劉紅霞，姜志虎，李志玲，孟琳懿，孫華君

·短篇報(bào)道·

他克莫司致兒童急性胰腺炎一例

劉紅霞，姜志虎，李志玲，孟琳懿，孫華君*

1例3歲患兒因原發(fā)性腎病綜合征口服他克莫司治療，用藥近16個(gè)月后出現(xiàn)陣發(fā)性劇烈腹痛，腹部超聲示胰腺彌漫性腫大，診斷為急性胰腺炎。停用他克莫司，予生長抑素、醋酸奧曲肽等治療，10 d后腹痛好轉(zhuǎn)，復(fù)查腹部超聲胰腺大小正常。

他克莫司；急性胰腺炎；藥物不良反應(yīng)

1 病例資料

患兒，女，3歲，2012年12月因無明顯誘因出現(xiàn)雙眼瞼、腹部及雙下肢水腫，伴泡沫尿，尿量減少來院診治，查尿蛋白++～+++，尿蛋白/肌酐1.2，白蛋白15.2 g/L，總膽固醇 7.40 mmol/L，診斷為原發(fā)性腎病綜合征，給予醋酸潑尼松片治療，之后病情多次反復(fù)。2013年7月9日腎穿活檢示微小病變性腎小球病伴小動(dòng)脈壁輕度增厚，調(diào)整方案為他克莫司膠囊(1 mg q12h)聯(lián)合醋酸潑尼松片(12.5 mg/d)治療，之后醋酸潑尼松片逐步減量，并于2014年5月15日停用，他克莫司于2014年3月22日減量至1.5 mg/d，5月21日減至0.5 mg q12 h，此期間尿蛋白一直為陰性。2014年7月20日患兒因腎病復(fù)發(fā)(尿蛋白+++～++++)再次入院治療，用藥調(diào)整為他克莫司膠囊0.5 mg q12 h，并加用醋酸潑尼松片25 mg qd口服，纈沙坦分散片20 mg qn，雙嘧達(dá)莫片12.5 mg tid。出院后門診隨訪，8月1日調(diào)整他克莫司至1.5 mg/d (早 0.5 mg，晚1 mg)，尿蛋白轉(zhuǎn)陰，9月1日醋酸潑尼松片減量至30 mg qod，10月8日減量至20 mg qod，治療期間隨訪尿常規(guī)蛋白一直為陰性，尿沉渣未見異常。10月18日患兒家中自測尿蛋白+++～++++，無水腫，于10月23日調(diào)整醋酸潑尼松片至25 mg qod，繼續(xù)服用他克莫司膠囊(批號(hào)：1D2894A，AsteUas Ireland Co. Ltd.)，之后復(fù)查尿蛋白仍+++～++++。

