衛(wèi) 榕，倪美鑫，陸俊國(guó)，顧海娟，楊 陽(yáng)，郭小紅，徐艷艷，梅 丹*

臨床藥師參與伊立替康所致延遲性腹瀉治療的實(shí)踐

衛(wèi) 榕a，倪美鑫a，陸俊國(guó)b，顧海娟a，楊 陽(yáng)a，郭小紅a，徐艷艷a，梅 丹a*

目的 探討對(duì)伊立替康致延遲性腹瀉的患者開(kāi)展有效藥學(xué)監(jiān)護(hù)的方法。方法 臨床藥師通過(guò)對(duì)癥對(duì)因治療及基因檢測(cè)等方式，參與應(yīng)用伊立替康化療出現(xiàn)延遲性腹瀉患者的治療。結(jié)果 在臨床藥師參與治療下，患者均安全度過(guò)化療期。結(jié)論 藥學(xué)監(jiān)護(hù)可提高化療藥物治療的安全性和有效性。

伊立替康；延遲性腹瀉；藥學(xué)監(jiān)護(hù)；臨床藥師

0 引言

伊立替康(CPT-11)是喜樹堿的一種水溶性半合成衍生物，主要通過(guò)抑制DNA單鏈斷裂后的修復(fù)，干擾DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，具有廣泛的抗腫瘤活性，可用于消化道腫瘤、卵巢癌、宮頸癌等多種實(shí)體腫瘤的治療。主要?jiǎng)┝恳蕾囆远靖狈磻?yīng)為骨髓抑制及胃腸道不良反應(yīng)。CPT-11所致遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率高達(dá)40%，是限制其臨床使用的主要原因[1]。臨床藥師通過(guò)對(duì)我院3例應(yīng)用CPT-11所致遲發(fā)性腹瀉的患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)并加以分析，以期為腫瘤患者優(yōu)化藥學(xué)服務(wù)，提高患者用藥的安全性、有效性與依從性。

1 病例資料

患者1，女，62歲，身高165 cm，體重66 kg，BMI 24.2 kg/m2，體表面積1.71 m2，因“乙狀結(jié)腸癌術(shù)后11個(gè)月”于2015年6月29日收入我院。2014年7月患者行乙狀結(jié)腸癌根治術(shù)，術(shù)后病理示潰瘍型中-低分化腺癌，術(shù)后不定期給予FOLFOX方案全身化療12次。患者目前時(shí)有便血，偶有腹瀉與便秘交替，小便正常，體重?zé)o明顯下降。入院查體：體溫37.1 ℃，脈搏80次/min，呼吸18次/min，血壓120/80 mmHg，KPS 100分。2015年7月4日患者肛門排便仍有少許血便，CT示晚期乙狀結(jié)腸癌復(fù)發(fā)并伴有肝轉(zhuǎn)移。7月7日血便較前稍有好轉(zhuǎn)，腸鏡病理提示距離肛門20 cm處低分化腺癌，予替吉奧60 mg、tid單藥口服化療。7月14日加用CPT-11 240 mg靜脈化療。化療后第3天，患者腹瀉2次，水樣便，予洛哌丁胺止瀉治療?；熀蟮?天，腹瀉加重，水樣便，6次/d，伴腹痛不適與少量血便，囑繼續(xù)2 h口服1片洛哌丁胺，密切觀察患者腹瀉變化?；熀蟮?天，腹瀉較前有好轉(zhuǎn)，水樣便2次/d，伴腹痛不適及少量血便，查白細(xì)胞(WBC)：2.9×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NE)：1.9×109/L，血小板(PLT)：80.0×109/L，提示Ⅱ度骨髓抑制，給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)升白治療。鉀：3.87 mmol/L，鈉：134.0 mmol/L，氯：102.0 mmol/L，繼續(xù)監(jiān)測(cè)電解質(zhì)變化?；熀蟮?0天，腹瀉加重，水樣便10次/d，時(shí)有便血，伴腹痛不適、乏力，進(jìn)食后惡心嘔吐，體溫38.8 ℃，查WBC：0.5×109/L，NE：0.2×109/L，PLT：62.0×109/L，鉀：4.07 mmol/L，鈉：125.0 mmol/L，氯：93.0 mmol/L，大便常規(guī)無(wú)異常?？紤]患者粒缺伴發(fā)熱，給予床邊保護(hù)性隔離、抗菌藥物抗感染、加強(qiáng)G-CSF升白治療；患者低鈉血癥考慮與腹瀉、嘔吐及進(jìn)食過(guò)少有關(guān)，補(bǔ)充濃鈉，并給予生長(zhǎng)抑素減少胃腸分泌?；熀蟮?1天，體溫38.5℃，腹瀉較前稍有好轉(zhuǎn)，WBC：0.7×109/L，NE：0.3×109/L，PLT：60.0×109/L，繼續(xù)給予止瀉、止血、升白、抗感染對(duì)癥治療?；熀蟮?2天，腹瀉較前好轉(zhuǎn)，無(wú)惡心嘔吐，無(wú)腹痛，WBC：1.0×109/L，NE：0.5×109/L，PLT：50.0×109/L。化療后第14天，大便成形，血常規(guī)及大生化正常，查體無(wú)特殊，予以出院。

