高 楠，田 祥，劉 露，姚燕妮，常文龍，趙 穎，李 鵬，王惠琴

河北省保定市第一中心醫(yī)院(保定 071000)

白細(xì)胞介素-10與心血管疾病關(guān)系研究進(jìn)展*

高 楠，田 祥，劉 露，姚燕妮，常文龍，趙 穎，李 鵬，王惠琴

河北省保定市第一中心醫(yī)院(保定 071000)

白細(xì)胞介素-10(IL-10)是一種多功能的細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化，參與炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)，是目前公認(rèn)的炎癥及免疫抑制因子，近年研究發(fā)現(xiàn)其在延緩動(dòng)脈粥樣硬化(AS)、心肌缺血再灌注損傷、介入術(shù)后再狹窄的發(fā)展過(guò)程中起重要作用，本文就此作一綜述。

白細(xì)胞介素(Interleukin，IL)是一組小分子活性多肽，通過(guò)抗炎與促炎調(diào)控著機(jī)體免疫反應(yīng)的動(dòng)態(tài)平衡及正常進(jìn)行[1]。其中IL-10是一種重要的抗炎細(xì)胞因子，主要由Th2淋巴細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)等分泌。IL-10不僅能抑制單核細(xì)胞活性，下調(diào)催化因子和炎癥因子對(duì)平滑肌細(xì)胞增殖的刺激作用[2]，而且可直接抑制黏附因子的表達(dá)[3]。

1 IL-10與AS 早在1986年，美國(guó)華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院ROSS教授提出動(dòng)脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病，是對(duì)損傷的一種過(guò)度防御反應(yīng)。動(dòng)脈粥樣硬化由動(dòng)脈血管壁損傷及血管內(nèi)皮功能障礙引起，導(dǎo)致促炎和致炎因子釋放，促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞遷移至血管內(nèi)膜下，形成泡沫細(xì)胞；活化的巨噬細(xì)胞引發(fā)炎癥瀑布反應(yīng)，加重炎癥，釋放大量細(xì)胞因子、氧自由基等，進(jìn)一步將低密度脂蛋白(Low density lipoprotein，LDL)分子氧化成氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)，形成粥樣斑塊?？梢?jiàn)慢性炎癥反應(yīng)貫穿于動(dòng)脈粥樣硬化的全過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)白介素在血管炎癥反應(yīng)中有重要作用[4]，其中IL-10是研究較多的抗炎細(xì)胞因子。

1999年，Inderski Oslund LJ等[5]在人類(lèi)早期及進(jìn)展中的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中發(fā)現(xiàn)有IL-10的表達(dá)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)IL-10基因敲除小鼠通過(guò)飲食誘生的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是野生型小鼠的3倍，隨后通過(guò)予IL-10轉(zhuǎn)基因后，發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化損傷減少了60%，提示了IL-10驚人的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。2001年，VonDer Thǜsen JH[6]等發(fā)現(xiàn)機(jī)體免疫或內(nèi)皮系統(tǒng)過(guò)度產(chǎn)生的IL-10 可完全阻斷LDL受體敲除小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，亦證明了上述結(jié)論。有學(xué)者[7]采用超聲的方式探查2型糖尿病(Type 2 diatebes mellitus，T2DM)患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(Intima-media thickness，IMT)與血清IL-10濃度的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)T2DM患者頸動(dòng)脈IMT明顯增厚，其厚度與血清IL-10濃度呈負(fù)相關(guān)，與以往研究結(jié)果一致。

IL-10抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制主要表現(xiàn)為免疫抑制作用。Mostafa等[8]發(fā)現(xiàn)，IL-10可抑制單核細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，抑制炎癥反應(yīng)，從而減少血管平滑肌細(xì)胞的增殖，從而縮小動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。Waehre等[9]發(fā)現(xiàn)，IL-10可明顯抑制動(dòng)脈粥樣硬化患者外周血單核細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶9(Matrix metalloproteinase，MMP-9)的轉(zhuǎn)錄和活性,從而抑制膠原分解。Caligiuri等[10]發(fā)現(xiàn)IL-10可抑制 Th1 細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，從而達(dá)到抑制炎癥作用，當(dāng)載脂蛋白E基因缺如的大鼠IL-10缺乏時(shí)，其Th1 免疫應(yīng)答增強(qiáng)，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積增大。這些研究均證明IL-10可通過(guò)抑制炎性反應(yīng)而使AS斑塊趨于穩(wěn)定，預(yù)防并延緩、甚至逆轉(zhuǎn)AS的發(fā)生發(fā)展[11]。

