李慧芬，黃維華，范曉蘭

(1.中山市人民醫(yī)院化療科，廣東 中山 528403；2南方醫(yī)科大學中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院外一科，廣州 510315)

腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因Tip30/CC3的研究進展

李慧芬1，黃維華2，范曉蘭1

(1.中山市人民醫(yī)院化療科，廣東 中山 528403；2南方醫(yī)科大學中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院外一科，廣州 510315)

Tip30/CC3基因是位于人類第11號染色體短臂端(11p15.1)，在人類的心、肺、骨骼肌等臟器均有表達，是一種抑制腫瘤轉(zhuǎn)移和生長的新型基因，在多種腫瘤細胞中表達均有下降，人們認為其與腫瘤的生長轉(zhuǎn)移之間關(guān)系密切。本文綜述了各個腫瘤與Tip30/CC3基因及其編碼產(chǎn)物和腫瘤發(fā)生、發(fā)展之間的研究進展。

Tip30/CC3基因； 抑制腫瘤轉(zhuǎn)移； 研究進展

腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是宿主防御系統(tǒng)和惡性細胞之間相互作用，包括多種基因、外界因素等綜合作用產(chǎn)生，造成患者死亡。其中腫瘤的抑制基因作為腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中的重要一員，已經(jīng)成為研究腫瘤發(fā)生機制的熱點之一。RNA差異顯示技術(shù)作為一種潛在的轉(zhuǎn)移抑制基因可以很好地抑制變異性高轉(zhuǎn)移小細胞肺癌細胞轉(zhuǎn)移。本文對腫瘤與轉(zhuǎn)移抑制基因(Tip30/CC3)及其編碼產(chǎn)物和腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系作一綜述。

1 Tip30/CC3基因特點

Tip30/CC3基因位于人類第11號染色體短臂端(11p15.1)，包括6個外顯子，從cDNA的序列可以看出其擁有編碼242個氨基酸殘基的開放性閱讀框，5’末端的99位點上出現(xiàn)第一個甲硫氨酸的密碼子，這個基因在大多數(shù)的腫瘤細胞中均通過染色體移位來發(fā)生作用。Tip30/CC3基因產(chǎn)物是還原酶超家族和短鏈脫氫酶的成員，通過與還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)進行結(jié)合來改變細胞內(nèi)部的氧化還原狀態(tài)，從而發(fā)揮其功能。哺乳動物和酵母以及大腸埃希菌的Tip30/CC3基因序列對比發(fā)現(xiàn)，它們具有高度的同源性，說明此基因在進化過程中具有高度的保守性[1]。有研究[2]發(fā)現(xiàn)，Tip30/CC3基因在人體的腦、肺、肌肉等器官中廣泛表達，在腫瘤細胞中表達卻顯著下降，說明抑制Tip30/CC3基因表達和腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。動物實驗[3]發(fā)現(xiàn)Tip30/CC3基因敲除小鼠更易出現(xiàn)血管肉瘤、食管癌等惡性腫瘤的發(fā)生。

2 腫瘤發(fā)生、發(fā)展與Tip30/CC3基因的關(guān)系

2.1 抑制腫瘤細胞生長

人們通過細胞周期分析發(fā)現(xiàn)，Tip30/CC3基因?qū)毎腉0/G1阻斷，迫使S期細胞數(shù)目下降，從而抑制腫瘤細胞增殖。而p53基因在大部分腫瘤的發(fā)生過程中起重要的作用，其作為細胞周期的開關(guān)，可調(diào)節(jié)G1期向S期轉(zhuǎn)化，通過凋亡來促使細胞死亡。李建慧[4]通過實驗證明，Ad-Tip30/CC3可以顯著抑制p53野生型的HepG2細胞生長，細胞內(nèi)的p53的表達含量顯著降低，說明Tip30/CC3基因可能通過增加p53基因表達來抑制細胞從G1期向S期轉(zhuǎn)變，最終抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

2.2 促進腫瘤細胞凋亡

細胞凋亡作為一種受到嚴格調(diào)控的程序化死亡方式，其凋亡過程受到一系列基因的調(diào)節(jié)，保證在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用。有研究[5]發(fā)現(xiàn)，Tip30/CC3基因可以通過結(jié)合核膜物質(zhì)運輸相關(guān)蛋白來抑制核膜流通性，促進細胞凋亡。陳錦章等[6]研究發(fā)現(xiàn)，Tip30/CC3基因突變可以引起其蛋白的異常表達，導致其不能正常地進行核膜定位，影響到核膜對物質(zhì)流通的阻斷作用，其中Bad和Siva兩種凋亡基因是Tip30/CC3的作用靶點。

