al. Serum chemokine CXC ligand 10 (CXCL10) predicts fibrosis progression after liver transplantation for hepatitis C infection[J]. Hepatology, 2011,53(2):596-603.

[9] Zeremski M, Dimova R, Astemborski J, et al. CXCL9 and CXCL10 chemokines as predictors of liver fibrosis in a cohort of primarily African-American injection drug users with chronic hepatitis C[J]. J Infect Dis, 2011,204(6):832-836.

[10] Friedman BH, Wolf JH, Wang L, et al. Serum cytokine profiles associated with early allograft dysfunction in patients undergoing liver transplantation[J]. Liver Transpl, 2012,18(2):166-176.

[11] Moura AS, Carmo RA, Teixeira AL, et al. Soluble inflammatory markers as predictors of liver histological changes in patients with chronic hepatitis C virus infection[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2010,29(9):1153-1161.

[12] Jouan L, Chatel-Chaix L, Melancon P, et al. Targeted impairment of innate antiviral responses in the liver of chronic hepatitis C patients[J]. J Hepatol, 2012,56(1):70-77.

[13] Wong F. Recent advances in our understanding of hepatorenal syndrome[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2012,9(7):382-391.

貴州省科技計劃(黔科合SY字[2012]3145號)。

周石(E-mail： 474967582@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.08.022

R657.3

B

1002-266X(2017)08-0070-03

2015-12-09)