丁 也，譚小平，郭 陽

拉莫三嗪單藥治療妊娠期癲癇的研究進(jìn)展

丁 也，譚小平，郭 陽*

拉莫三嗪(LTG)是目前單藥治療妊娠期癲癇使用最多的抗癲癇藥物(AEDs)之一。本文回顧了LTG在妊娠期的藥動學(xué)、治療藥物監(jiān)測、藥物劑量調(diào)整方法及不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)LTG的藥動學(xué)在妊娠期變化顯著，在治療妊娠期癲癇過程中應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，使目標(biāo)濃度值在有效治療濃度范圍內(nèi)；LTG安全性較高，對后代的致畸作用低于其他AEDs，對后代的認(rèn)知能力沒有明顯影響。

拉莫三嗪；妊娠；藥動學(xué)；血藥濃度；畸形

0 引言

妊娠期癲癇發(fā)作對孕婦及胎兒可產(chǎn)生多種危害，后果嚴(yán)重[1]。目前口服抗癲癇藥物(Antiepileptic drugs，AEDs)仍然是主要的治療手段[2-3]。但AEDs可不同程度地通過胎盤屏障，存在致畸風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。因此，妊娠期推薦使用單一最低有效劑量AED進(jìn)行治療[1,3]。拉莫三嗪(Lamotrigine，LTG)是目前育齡期及圍生期女性單藥治療使用最多的AEDs之一[6-9]，是妊娠期癲癇治療研究最充分、證據(jù)最充足的新型AED[2]。本文就LTG在單藥治療妊娠期癲癇的藥動學(xué)、藥物濃度監(jiān)測、安全性等方面進(jìn)行綜述，以指導(dǎo)臨床合理用藥。

1 妊娠期LTG的藥動學(xué)變化

1.1 變化情況 LTG的藥代動力學(xué)在妊娠期變化顯著。國外多項(xiàng)研究表明，LTG的清除率在妊娠期明顯上升，在產(chǎn)后2～4周可以迅速降至妊娠前水平[10-14]。Reisinger等[10]在對95例癲癇孕婦的115次妊娠的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，69次妊娠使用LTG單藥控制，其清除率變化高于其他藥物，在妊娠早期、中期、晚期分別上升89%、191%、140%。Fotopoulou等[11]對9例LTG單藥治療的癲癇孕婦進(jìn)行前瞻性研究，結(jié)果顯示，妊娠早期、中期、晚期LTG的清除率分別上升為妊娠前的197%、236%、248%，分娩時達(dá)最高值(264%)，產(chǎn)后1周下降至218%，產(chǎn)后3周恢復(fù)至妊娠前水平。Pennell等[12]對14例LTG單藥治療的癲癇孕婦進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)LTG的清除率在妊娠期逐漸升高，妊娠晚期時未去除體重影響的表觀清除率上升至361.2%，去除體重影響后的相對清除率上升至332.6%，妊娠32周時達(dá)高峰，隨后逐漸下降，產(chǎn)后恢復(fù)至妊娠前水平。Pennell等[13]另一項(xiàng)對53例癲癇孕婦的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，妊娠晚期LTG的總清除率及游離清除率分別升高94%、89%。Polepally等[14]的研究納入60例LTG單藥治療癲癇發(fā)作和/或雙相情感障礙的孕婦，發(fā)現(xiàn)77%的孕婦出現(xiàn)清除率顯著上升，妊娠早期、中期、晚期分別上升76%、153%、219%，其余23%分別上升7.5%、15%、21%，上升幅度較小。LTG血藥濃度/劑量比值在妊娠期明顯下降。De Haan等[15]對12例LTG單藥治療的癲癇孕婦進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)LTG血藥濃度/劑量比值逐漸下降為基線水平的40%。Petrenaite等[16]對11例癲癇孕婦進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)LTG血藥濃度/劑量比值在妊娠中期及晚期分別下降65.1%、65.8%。國內(nèi)針對妊娠期的LTG藥代動力學(xué)研究報(bào)道較少。