患者2，男，41歲，2015年7月5日晨，患者發(fā)現(xiàn)肛門處便血增多，量約100 mL，伴局部疼痛，遂入本院治療?；颊?015年5月確診直腸癌神經(jīng)內(nèi)分泌癌Ⅳ期，5月28日、6月18日給予EP方案(依托泊苷0.1 g d1～5+順鉑40 mg d1～3)化療2個(gè)周期，近期體重減輕3 kg。入院查體：體溫36.3 ℃，脈搏70次/min，呼吸16次/min，血壓100/70 mmHg，體表面積1.55 m2，KPS 80分，予尖吻蝮蛇血凝酶止血對(duì)癥治療。7月6日CT提示病情進(jìn)展，于7月8日、14日予“伊立替康160 mg+奧沙利鉑100 mg”二線方案化療?；熀蟮?天，患者腹瀉，1天10余次水樣便，無(wú)腹痛，小便正常，予鹽酸洛哌丁胺止瀉?；熀蟮?天，腹瀉無(wú)明顯改善，臨床藥師建議予頭孢他啶聯(lián)合左氧氟沙星預(yù)防性抗感染，奧曲肽抑制分泌，并建議送UGT1A1基因檢測(cè)?；熀蟮?天，患者水樣便7～8次/d，查WBC：2.1×109/L，NE：1.3×109/L，白蛋白：27.0 g/L，鉀：2.71 mmol/L，予以升白、補(bǔ)液、糾正電解質(zhì)等治療。化療后第12天，腹瀉較前明顯好轉(zhuǎn)，稀便3～4次/d，血常規(guī)正常。化療后第15天，大便成形，每日1次，復(fù)查血常規(guī)正常，予以出院。

患者3，女，58歲，因“直腸癌術(shù)后2年余，左下肢腫脹近5個(gè)月”于2016年1月21日收入我院，曾于2013年8月行“直腸癌根治術(shù)”，術(shù)后病理示直腸潰瘍型中分化腺癌，術(shù)后行mFOLFOX方案全身化療8個(gè)周期，并于同年12月起行局部放射治療，因反射性腸炎停止放療后未行抗腫瘤治療。2015年9月23日起行盆腔局部放療，2016年1月PET-CT考慮多處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏90次/min，呼吸18次/min，血壓115/75 mmHg，KPS 90分。1月29日基因檢測(cè)結(jié)果示：UGT1A1*6(G211A)位點(diǎn)基因多態(tài)性為G/G基因型，UGT1A1*28位點(diǎn)基因多態(tài)性為6R/6R基因型，KRAS基因野生型。2月1日予西妥昔單抗800 mg靶向治療，2月2日起予FOLFORI方案(伊立替康220 mg d1、亞葉酸鈣0.6 g d1、氟尿嘧啶0.5 g iv 3.0 g CIV 46 h)化療，輔以止吐、護(hù)胃治療?；煹?天，患者輸注CPT-11后出現(xiàn)腸鳴音亢進(jìn)，予阿托品皮下注射后好轉(zhuǎn)；化療第2天，腹瀉2次，為水樣便，囑患者立即口服洛哌丁胺2粒，后續(xù)每2小時(shí)口服1粒，直至腹瀉停止12 h；化療后第4天，患者無(wú)腹瀉，查體無(wú)特殊，予以出院。