2 IL-10與冠心病Nishihira 等[12]通過(guò)免疫組化方法對(duì)穩(wěn)定性與不穩(wěn)定性心絞痛的斑塊中IL-10進(jìn)行定位，發(fā)現(xiàn)在不穩(wěn)定性心絞痛的斑塊中IL-10 免疫陽(yáng)性區(qū)域明顯增大，認(rèn)為與不穩(wěn)定斑塊中聚集的大量單核細(xì)胞有關(guān)。研究[13]發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死(Acute myocardial infarction，AMI)患者的血漿IL-10高于UAP和正常健康人群，而后兩者血漿IL-10比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示急性冠脈綜合征(Acute coronary syndrome，ACS)患者存在抗炎機(jī)制的激活。

究其原因，除上述IL-10來(lái)源增多外，刺激IL-10產(chǎn)生的致炎性細(xì)胞因子增多也是一個(gè)原因，如腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor，TNF-α)、IL-18、IL-17等均可刺激機(jī)體產(chǎn)生更多的IL-10，啟動(dòng)保護(hù)機(jī)制，限制局部炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定斑塊。由此可見(jiàn)，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成過(guò)程中，細(xì)胞因子間存在網(wǎng)絡(luò)調(diào)控效應(yīng)：致炎因子/抗炎因子的平衡狀態(tài)。有研究[13]發(fā)現(xiàn)，TNF-α 與IL-10比例失衡參與AS及ACS的發(fā)病機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)在ACS患者中TNF-α/IL-10比率較非ACS患者明顯升高，且其升高程度與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，亞組分析發(fā)現(xiàn)TNF-α/IL-10比率升高在AMI患者較不穩(wěn)定性心絞痛(Unstable angina，UA)患者更明顯。亦有研究發(fā)現(xiàn)[14]，IL-18/IL-10比率在ACS患者明顯高于穩(wěn)定性心絞痛(Stable angina，SA)患者；通過(guò)對(duì)ACS患者進(jìn)行1年隨訪，發(fā)現(xiàn)IL-18/IL-10比率較單獨(dú)IL-18、IL-10能更好的預(yù)測(cè)其近期冠脈事件的發(fā)生[15]。近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用IL-17/IL-10比率可作為病情發(fā)展的標(biāo)志，反映腦梗死患者的抗炎與促炎狀態(tài)，從而指導(dǎo)臨床治療及預(yù)防。在急性缺血事件中，致炎/抗炎狀態(tài)失衡越嚴(yán)重，提示動(dòng)脈粥樣硬化斑塊越不穩(wěn)定,發(fā)生ACS傾向越大。

心肌缺血再灌注損傷是一個(gè)多因素過(guò)程，主要與導(dǎo)致心肌損傷的炎癥反應(yīng)相關(guān)，亦存在炎癥因子間的動(dòng)態(tài)平衡網(wǎng)絡(luò)。在心肌缺血再灌注損傷中，伴隨著大量中性粒細(xì)胞滲出、浸潤(rùn)及細(xì)胞因子的合成及釋放，IL-10亦顯著升高，從而發(fā)揮有效的抗炎作用。有研究[16]發(fā)現(xiàn)，給予外源性IL-10可明顯降低大鼠心肌梗死面積，改善心肌收縮功能。

目前冠心病的治療包括藥物治療、介入治療及冠脈搭橋術(shù)治療，而臨床中對(duì)于ACS患者主要還是采用介入手段(經(jīng)皮冠脈成形術(shù)及冠脈支架植入術(shù))。其中球囊擴(kuò)張的瞬間可造成人為的動(dòng)脈血管撕裂，即刻引起炎癥反應(yīng)，而IL-10能一定程度上抑制此過(guò)程。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[17]顯示，對(duì)高脂喂飼的家兔行頸動(dòng)脈球囊成形術(shù)，然后予重組IL-10 50μg治療，結(jié)果67%家兔的血管內(nèi)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)減少和81%家兔血管中膜平滑肌細(xì)胞增殖降低，均提示IL-10抑制了球囊擴(kuò)張術(shù)后的炎癥反應(yīng)。

綜上所述，IL-10可延緩甚至逆轉(zhuǎn)AS及冠心病發(fā)生及進(jìn)展，在心肌缺血再灌注損傷和介入治療后損傷起到很好地保護(hù)作用。致炎因子(TNF-α、IL-18、IL-17)與IL-10比率可較好地預(yù)測(cè)ACS患者預(yù)后，指導(dǎo)其更好的治療及預(yù)防。鑒于以上作用，外源性重組IL-10有望成為治療心血管疾病的新靶點(diǎn)，值得我們進(jìn)一步研究。

[1] 吳兆增,駱美瑛，李 梅，等. 冠心病患者細(xì)胞因子測(cè)定的臨床意義[J]. 放射免疫學(xué)雜志,2006,19(4);293-295.