1.2 變化原因 LTG主要在肝臟通過尿苷二磷酸葡醛酸轉(zhuǎn)移酶(UDP-glucuronosyltransferase，UGT)作用，與葡萄糖醛酸結(jié)合，形成無藥理活性的代謝物，然后通過腎臟排泄，主要代謝產(chǎn)物(70%)為N-2-葡萄糖醛酸結(jié)合物(Lamotrigine-2-N-glucuronide，2-N-GLUC)[17]。Ohman等[18]通過研究15例LTG治療的癲癇孕婦發(fā)現(xiàn)，妊娠期LTG血藥濃度的下降與代謝產(chǎn)物2-N-GLUC水平增高提示的代謝增加有關(guān)。妊娠期雌激素水平升高可誘導(dǎo)UGT酶系統(tǒng)，從而增加LTG的代謝[19-20]。Reimers等[21]研究發(fā)現(xiàn)，LTG血藥濃度下降在妊娠不同時期的主要原因不同，妊娠早期主要與腎臟血流量增加、腎臟排泄增多有關(guān)，妊娠中晚期與雌激素升高誘導(dǎo)的葡萄糖醛酸化過程增強(qiáng)有關(guān)；此外，妊娠期血流量增加所致的藥物分布增加亦可導(dǎo)致血藥濃度下降。

2 妊娠期LTG的血藥濃度監(jiān)測及劑量調(diào)節(jié)

2.1 監(jiān)測方法 依據(jù)LTG在妊娠期的藥代動力學(xué)特點(diǎn)，在治療妊娠期癲癇過程中應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。監(jiān)測頻率目前并沒有一致意見，從每周1次到每3個月1次不等[14]。Pennell等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，血藥濃度低于目標(biāo)濃度(可以控制癲癇發(fā)作且無不良反應(yīng)發(fā)生的最低血藥濃度)的65%是癲癇惡化的重要預(yù)測指標(biāo)。應(yīng)根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果調(diào)整LTG劑量。Sabers等[22]在研究中指出了妊娠期LTG調(diào)量的方法：①在妊娠前或妊娠早期盡早確定目標(biāo)濃度值；②妊娠期每4～5周監(jiān)測血藥濃度，高于目標(biāo)濃度時不需調(diào)量，低于目標(biāo)濃度時加量20%～25%，每4～5周重復(fù)上述過程；③產(chǎn)后每1～2周監(jiān)測血藥濃度，低于目標(biāo)濃度時不需調(diào)量，高于目標(biāo)濃度時減量20%～25%，每1～2周重復(fù)上述過程。

2.2 目標(biāo)濃度值范圍 妊娠期LTG的血藥濃度變化個體差異大[23]。總體來說，目標(biāo)濃度值應(yīng)在有效治療濃度范圍內(nèi)。目前國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的LTG有效治療濃度標(biāo)準(zhǔn)。May等[24]推薦LTG的有效血藥濃度范圍為1～4 μg/mL；Krasowski等[25]推薦的范圍為3～14 μg/mL；廖衛(wèi)平等[26]得出的范圍為1～8 μg/mL；陳曉燕等[27]研究發(fā)現(xiàn)，LTG在血藥濃度<1 μg/mL的患者中仍有顯著療效，而在>8 μg/mL時，不良反應(yīng)無明顯增加，認(rèn)為LTG有效治療濃度范圍可能不僅局限于1～8 μg/mL。

2.3 其他樣本選擇 癲癇孕婦血藥濃度監(jiān)測需在妊娠期間及產(chǎn)后早期多次采血，頻繁的有創(chuàng)檢查給患者帶來諸多不便。有學(xué)者進(jìn)行了其他樣本來源在藥物濃度監(jiān)測方面的研究，主要包括唾液及乳汁。Ryan等[28]采集31例癲癇患者的唾液與血樣進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)唾液與血液中藥物濃度相關(guān)性良好。Malone等[29]收集7例成人志愿者和20例兒童及青少年的血樣及刺激與非刺激條件下的唾液，結(jié)果兩種唾液藥物濃度無明顯差異，唾液藥物濃度與血藥濃度顯著相關(guān)，認(rèn)為唾液LTG濃度監(jiān)測是一個可行的治療藥物監(jiān)測方法。唾液相對血液采集無創(chuàng)、方便、價格低，有望成為今后無創(chuàng)檢測LTG藥物濃度的主要樣本來源。