2014年10月29日，患兒無明顯誘因出現(xiàn)陣發(fā)性腹痛1次，可自行緩解，腹痛發(fā)作時(shí)伴口唇發(fā)白，大汗淋漓，哭吵，四肢末梢循環(huán)差。門診以“腎病綜合征、慢性腎臟?、衿凇笔杖朐骸Ｈ朐簳r(shí)腹痛發(fā)作，疼痛劇烈，呼吸急促，眼瞼輕度浮腫，口唇發(fā)白，大汗淋漓，哭鬧，動(dòng)脈、足背動(dòng)脈搏動(dòng)稍弱，四肢末梢循環(huán)稍差，血壓未及，行心電血氧飽和度血壓監(jiān)測，心率170次/min，血氧飽和度90%，血壓未及，立即予0.9%氯化鈉注射液250 mL擴(kuò)容，吸氧，15 min后患兒口唇紅潤，腹痛減輕，心率降至112次/min，血氧飽和度升至99%，血壓75/49 mmHg，30 min后血壓升至96/59 mmHg，患兒無發(fā)熱。入院后查血常規(guī)(10月29日)：白細(xì)胞總數(shù) 10.34×109/L↑，中性細(xì)胞百分比80%↑，淋巴細(xì)胞百分比19%↓，中性細(xì)胞絕對(duì)值8.26×109/L↑，胸部CT：兩肺紋理增多，針對(duì)病情依次予頭孢呋辛注射劑、頭孢哌酮/舒巴坦鈉注射劑抗感染，他克莫司膠囊(早0.5 mg，晚1 mg)，醋酸潑尼松片(25 mg qod)，奧美拉唑鈉注射劑，低分子量肝素鈣注射液，螺內(nèi)酯片、氫氯噻嗪片、右旋糖酐40葡萄糖注射液、呋塞米注射液，纈沙坦分散片等治療。經(jīng)處理，患兒仍反復(fù)腹痛，無大汗淋漓。10月31日查腹部超聲：①胰腺彌漫性腫大(胰腺炎待排)；②腸系膜淋巴結(jié)未見明顯腫大；③目前未見明顯腸套和闌尾包塊超聲表現(xiàn)；④肝、膽囊、膽管、脾、腎未見明顯異常，血淀粉酶 24 U/L正常。11月6日復(fù)查腹部超聲仍提示胰腺彌漫性腫大；肝內(nèi)膽管未見明顯擴(kuò)張，管腔透聲好，未見異常回聲；膽囊大小、形態(tài)正常，膽汁透聲好，內(nèi)部未見異?；芈暎荒懣偣?、主胰管未見擴(kuò)張。請消化科會(huì)診，考慮非膽源性胰腺炎，診斷為急性胰腺炎，建議進(jìn)行病毒、支原體、血鈣血脂等檢查，排除以上因素導(dǎo)致胰腺炎的可能，予禁食，補(bǔ)液，胃腸減壓，停用他克莫司膠囊(11月2日)，應(yīng)用注射用生長抑素、醋酸奧曲肽注射液抑制胰腺分泌，反復(fù)予人血白蛋白、注射用人免疫球蛋白及血漿對(duì)癥，腹痛逐漸好轉(zhuǎn)；11月12日復(fù)查腹部超聲胰腺大小正常。之后給予患兒利妥昔單抗注射液治療原發(fā)病，過程順利，監(jiān)測生命體征平穩(wěn)，至患兒出院未發(fā)現(xiàn)胰腺炎?；純簭?014年7月20日至11月27日共131 d，急性胰腺炎發(fā)生(2014年10月29日)前的用藥情況以及發(fā)生后的部分用藥情況見圖1。

2 討論

兒童胰腺炎的病因與成人不同，成人的病因主要是膽石癥和酗酒，兒童常見病因是感染、全身性疾病、外傷、藥物誘導(dǎo)、膽管系統(tǒng)疾病和解剖異常，但尚有大約30%的患兒病因不明[1]。

本例患兒無外傷史，①腹部超聲：肝、膽囊、膽管、脾、腎未見明顯異常，可排除膽道阻塞等膽源性疾病及解剖異常；②血鈣、三酰甘油在正常范圍，可排除高鈣血癥、高三酰甘油血癥引起的急性胰腺炎；③入院后進(jìn)行單純皰疹病毒、風(fēng)疹病毒、弓形蟲、巨細(xì)胞病毒、乙肝病毒檢測，提示不存在以上病毒引起的感染，支原體感染也可排除。此外，其他的病毒如柯薩奇病毒、腮腺炎病毒等雖未能排除，但患者未出現(xiàn)這些病毒感染引起的相關(guān)癥狀，因此，基本可以排除該患兒為病毒或支原體等感染引起的急性胰腺炎。綜上所述，可排除患兒感染(如柯薩奇病毒、腮腺炎病毒、巨細(xì)胞病毒、支原體、弓形體等)、外傷、膽管系統(tǒng)疾病、解剖異常、高鈣血癥、高脂血癥等引起的急性胰腺炎，考慮藥物誘導(dǎo)性胰腺炎可能。

該患兒急性胰腺炎發(fā)生前3月余的用藥除他克莫司外，還有醋酸潑尼松片、纈沙坦分散片和雙嘧達(dá)莫片。研究表明，醋酸潑尼松片在使用1周甚至數(shù)年后有發(fā)生胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)[2]，該患兒雖長期使用該藥物，但胰腺炎發(fā)生后未停用，可排除是該藥物引起的不良反應(yīng)；患兒纈沙坦分散片在胰腺炎發(fā)生后10 d停用，雙嘧達(dá)莫片在胰腺炎發(fā)生后未再使用，追蹤后續(xù)的治療，患兒于2014年12月9日再次入院進(jìn)行利妥昔單抗注射液的第2次治療，住院期間再次使用纈沙坦分散片、雙嘧達(dá)莫片，但尚未出現(xiàn)腹痛等胰腺炎相關(guān)癥狀，查閱文獻(xiàn)，目前尚未見這兩個(gè)藥物引起急性胰腺炎的報(bào)道，因此，可基本排除其引起的不良反應(yīng)。

