李茂軍，吳 青，陽 倩，唐彬秩，陳昌輝

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院兒科，四川 成都 610072)

新生兒及小嬰兒維生素K缺乏性出血的預(yù)防和管理
——歐洲兒科胃腸病肝病和營養(yǎng)學(xué)協(xié)會意見書簡介

李茂軍，吳 青，陽 倩，唐彬秩，陳昌輝

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院兒科，四川 成都 610072)

維生素K缺乏多見于新生兒和小嬰兒。缺乏維生素K的新生兒和小嬰兒存在發(fā)生嚴(yán)重出血的風(fēng)險。適當(dāng)補(bǔ)充維生素K可以防止維生素K缺乏性出血(Vitamin K deficiency bleeding，VKDB)的發(fā)生。目前世界各國預(yù)防策略并不統(tǒng)一。2016年歐洲兒科胃腸病肝病和營養(yǎng)學(xué)協(xié)會(ESPGHAN)發(fā)布了預(yù)防新生兒VKDB的意見書，討論了現(xiàn)行預(yù)防策略，提出了預(yù)防VKDB的建議。

新生兒；嬰兒；維生素K缺乏性出血；預(yù)防；管理

剛剛出生的新生兒幾乎都有維生素K的相對缺乏。新生兒和小嬰兒血漿中維生素K濃度生理性低下，將影響維生素K依賴性凝血因子的合成，使其具有發(fā)生嚴(yán)重出血(甚至顱內(nèi)出血)的風(fēng)險。維生素K缺乏性出血(Vitamin K deficiency bleeding，VKDB)是可預(yù)防性疾病，合理預(yù)防可減少其發(fā)生。2016年歐洲兒科胃腸病肝病和營養(yǎng)學(xué)協(xié)會(ESPGHAN)基于目前VKDB的防治現(xiàn)狀，發(fā)布了預(yù)防VKDB的意見書(簡稱意見書)[1]。這篇意見書描述了VKDB的現(xiàn)狀和流行病學(xué)趨勢，討論了現(xiàn)行預(yù)防策略和結(jié)局，提出了預(yù)防新生兒和小嬰兒VKDB的建議。為便于國內(nèi)同行借鑒和參考，現(xiàn)將意見書內(nèi)容進(jìn)行整理和簡要介紹。

1 VKDB的歷史

1894年Charles首次系統(tǒng)描述了新生兒出血病(hemorrhagic disease of the newborn，HDN)。他描述的50例新生兒出血性疾病，占所有新生兒的0.6%，在生后2～3 d發(fā)生，病死率達(dá)62%，存活的患兒在5 d內(nèi)明顯好轉(zhuǎn)。這就是目前VKDB分類中的經(jīng)典型，主要影響皮膚、胃腸道和腦。當(dāng)時還不能區(qū)分由膿毒癥導(dǎo)致的彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)和VKDB。1929年生物化學(xué)家Henrik Dam首先闡述HDN的病理生理機(jī)制。他在小雞中發(fā)現(xiàn)了維生素K。隨后Brinkhous和Dam等證實VKDB患兒缺乏凝血酶原。1937年Waddell等研究顯示維生素K能預(yù)防HDN。1939年首次人工合成維生素K。1961年美國兒科學(xué)會(AAP)營養(yǎng)委員會推薦新生兒生后預(yù)防性肌肉注射維生素K 0.5～1 mg或口服維生素K 1～2 mg預(yù)防經(jīng)典型VKDB[2]。2003年AAP認(rèn)為口服給藥的劑量、效果和安全性尚待評估，提出所有新生兒使用單劑維生素K10.5～1 mg肌肉注射預(yù)防VKDB[3]。2013年世界衛(wèi)生組織(WHO)建議所有新生兒生后接受維生素K預(yù)防VKDB，足月兒單劑維生素K 1 mg肌肉注射；早產(chǎn)兒0.4 mg/kg肌肉注射，最大不超過1 mg[4]。

2 維生素K的分子結(jié)構(gòu)和代謝

維生素K是一族2-甲基-1，4-萘醌及其衍生物的總稱。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及蛋白C、S等在維生素K依賴羧化酶催化下，其谷氨酸殘基在肝微粒體內(nèi)羧化為γ-羧基谷氨酸后，具有更多Ca2+結(jié)合位點，才轉(zhuǎn)化成具有凝血功能的生物活性凝血因子。當(dāng)維生素K缺乏時，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前體蛋白不能被羧化，只能作為無活性蛋白(維生素K缺乏誘導(dǎo)蛋白，PIVKA)存在，繼而導(dǎo)致凝血功能障礙而發(fā)生出血。PIVKA-Ⅱ是非活化的凝血酶原前體蛋白，VKDB時血中PIVKA-Ⅱ升高，是VKDB特異、敏感的診斷指標(biāo)。