LTG可以通過乳汁排泄暴露于胎兒體內(nèi)，對其有潛在的風(fēng)險(xiǎn)，因此，哺乳期女性癲癇患者需要測定乳藥濃度。目前國內(nèi)外已有測定拉莫三嗪乳汁濃度的報(bào)道，檢測方法主要為高效液相色譜法[30-31]。

3 LTG對后代的影響

3.1 致畸作用 AEDs可以導(dǎo)致胎兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)及顱骨脊柱、面部、心血管系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、肢體及骨骼、呼吸系統(tǒng)等產(chǎn)生畸形。普通人群出生時主要先天性畸形(Major congenital malformations，MCMs)的發(fā)生率為1.6%～2.1%，AEDs單藥治療時，MCMs的發(fā)生率為4.5%[3]。LTG是一種葉酸拮抗劑，有導(dǎo)致胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)。LTG單藥治療妊娠期癲癇的致畸率低于傳統(tǒng)AEDs，主要畸形是唇腭裂。Dolk等[32]報(bào)道，其唇腭裂發(fā)生幾率不超過1/550個嬰兒。一些研究表明，LTG治療妊娠期癲癇的致畸率與正常人群無顯著差異[33-34]。Cunnington等[33]報(bào)道了1 558例早孕期LTG暴露的孕婦，共有35例胎兒發(fā)生MCMs，沒有檢測到因LTG單藥治療而導(dǎo)致的MCMs增加。Vajda等[34]報(bào)道了1 052例妊娠期AEDs單藥治療的孕婦(其中服用LTG者243例)，未發(fā)現(xiàn)LTG與嬰兒畸形有關(guān)，且經(jīng)Logistic回歸分析后，未觀察到LTG劑量增加與嬰兒畸形有關(guān)。但亦有研究表明，LTG的用量對于其致畸率有較大影響。Morrow等[35]報(bào)道，與攝入量<100 mg/d及100～200 mg/d相比，攝入>200 mg/d的LTG具有更高的致畸風(fēng)險(xiǎn)。Tomson等[8]研究表明，與正常攝入量相比，當(dāng)LTG劑量>300 mg/d時，致畸率明顯升高。

3.2 認(rèn)知和行為發(fā)育缺陷 Meador等[36]報(bào)道了309例在宮內(nèi)接觸過LTG、苯妥英、卡馬西平和丙戊酸的嬰幼兒3歲時的平均智商，LTG組高于其他組。在其進(jìn)一步研究中[37]，沒有發(fā)現(xiàn)LTG對嬰幼兒的語言和非語言的認(rèn)知能力有影響。一項(xiàng)北愛爾蘭的研究表明，LTG對神經(jīng)發(fā)育無明顯有害影響[38]。

4 結(jié)語

LTG治療妊娠期癲癇相對安全，應(yīng)結(jié)合LTG妊娠期的藥動學(xué)變化，進(jìn)行科學(xué)的血藥濃度監(jiān)測，盡量使用最小劑量，以減少致畸作用。

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Research progress on lamotrigine monotherapy in the treatment of epilepsy during pregnancy

DING Ye,TAN Xiao-ping,GUO Yang*

(Department of Neurology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Lamotrigine (LTG) is one of the most widely used antiepileptic drugs (AEDs) in the treatment of pregnant women with epilepsy.In this paper,we reviewed the pharmacokinetics,therapeutic drug monitoring,drug dose adjustment methods and adverse reactions of LTG in patients during pregnancy.The pharmacokinetics of LTG in pregnancy is significantly changed.Blood drug concentration monitoring should be carried out in the treatment of epilepsy during pregnancy so that the value of the target concentration is in the range of effective treatment.LTG is relatively safe.The teratogenicity effect of LTG on the offspring is lower than that of the other AEDs.LTG has no significant effect on the offspring′s cognitive ability.

Lamotrigine；Pregnancy；Pharmacokinetics；Blood drug concentration；Malformation

2016-10-20

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，沈陽 110004

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201708027