2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 延遲性腹瀉的處理措施 CPT-11為拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，給藥后24 h易發(fā)生延遲性腹瀉，其腹瀉機(jī)制主要包括：①CPT-11活性代謝產(chǎn)物SN-38在腸道內(nèi)蓄積，導(dǎo)致腸結(jié)構(gòu)和功能改變，致使腸壁增厚、出血、水腫等腸黏膜損傷；②CPT-11促進(jìn)血栓素A2的生成，從而導(dǎo)致結(jié)腸氯離子分泌增加而失水，引起結(jié)腸黏膜二次損傷，導(dǎo)致延遲性腹瀉；③CPT-11誘導(dǎo)人單核細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，TNF-α的生成可導(dǎo)致腹瀉的發(fā)生[2]。臨床藥師對(duì)使用CPT-11的腫瘤患者進(jìn)行了用藥教育與監(jiān)護(hù)，告知患者使用CPT-11化療可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，尤其是延遲性腹瀉的發(fā)生，一旦出現(xiàn)大便變稀，須及時(shí)告知醫(yī)生或藥師。

CPT-11說(shuō)明書推薦口服洛哌丁胺用于治療化療相關(guān)性腹瀉。洛哌丁胺是人工合成的阿片類衍生物，作為化療相關(guān)性中重度腹瀉的標(biāo)準(zhǔn)藥物，可有效抑制TNF-α誘導(dǎo)的分泌作用，從而降低CPT-11所致延遲性腹瀉的發(fā)生率[3]。大劑量洛哌丁胺一般不預(yù)防用藥，中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知(2010版)推薦首次腹瀉后口服4 mg，以后每2小時(shí)口服2 mg，直至末次水樣便后繼續(xù)用藥12 h，但因其有導(dǎo)致麻痹性腸梗阻的風(fēng)險(xiǎn)，藥師須提醒患者一般用藥最長(zhǎng)時(shí)間不超過(guò)48 h[2]。臨床藥師設(shè)計(jì)洛哌丁胺服藥時(shí)間表(圖1)，指導(dǎo)患者正確服藥，密切詢問(wèn)患者大便情況，結(jié)合基因檢測(cè)、血細(xì)胞分析、便常規(guī)檢查等結(jié)果，與臨床醫(yī)生溝通并提供合理化的治療建議，確保患者安全度過(guò)本次化療周期。

服用洛哌丁胺腹瀉仍持續(xù)超過(guò)48 h的患者，建議使用二線治療藥物醋酸奧曲肽、阿片酊劑、碳酸氫鹽等。醋酸奧曲肽可減少腸道分泌及胃腸運(yùn)動(dòng)，增加腸道對(duì)液體和電解質(zhì)的吸收，從而改善患者腹瀉癥狀[4]；阿片酊劑不僅具有止痛作用，還能減少胃腸蠕動(dòng)，增加胃腸張力[2]；碳酸氫鹽用于CPT-11所導(dǎo)致的延遲性腹瀉，可提高腸道pH值，降低腸道內(nèi)SN-38內(nèi)酯型濃度，從而降低其對(duì)腸道的毒性[5]。