2.3 抑制腫瘤血管的新生

近年來，人們一直重點關(guān)注腫瘤新生血管形成與腫瘤的轉(zhuǎn)移發(fā)展之間的關(guān)系，腫瘤新生血管形成決定了腫瘤細胞是否能夠存活以及營養(yǎng)供給。有研究[7]發(fā)現(xiàn)Tip30/CC3可以提高血管生成刺激因子2的表達，抑制血管生成刺激因子1的表達。Fong等[8]通過體外實驗發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染Tip30/CC3基因的v-SCLC細胞的培養(yǎng)基能夠抑制人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVECs)的增殖，說明Tip30/CC3具有抑制腫瘤血管形成的潛能。蔡紹朋等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在抑制肝癌細胞的Tip30/CC3表達后，其分泌的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)增加，而其他腫瘤組織卻未見增加，說明Tip30/CC3可以抑制VEGF表達。因此，可以采用Tip30/CC3基因來抑制腫瘤新生血管生成，以阻止機體為腫瘤細胞輸送營養(yǎng)成份，最終達到抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

3 Tip30/CC3基因和腫瘤的聯(lián)系

3.1 Tip30/CC3基因與乳腺癌的關(guān)系

Huang等[10]采用反轉(zhuǎn)錄PRC等方法分別檢測正常組織和乳腺癌組織中的Tip30/CC3基因表達情況，發(fā)現(xiàn)其均有表達，但是正常組織表達的Tip30/CC3基因要低于乳腺癌組織，且與原癌基因HER-2/neu之間呈正相關(guān)關(guān)系。Tip30/CC3基因是否能抑制乳腺癌的發(fā)展以及轉(zhuǎn)移，仍需進一步深入研究。

3.2 Tip30/CC3基因與肺癌的關(guān)系

LI等[11]利用免疫組織化學En Vision二步法研究發(fā)現(xiàn)，在低轉(zhuǎn)移性小細胞肺癌細胞系(SCLC)中Tip30/CC3基因出現(xiàn)高表達，而在高轉(zhuǎn)移性的SCLC中出現(xiàn)低表達。動物實驗研究[12]發(fā)現(xiàn)Tip30/CC3基因能夠抑制v-SCLC細胞在聯(lián)合免疫缺陷小鼠人胚肺移植物中的轉(zhuǎn)移。Tip30/CC3基因是否可以成為判斷肺癌轉(zhuǎn)移的一個有效指標，但仍需進一步深入研究。

3.3 Tip30/CC3基因與肝癌的關(guān)系

Zhu等[13]研究發(fā)現(xiàn)，和正常肝細胞相比肝細胞性肝癌(HCC)中Tip30/CC3基因的表達減少，說明Tip30/CC3基因具有抑制HCC的作用。

3.4 Tip30/CC3基因與胃癌的關(guān)系

朱逸慜等[14]通過研究胃癌患者Tip30/CC3蛋白的表達以及其表達改變后對胃癌細胞的影響，發(fā)現(xiàn)和正常的胃細胞相比，胃癌組織中Tip30/CC3表達較少；采用腺病毒介導Tip30/CC3表達增高可以下調(diào)Bcd-xd、cycdinD1、Bcd-2的表達，同時上調(diào)p27、Bax、p53等，導致細胞在G0/G1期發(fā)生阻滯而凋亡，從而抑制腫瘤的生長以及轉(zhuǎn)移。因此Tip30/CC3基因可能作為胃癌的一個潛在治療靶點，仍需要進一步研究。

3.5 Tip30/CC3基因與其他腫瘤的關(guān)系

隨著人們對Tip30/CC3基因的不斷深入研究，這種基因在腺樣囊性癌、甲狀腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等癌細胞中擁有不同程度表達，并取得了一定的研究進展[15]。

4 小結(jié)

Tip30/CC3這種新型抑制腫瘤轉(zhuǎn)移基因越來越受到人們的重視，隨著近年來分子生物學研究的快速發(fā)展，Tip30/CC3研究越來越深入。但是人們對于Tip30/CC3基因具體的生物學功能、調(diào)控機制以及抑制腫瘤細胞的生長轉(zhuǎn)移機制尚未完全清楚。因此需要繼續(xù)研究Tip30/CC3表達，從而達到通過Tip30/CC3基因來治療癌癥患者。

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(責任編輯：鐘榮梅)

2016-06-13

中山市科技計劃項目(2015B1091)

R73

A

1009-8194(2017)01-0106-02

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.01.041