他克莫司是一種鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，化學(xué)結(jié)構(gòu)屬23元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其免疫抑制作用是環(huán)孢素的10～100倍，通過抑制T細(xì)胞活化與增殖發(fā)揮免疫抑制作用[3]，是原發(fā)性腎病綜合征治療的常用藥物之一。常見的不良反應(yīng)有腎損傷、胃腸道反應(yīng)、震顫、頭痛、高血糖、糖尿病、高鉀血癥等，少見的不良反應(yīng)包括急、慢性胰腺炎[4]。

目前國外有多例他克莫司引起器官移植患者發(fā)生急性胰腺炎的報(bào)道，如Im等[5]報(bào)道，1例心臟移植患者使用他克莫司治療，發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒與急性胰腺炎。Nieto等[6]報(bào)道，1例同種異體臍帶血移植患者，使用他克莫司后導(dǎo)致急性胰腺炎。本例患兒在急性胰腺炎發(fā)生前已使用他克莫司治療近16個(gè)月，急性胰腺炎發(fā)生后4 d (2014年11月2日)停用該藥，并給予禁食，補(bǔ)液，胃腸減壓，應(yīng)用注射用生長抑素、醋酸奧曲肽注射液抑制胰腺分泌等治療，患兒腹痛逐漸好轉(zhuǎn)，10 d后(11月12日)復(fù)查腹部B超胰腺大小正常?？紤]急性胰腺炎的發(fā)生與他克莫司相關(guān)。

根據(jù)我國藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)方法：①他克莫司膠囊用藥時(shí)間與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有合理的時(shí)間關(guān)系；②反應(yīng)符合該藥已知的不良反應(yīng)類型；③停藥后，反應(yīng)消失；④反應(yīng)不可用合并用藥的作用、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響來解釋，判定該不良反應(yīng)因果關(guān)系為“很可能”。

目前國內(nèi)尚未見他克莫司引起急性或慢性胰腺炎的報(bào)道，國外的報(bào)道主要是關(guān)于器官移植患者使用他克莫司導(dǎo)致的胰腺炎。本文首次在國內(nèi)報(bào)道了他克莫司致兒童急性胰腺炎1例，提醒醫(yī)師在使用他克莫司時(shí)，關(guān)注其引起的急性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)。如出現(xiàn)類似不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，積極治療。

[1] 王志華.兒童急性胰腺炎的病因[J].臨床兒科雜志,2015,33(11):990-993.

[2] Rünzi M,Layer P.Drug-associated pancreatitis:facts and fiction[J].Pancreas,1996,13(1):100-109.

[3] 周春,龐玉生,李銘芳,等.他克莫司治療兒童難治性腎病12例臨床研究[J].兒科藥學(xué)雜志,2013,19(5):3-5.

[4] 李大魁等譯.馬丁代爾藥物大典[M].第37版.北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2013:1759.

[5] Im MS,Ahn HS,Cho HJ,et al.Diabetic ketoacidosis associated with acute pancreatitis in a heart transplant recipient treated with tacrolimus[J].Exp Clin Transplant,2013,11(1):72-74.

[6] Nieto Y,Russ P,Everson G,et al.Acute pancreatitis during immunosuppression with tacrolimus following an allogeneic umbilical cord blood transplantation[J].Bone Marrow Transplant,2000,26(1):109-111.

Acute pancreatitis induced by tacrolimus in children:a case report

LIU Hong-xia,JIANG Zhi-hu,LI Zhi-ling,MENG Lin-yi,SUN Hua-jun*

(Department of Pharmacy,Shanghai Children′s Hospital,Children′s Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University,Shanghai 200062,China)

A 3-year-old girl patient

oral tacrolimus for primary nephrotic syndrome.Nearly 16 months after tacrolimus treatment,the patient presented severe epigastric pain,and abdominal ultrasound examination showed a diffusely enlarged pancreas.The patient was diagnosed with acute pancreatitis.Tacrolimus was withdrawn,meanwhile,the somatostatin and octreotide acetate were given.Ten days later,her abdominal pain was relieved obviously and abdominal ultrasound examination showed the normal size of the pancreas.

Tacrolimus;Acute pancreatitis;Adverse drug reactions

2016-11-25

上海市兒童醫(yī)院，上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200062

上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)基金(20164Y0122)

10.14053/j.cnki.ppcr.201708029

*通信作者