圖1 洛哌丁胺服藥時(shí)間表

2.2 基因檢測(cè)指導(dǎo)用藥 CPT-11的活性產(chǎn)物SN-38經(jīng)尿苷二磷酸葡糖苷酸轉(zhuǎn)移酶1A1(UGT1A1酶)代謝失活，而UGT1A1基因多態(tài)性與CPT-11的藥理學(xué)毒性有著密切關(guān)系[6-7]。UGT1A1*28基因突變是CPT-11致腹瀉的危險(xiǎn)因素；UGT1A1*6基因突變可能會(huì)引起WBC、NE減少等血液毒性；UGT1A1*6和UGT1A1*28基因雙突變者更易引發(fā)Ⅲ～Ⅳ級(jí)延遲性腹瀉及血液毒性[8-9]。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)在CPT-11的說(shuō)明書上明確警示：UGT1A1*28雙點(diǎn)突變的患者，應(yīng)將CPT-11的初始劑量減少。研究表明，對(duì)UGT1A1基因野生型和雜合突變型患者，180 mg/m2的CPT-11標(biāo)準(zhǔn)劑量達(dá)不到有效的治療，適當(dāng)提高用藥劑量可達(dá)到更好的臨床療效[10]，且血液毒性和腹瀉的發(fā)生率不變[11-12]。臨床藥師基于UGT1A1基因多態(tài)性與延遲性腹瀉及骨髓抑制的相關(guān)性，建議對(duì)使用CPT-11的患者進(jìn)行UGT1A1基因檢測(cè)，在基因分型指導(dǎo)下探索最佳使用劑量。醫(yī)師接受藥師建議對(duì)患者2、患者3行基因檢測(cè)，結(jié)果顯示，患者2 UGT1A1*6基因型為雜合突變型，UGT1A1*28基因型為野生型，且因該患者第1周期使用CPT-11化療出現(xiàn)Ⅱ度骨髓抑制及Ⅳ度胃腸道反應(yīng)，藥師建議第2周期使用CPT-11化療減量，以降低骨髓抑制與腹瀉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，臨床采納藥師建議，將CPT-11劑量減至120 mg。患者3 UGT1A1*6、UGT1A1*28位點(diǎn)基因均為野生型，建議適量提高CPT-11化療劑量，但仍需密切監(jiān)測(cè)患者大便狀況。

2.3 遲發(fā)性腹瀉合并癥的處理

2.3.1 電解質(zhì)紊亂 CPT-11產(chǎn)物SN-38使腸黏膜損傷，導(dǎo)致水分、電解質(zhì)吸收障礙，引起遲發(fā)性腹瀉及電解質(zhì)紊亂，同時(shí)腹瀉本身亦可導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂，故CPT-11致腹瀉患者需定期監(jiān)測(cè)電解質(zhì)，及時(shí)接受胃腸外營(yíng)養(yǎng)支持，保持水、電解質(zhì)及酸堿平衡[13]。

電解質(zhì)紊亂常見(jiàn)低鈉及低鉀血癥。嚴(yán)重低鈉可導(dǎo)致低滲性昏迷，臨床藥師通過(guò)計(jì)算補(bǔ)鈉總量，合理補(bǔ)充濃鈉。另外提醒護(hù)士給患者輸注濃鈉時(shí)，應(yīng)適當(dāng)減慢滴速，若輸液過(guò)多、過(guò)快，可導(dǎo)致水鈉潴留，引起水腫、血壓升高、心率加快、胸悶、呼吸困難，甚至急性腎衰竭。同時(shí)，藥師制定電解質(zhì)監(jiān)護(hù)單(圖2)，復(fù)查患者電解質(zhì)，當(dāng)電解質(zhì)恢復(fù)正常值時(shí)及時(shí)停藥，避免引起高滲。

圖2 電解質(zhì)監(jiān)護(hù)單

血鉀的正常參考值范圍為3.5～5.5 mmol/L，當(dāng)血鉀<3.5 mmol/L時(shí)為低鉀血癥，當(dāng)血鉀降至2.5 mmol/L以下時(shí)，容易產(chǎn)生室性期前收縮、室性心動(dòng)過(guò)速和呼吸困難等癥狀，嚴(yán)重時(shí)會(huì)危及患者生命[14]。臨床藥師對(duì)低鉀患者進(jìn)行用藥教育，鼓勵(lì)其食用蕎麥、玉米、菠菜、莧菜等含鉀多的食品，必要時(shí)口服氯化鉀，增加尿中碳酸氫鹽丟失以消除代償性堿中毒。氯化鉀片劑味苦且易引起腸潰瘍出血和狹窄，囑患者將其溶于冷水或橘汁中服用，以改善患者服藥依從性。同時(shí)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，若出現(xiàn)腸道出血損傷則禁食、補(bǔ)液，同時(shí)可靜脈輸注高濃度葡萄糖注射液和胰島素，以促進(jìn)K+進(jìn)入細(xì)胞，降低血鉀濃度。