維生素 K1由植物和藻類(例如菠菜、甘藍(lán)、卷心菜、生菜、西蘭花)合成。維生素K2由細(xì)菌(例如腸道細(xì)菌)合成，存在于蛋黃、雞肉、牛肉、發(fā)酵的奶酪和蔬菜中。腸道吸收的膳食維生素K，主要是維生素K1，健康成人的吸收效率是80%左右。維生素K的主要循環(huán)形式是維生素K1，維生素K2的量很少。維生素K不容易穿過胎盤。母體與胎兒的維生素K平均濃度比值在20∶1～40∶1[5]。胎兒血漿維生素K濃度非常低，使其出生時凝血因子濃度低下。給孕婦補(bǔ)充維生素K1可迅速升高胎兒維生素 K1濃度，但不能提升凝血因子數(shù)量[5]。

3 VKDB的分類和流行病學(xué)特征

VKDB通常表現(xiàn)為在沒有損傷、窒息、感染的情況下其他方面健康的嬰兒出現(xiàn)多部位出血。1999年國際血栓和凝血協(xié)會兒科和圍產(chǎn)委員會根據(jù)發(fā)病年齡，將VKDB分為早發(fā)型(生后～24 h)、經(jīng)典型(～7 d)和晚發(fā)型(～6個月)VKDB；根據(jù)病因分為特發(fā)性和繼發(fā)性VKDB。現(xiàn)有資料表明，早發(fā)型、經(jīng)典型和晚發(fā)型VKDB的發(fā)生率存在明顯地域差異。上世紀(jì)九十年代，馬來西亞的一個單中心流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在96%為母乳喂養(yǎng)的新生兒中，17%接受了維生素K預(yù)防，早發(fā)型、經(jīng)典型、晚發(fā)型VKDB發(fā)生率分別為1/7000，1/4000和1/8000，相對比例是6∶10∶5[6]。美國報道經(jīng)典型VKDB的發(fā)生率為0.25%～1.7%，在沒有給予維生素K預(yù)防的母乳喂養(yǎng)兒中，晚發(fā)型VKDB發(fā)生率為2/10000[7]。英國和德國晚發(fā)型VKDB發(fā)生率分別為4.4/100000和7.2/100 000[8]。國內(nèi)缺乏新近的大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查資料。

4 VKDB的高危因素

新生兒早發(fā)型VKDB的原因可能是孕婦服用抗癲癇藥物(如苯巴比妥、苯妥英納、卡馬西平)等干擾維生素K體內(nèi)代謝的藥物。新生兒經(jīng)典型VKDB的主要高危因素是由母乳維生素K1水平低下和/或預(yù)防使用維生素K不足導(dǎo)致的血漿中維生素K濃度低下。人乳維生素K1濃度明顯低于配方奶。生后6個月內(nèi)，母乳喂養(yǎng)的嬰兒平均每日維生素K1攝入量小于1 μg；配方奶喂養(yǎng)的嬰兒K1攝入量是母乳喂養(yǎng)嬰兒的100倍[9]，超過每日至少5 μg的維生素K1推薦攝入量[10]。研究發(fā)現(xiàn)，3～4日齡時，母乳喂養(yǎng)量不足100 ml/kg的新生兒凝血因子Ⅱ、Ⅶ活性降低[11]。上世紀(jì)30～60年代，美國VKDB發(fā)生率有明顯的下降，可能和當(dāng)時母乳喂養(yǎng)率下降有關(guān)。晚發(fā)型VKDB的主要危險因素是未恰當(dāng)使用維生素K預(yù)防導(dǎo)致的血漿維生素K水平低下、母乳喂養(yǎng)、腸道吸收功能障礙、膽汁淤積性肝功能失衡[12]。

5 VKDB的診斷

意見書提出，診斷VKDB應(yīng)當(dāng)具有凝血酶原時間(PT)≥4倍標(biāo)準(zhǔn)值，并且至少滿足下列一項標(biāo)準(zhǔn):①血小板計數(shù)正?；蛏?，纖維蛋白原水平正常，缺乏纖維蛋白降解產(chǎn)物；②靜脈注射維生素K后20～30 min內(nèi)PT恢復(fù)正常，一般情況下不需要補(bǔ)充凝血因子；③PIVKA(通常使用PIVKA-Ⅱ)水平超過正常范圍。

6 VKDB的預(yù)防

全世界廣泛推廣2003年AAP提出的策略后，流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示肌肉注射維生素K使經(jīng)典型和晚發(fā)型VKDB的發(fā)生率降低到0.2/100000以下。需要注意，即使肌肉注射維生素K也不能完全避免VKDB的發(fā)生。1992年Golding等發(fā)現(xiàn)，流行病學(xué)數(shù)據(jù)提示兒童的某些特定腫瘤可能與肌肉注射維生素K有關(guān)[13]。盡管這一結(jié)果沒有得到證實，在Golding等的研究發(fā)表后，口服維生素K在世界范圍內(nèi)得到了更廣泛的應(yīng)用。