[2] 劉 虹,徐慶科,夏 偉,等. 冠心病與炎癥因子IL-6、IL-8、IL-10、hs-CRP及TNF的相關(guān)性研究[J]. 實(shí)用心腦血管病雜志,2011,19(9):1446-467.

[3] 王榮凱,劉樹(shù)琴. 冠心病患者血白細(xì)胞介素10、18 和C 反應(yīng)蛋白的變化及其意義[J]. 心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2010,19(4):388-390.

[4] Vonder Thǜsen JH,Kuiper J,vanBerkel TJ,etal. Interleukins in atherosclerosis: molecular pathways and therapeutic potential [J].Pharmacol Rev,2003,55(1):133-166.

[5] Inderski Oslund LJ,Hedrick CC,Olvera T,etal. Interleukin-10 blocks atherosclerotic events in vitro and in vivo[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol,1999,19(12):2847-2853.

[6] VonDer Thǜsen JH,Kuiper J,Fekkes ML,etal.Attenuation of atherogenesis by systemic and locala denovirus-mediated gene transfer of interleukin-10 inLDLr-/-mice[J]. FASEBJ,2001,15(14):2730-2732.

[7] 張曉蕾,韓玲玲,尚小菁. 2型糖尿病患者血清白介素10與頸動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性研究[J]. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2014,17(29):3502-3504.

[8] Mostafa ME,Chollet-Martin S,Oudghiri M,etal.Effects of interleukin-10 on monocyte/endothelial cell adhesion and MMP-9/TIMP-1 secretion[J]. Cardiovasc Res,2001,49 (4):882-890.

[9] Waehre T,Halvorsen B,Damas JK,etal. Inflammatory imbalance between IL-10 and TNF-αlpha in unstable angina potential plaque stabilizing effects of IL-10[J]. Eur J Clin Invest,2002,32(11):803-810.

[10] Callgieri G,Rudling M,Ollivier V,etal.Interleukin-10 deficiency increases atherosclerosis,thrombosis,and low-density lipoproteins in apolipoprotein E knock out mice[J].Mol Med,2003,9(1-2):10-17.

[11] 高 楠，天 祥，劉 露，等. 貝尼地平對(duì)急性心肌梗塞患者血清白細(xì)胞介素17和白細(xì)胞介素10水平的影響[J]. 陜西醫(yī)學(xué)雜志，2017,46(7):942-945.

[12] Nishihira K,Imamura T,Yamashita A,etal. Increased expression of interleukin-10 in unstable plaque obtained by directional coronary atherectomy[J]. Eur Heart J,2006,27(14):1685-1689.

[13] 孫芳毅,王書(shū)彩. TNF-α/IL-10比率失衡對(duì)急性冠脈綜合征的早期預(yù)測(cè)價(jià)值[J]. 實(shí)用心腦肺血管病雜志,2007,15(5):356-358.

[14] 江 華,李 艷,劉文衛(wèi),等. 急性冠脈綜合征患者血清白介素和基質(zhì)金屬蛋白酶水平檢測(cè)及臨床意義[J]. 微循環(huán)學(xué)雜志,2008,28(2):66-67.

[15] Chalikias GK,Tziakas DN,Kashi JC,etal. Interleukin -18/interleukin-10 ratio is an independent predictor of recurrent coronary events during a 1-year follow-up in patients with acute coronary syndrome[J]. Int J Cardiol,2007,117(3):333-339.

[16] 褚松筠,丁文惠,胡春陽(yáng),等. 白細(xì)胞介素10在心肌缺血再灌注損傷中對(duì)細(xì)胞凋亡的作用及機(jī)制研究[J]. 中華老年心腦血管病雜志,2006,8(6):404-407.

[17] Feldman LJ,Aguirre L,Ziol M,etal. Interleukin-10 inhibits intimal hyperplasia after angioplasty or stent implantation in hypercholesterolemic rabbits[J]. Circulation,2000,101 (8):908-916.

*河北省保定市科技局科技支撐項(xiàng)目(16ZF059)

白細(xì)胞介素10 冠狀動(dòng)脈疾病 心肌缺血 再灌注損傷

R541

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.11.050

(收稿：2017-01-12)