2.3.2 腸道感染 CPT-11引起延遲性腹瀉和骨髓抑制，患者剛出現(xiàn)腹瀉時(shí)，單純由化學(xué)性因素引起，隨著腹瀉時(shí)間的延長(zhǎng)，腸道內(nèi)正常菌群被抑制，而金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌等過(guò)路菌異常繁殖，引起菌群失調(diào)，由于患者免疫力下降，易引發(fā)腸道感染，應(yīng)及時(shí)糾正菌群的微生態(tài)環(huán)境失調(diào)，合理使用抗生素及微生態(tài)制劑。如患者1化療后第10天粒缺伴發(fā)熱，給予無(wú)菌流質(zhì)飲食，保護(hù)性隔離，呋喃西林漱口，潔爾陰坐浴，禁用具有粒缺副作用的非甾體抗炎藥，并囑其注意個(gè)人衛(wèi)生，加強(qiáng)升白治療，同時(shí)予以頭孢西丁、左氧氟沙星抗感染治療。

抗生素可以殺死腸道內(nèi)細(xì)菌，從而減少β-葡萄糖苷酸酶的生成，抑制CPT-11至SN-38的轉(zhuǎn)化，從而達(dá)到止瀉的目的[15]。有文獻(xiàn)報(bào)道，抗生素可以預(yù)防CPT-11所致的遲發(fā)性腹瀉，若腹瀉持續(xù)48 h，可預(yù)防性使用廣譜抗菌藥物[16-17]?；颊?化療后持續(xù)腹瀉不止，藥師建議加強(qiáng)補(bǔ)液與止瀉的同時(shí)，予以頭孢他啶聯(lián)合左氧氟沙星抗感染預(yù)防治療，之后患者2腹瀉好轉(zhuǎn)出院。

3 討論

CPT-11用藥期間出現(xiàn)的延遲性腹瀉等不良反應(yīng)，可能影響化療療效、患者生活質(zhì)量與依從性，嚴(yán)重時(shí)甚至危及生命。傳統(tǒng)的止瀉藥往往對(duì)CPT-11引起的腹瀉無(wú)效，患者服用洛哌丁胺或奧曲肽對(duì)癥治療后，應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充體內(nèi)丟失的液體和電解質(zhì)，必要時(shí)加用抗生素[17]。臨床藥師是臨床治療團(tuán)隊(duì)中的一員，通過(guò)參與伊立替康所致延遲性腹瀉治療的實(shí)踐，利用自身藥學(xué)專業(yè)的知識(shí)，對(duì)患者進(jìn)行用藥指導(dǎo)，提高依從性，確保藥物治療效果；對(duì)患者實(shí)施個(gè)體化的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，提高化療藥物治療的安全性和有效性。我院為腫瘤?？漆t(yī)院，更應(yīng)注重化療患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，完善藥學(xué)服務(wù)，使腫瘤患者的生活質(zhì)量進(jìn)一步提高。

[1] 王喆,李萌,朱小明.伊立替康的用藥風(fēng)險(xiǎn)與合理用藥[J].實(shí)用藥物與臨床,2015,18(4):451-453.

[2] 張曉光,張俠.鹽酸伊立替康致遲發(fā)性腹瀉作用機(jī)制及防治的研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥物警戒,2012,9(9):535-538.

[3] 張程亮,高靜,沈倩.預(yù)防和治療伊立替康所致腹瀉的研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥學(xué)雜志,2010,45(22):1704-1707.

[4] 張宇.奧曲肽預(yù)防伊立替康引起的遲發(fā)性腹瀉的實(shí)驗(yàn)研究[D].中國(guó)醫(yī)科大學(xué),2010:9-10

[5] 匡薇,肖琦.左氧氟沙星聯(lián)合碳酸氫鈉預(yù)防伊立替康導(dǎo)致的延遲性腹瀉[J].實(shí)用臨床醫(yī)學(xué),2011,12(7):22-24.