足月兒口服維生素K預(yù)防VKDB的劑量和用藥頻率尚不統(tǒng)一，但對早發(fā)型和經(jīng)典型VKDB幾乎都具有完全的預(yù)防作用。預(yù)防性使用1 mg維生素K口服或肌肉注射對改善1～7日齡新生兒PIVKA指標(biāo)有同樣效果[14～16]。與出生時肌肉注射1 mg維生素K1比較，口服維生素K預(yù)防晚發(fā)型VKDB的發(fā)生率更高。為改善晚發(fā)型VKDB的預(yù)防效果，歐洲部分國家采用多次口服維生素K的預(yù)防策略。與肌肉注射比較，口服維生素K可能更簡單，容易被許多父母和衛(wèi)生保健人員接受。然而，不可預(yù)知的吸收程度、重復(fù)給藥的依從性、不同的給藥程序和藥物種類仍然是口服維生素K預(yù)防VKDB時存在的問題。

與肌肉注射維生素K1比較，靜脈注射相當(dāng)劑量維生素K1后，維生素K代謝產(chǎn)物經(jīng)尿排出更快，提示靜脈注射維生素K發(fā)揮作用更迅捷，而肌肉注射維生素K發(fā)揮作用更持久。靜脈注射維生素K預(yù)防晚發(fā)型VKDB的效果可能不如肌肉注射給藥。靜脈注射維生素K可能更適合早產(chǎn)兒、患病足月兒和伴有膽汁淤積的嬰兒。

7 維生素K制劑的安全性

肌肉注射維生素K同兒童的某些特定腫瘤發(fā)生之間的聯(lián)系沒有得到其它大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查的證實，目前大多數(shù)人認(rèn)為兩者間的因果關(guān)系不確定。兒童的某些特定腫瘤的發(fā)生和肌肉注射維生素K的關(guān)系需要大樣本的隨機(jī)研究證實。沒有資料系統(tǒng)評估肌肉注射維生素K后引起局部感染的可能性。

8 結(jié)論

意見書認(rèn)為:①維生素K血漿濃度生理性低下引起的VKDB是新生兒和小嬰兒面臨的一個嚴(yán)重風(fēng)險。②適當(dāng)補(bǔ)充維生素K可以預(yù)防絕大多數(shù)VKDB。③肌肉注射是保證給藥有效、可靠的首選途徑。意見書推薦:①所有新生兒都應(yīng)接受維生素K預(yù)防。②維生素K預(yù)防和給藥方式應(yīng)記錄在案。③充分告知后，家長仍拒絕維生素K預(yù)防，尤其有晚發(fā)型VKDB風(fēng)險時應(yīng)記錄在案。④健康新生兒應(yīng)接受其中一種預(yù)防策略:出生時肌內(nèi)注射維生素K11 mg；或出生時、生后4～6 d、4～6 W口服維生素K12 mg共3次；或出生時口服維生素K12 mg，以后每周口服K11 mg，直到3個月。⑤口服策略的成功取決于服藥的依從性，在不同人群及醫(yī)療環(huán)境中有差異。如果嬰兒服藥后1 h內(nèi)嘔吐或返流，重復(fù)口服原劑量可能是適當(dāng)?shù)?。⑥口服不適合早產(chǎn)兒和有膽汁淤積或腸吸收障礙或不能口服維生素K、母親服用影響維生素K代謝藥物的足月兒。

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Prevention and management of Vitamin K deficiency bleeding in newborn and young infants—Introduction of the position paper by the ESPGHAN Committee on Nutrition

LI Mao-jun，WU Qing，YANG Qian，TANG Bin-zhi，CHEN Chang-hui

(Department of Pediatrics，Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People’s Hospital，Chengdu 610072，China)

CHEN Chang-hui

Vitamin K deficiency is common in newborn and young infants.Those infants with Vitamin K deficiency are at risk of developing severe hemorrhages.Vitamin K deficiency bleeding (VKDB) can be largely prevented by adequate vitamin K supplementation.The strategies of routine prophylaxis were not unified in the world.The 2016 ESPGHAN Committee on Nutrition announced a position paper to discuss current prophylaxis practices and to provide recommendations for the prevention of VKDB in healthy term newborns and young infants.

Newborn；infant；Vitamin K deficiency bleeding；Prevention；Management

陳昌輝，男，主任醫(yī)師，碩士，碩士生導(dǎo)師。中華醫(yī)學(xué)會臨床流行病學(xué)和循證醫(yī)學(xué)分會委員，中國醫(yī)師協(xié)會新生兒分會委員兼呼吸專業(yè)委員會委員。主要研究方向:新生兒臨床及研究工作。

R722；R591.49

A

1672-6170(2017)01-0029-03

2016-10-20)