[6] Innocenti F,Undevia SD,Iyer L,et al.Genetic variants in the UDP-glucuronosyltransferase 1A1 gene predict the risk of severe neutropenia of irinotecan[J].J Clin Oncol,2004,22(8):1382-1388.

[7] Hirose K,Kozu C,Yamashita K,et al.Correlation between plasma concentration ratios of SN-38 glucuronide and SN-38 and neutropenia induction in patients with colorectal cancer and wild-type UGT1A1 gene[J].Oncol Lett,2012,3(3):694-698.

[8] 段舟萍.UGT1A1*6及*28基因多態(tài)性對(duì)伊立替康毒副反應(yīng)及療效影響的研究[D].南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院,2015:17-19.

[9] 王洋.UGT1A1基因多態(tài)性對(duì)伊立替康不良反應(yīng)的預(yù)測(cè)價(jià)值[D].山東大學(xué),2012:15-17.

[10]Zhou CF,Ma T,Su Y,et al.UGT1A1 gene polymorphisms and the toxicities of FOLFIRI in Chinese Han patients with gastrointestinal cancer[J].Anticancer Agents Med Chem,2013,13(2):235-241.

[11]張夏蘭,王湛,黃立峰,等.依據(jù)基因多態(tài)性優(yōu)化伊立替康對(duì)結(jié)腸癌治療劑量的藥學(xué)監(jiān)護(hù)[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志,2016,32(8):740-741.

[12]Etienne-Grimaldi MC,Boyer JC,Thomas F,et al.UGT1A1 genotype and irinotecan therapy:general review and implementation in routine practice[J].Fundam Clin Pharmacol,2015,29(3):219-237.

[13]王茹稼,沈麗蓉.1例伊立替康聯(lián)合化學(xué)治療致遲發(fā)性腹瀉伴骨髓抑制患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)[J].中國(guó)藥業(yè),2012,21(4):53-54.

[14]汪文英,陳付華,王銀娥,等.低鉀血癥患者不同補(bǔ)鉀途徑及護(hù)理措施[J].蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2013,38(2):224-226.

[15]Kurita A,Kado S,Matsumoto T,et al.Streptomycin alleviates irinotecan-induced delayed-onset diarrhea in rats by a mechanism other than inhibition of β-glucuronidase activity in intestinal lumen[J].Cancer Chemother Pharmacol,2011,67(1):201-213.

[16]楊雷,廖洪,徐克強(qiáng).伊立替康致遲發(fā)性腹瀉的機(jī)制和治療進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2015,12(32):30-33.

[17]沈正林,袁明清.1例伊立替康聯(lián)合化學(xué)治療致嚴(yán)重不良反應(yīng)后的藥學(xué)監(jiān)護(hù)[J].中國(guó)藥物警戒,2013,10(11):696-697.

Practice of clinical pharmacists participating in irinotecan-induced delayed diarrhea

WEI Ronga,NI Mei-xina,LU Jun-guob,GU Hai-juana,YANG Yanga,GUO Xiao-honga,XU Yan-yana,MEI Dana*

(a.Department of Pharmarcy,b.Department of Medicine,Nantong Tumor Hospital,Nantong 226361,China)

Objective To investigate the method of pharmaceutical monitoring care for patients with delayed diarrhea induced by irinotecan.Methods Clinical pharmacists participated in the treatment of delayed diarrhea induced by irinotecan through symptomatic and etiological treatment and gene detection for the patient.Results With the participation of clinical pharmacists in the treatment,the patient safely passed the period of chemotherapy.Conclusion Effective pharmaceutical care may improve the safety and efficacy in chemotherapeutic drug treatment.

Irinotecan;Delayed diarrhea;Pharmaceutical care;Clinical pharmacists

2016-11-03

南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院a.藥劑科，b.內(nèi)科，江蘇 南通226361

2014年度南通市市級(jí)科技計(jì)劃(指導(dǎo)性)項(xiàng)目(HS-149148)

10.14053/j.cnki.ppcr.201708021

*通信作者