余 敏，詹 青，趙江民

1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200137 2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，上海 201999

腦電圖與經(jīng)顱多普勒評(píng)估和預(yù)測(cè)蛛網(wǎng)膜下腔出血并發(fā)癥

余 敏1，詹 青1，趙江民2

1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200137 2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，上海 201999

蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）的嚴(yán)重并發(fā)癥包括腦血管痙攣（cerebral vasospasm，CVS）、腦積水和癥狀性癲癇，嚴(yán)重影響著患者的預(yù)后。在這些并發(fā)癥的發(fā)生初期，大腦功能或結(jié)構(gòu)大多已存在早期或不典型的變化。本研究闡述了腦電圖（electroencephalogram，EEG）和經(jīng)顱多普勒（transcranial Doppler，TCD）等相關(guān)技術(shù)在評(píng)估和預(yù)測(cè)SAH并發(fā)癥中的應(yīng)用價(jià)值，指出EEG和TCD有助于臨床上及時(shí)開(kāi)展有效的評(píng)估和干預(yù)，從而阻止SAH后持續(xù)的腦損害，改善SAH患者的預(yù)后。

蛛網(wǎng)膜下腔出血；腦電圖；經(jīng)顱多普勒；腦血管痙攣；腦積水；癥狀性癲癇

ABSTRACTThe severe complications of subarachnoid hemorrhage (SAH) include cerebral vasospasm(CVS), hydrocephalus and symptomatic epilepsy, which seriously affect the prognosis of patients. In the early stage of these complications, most of the brain’s functions or structure has undergone early or atypical changes. This study describes the applications of electroencephalogram (EEG) and transcranial Doppler (TCD) in evaluation and prediction of SAH complications. It is pointed out that EEG and TCD may contribute to the clinical evaluation and intervention in a timely and e ff ective manner, thus prevent the brain damageafter SAH and improve the prognosis of patients with SAH.

KEY WORDS:Subarachnoid hemorrhage; Electroencephalogram; Transcranial Doppler; Cerebral vasospasm;

Hydrocephalus;Symptomatic epilepsy

蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是神經(jīng)科常見(jiàn)急危重癥，約占所有腦卒中的5%，具有很高的致殘率和死亡率，50%的SAH存活患者遺留殘疾和（或）喪失生活自理能力[1]。常見(jiàn)的SAH相關(guān)并發(fā)癥包括不同時(shí)期的繼發(fā)再出血、腦血管痙攣（cerebral vasospasm，CVS）、腦積水和癥狀性癲癇等，可進(jìn)一步促進(jìn)患者的死亡和致殘。目前，SAH繼發(fā)再出血的診斷仍依據(jù)于臨床癥狀和體征以及影像學(xué)檢查；SAH后腦脊液和血流動(dòng)力學(xué)的變化、出血后顱內(nèi)壓的變化、血腦屏障的破壞、細(xì)胞凋亡、炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激等病理改變，可引發(fā)CVS、腦積水和癥狀性癲癇[2]。在上述并發(fā)癥的發(fā)生初期，大腦功能或結(jié)構(gòu)大多已存在早期的亞臨床變化或不典型的臨床特征，如果能夠?qū)崿F(xiàn)早期識(shí)別及早期干預(yù)，有助于改善這部分患者的預(yù)后。腦電圖（electroencephalogram，EEG）和經(jīng)顱多普勒（transcranial Doppler，TCD）等檢查技術(shù)可在結(jié)構(gòu)發(fā)生改變之前及早發(fā)現(xiàn)生物電和血流動(dòng)力學(xué)的變化，并且可以在床旁實(shí)施監(jiān)測(cè)，且具有可重復(fù)和無(wú)創(chuàng)的優(yōu)勢(shì)，是早期識(shí)別和預(yù)測(cè)SAH相關(guān)并發(fā)癥的較好的監(jiān)測(cè)手段。

本文闡述了EEG和TCD應(yīng)用于SAH后CVS、腦積水和癥狀性癲癇這3大嚴(yán)重并發(fā)癥的預(yù)測(cè)、早期識(shí)別和預(yù)后判斷中的價(jià)值及相關(guān)研究進(jìn)展。

1 TCD和EEG應(yīng)用于CVS

CVS是SAH的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，其發(fā)生率為20%～80%，其中癥狀性CVS的發(fā)生率為10%～50%，有50%的癥狀性CVS患者進(jìn)展為遲發(fā)性腦缺血（delayed cerebral ischemia，DCI）甚至是遲發(fā)性腦梗死[3]。CVS致病機(jī)制的新假說(shuō)主要集中于早期腦損傷、微循環(huán)功能障礙、受損的自動(dòng)調(diào)節(jié)和擴(kuò)散去極化[4]，為T(mén)CD和EEG應(yīng)用于CVS提供了理論基礎(chǔ)。

1.1 TCD在CVS中的應(yīng)用

TCD通過(guò)觀察腦血流速度的變化來(lái)判斷CVS，并且可以根據(jù)流速的變化監(jiān)測(cè)治療效果。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）/美 國(guó) 卒 中 協(xié) 會(huì)（American Stroke Association，ASA） 指 南[5]和 歐 洲 指 南[6]建議，將TCD作為SAH后CVS的常規(guī)監(jiān)測(cè)工具。TCD診斷大腦中動(dòng)脈（middle cerebral artery，MCA）痙攣的準(zhǔn)確度較高。CVS的高峰通常是在SAH發(fā)病后4～14 d，發(fā)病早期血流速度加快是DCI發(fā)生的危險(xiǎn)因素。目前，國(guó)外相關(guān)指南[7]將MCA平均血流速度（mean blood flow velocity，MBFV）120 cm/s作為診斷CVS的標(biāo)準(zhǔn)。發(fā)病后48 h內(nèi)MCA的MBFV＞90 cm/s，可以預(yù)測(cè)DCI的發(fā)生[8]。國(guó)內(nèi)大多采用首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院華揚(yáng)[9]標(biāo)準(zhǔn)，以收縮期峰值流速作為判斷SAH后CVS的基礎(chǔ)參考值。如果收縮期峰值流速為120～140 cm/s，考慮為CVS的開(kāi)始；＞140～170 cm/s，考慮為輕度CVS；＞170～200 cm/s，考慮為中度CVS；＞200 cm/s，考慮為重度CVS。TCD在SAH后椎動(dòng)脈（vertebral artery，VA）-基底動(dòng)脈（basilar artery，BA）CVS的診斷中同樣顯示出重要的應(yīng)用價(jià)值[10]。當(dāng)VA和BA的MBFV＞60 cm/s時(shí)，診斷VA和BA痙攣的敏感度分別為44%和76.9%，特異度分別為87.5%和79.3%。

盡管應(yīng)用TCD能夠早期診斷CVS，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)CVS的發(fā)生和發(fā)展，幫助確定CVS的范圍和嚴(yán)重度，但是TCD的效能受到年齡、性別、顱內(nèi)壓、檢測(cè)條件、檢測(cè)角度和血二氧化碳（carbon dioxide，CO2）濃度的影響[11]，因此存在一定的局限性。隨著年齡的增長(zhǎng)，腦血流速度減慢，外周阻力增加。老年SAH患者不僅存在腦血流速度的減慢，而且當(dāng)腦血流速度處于正常范圍內(nèi)時(shí)，更有可能發(fā)展為癥狀性CVS。MCA遠(yuǎn)端發(fā)生血管痙攣時(shí)，在水平段檢測(cè)到的血流速度可以不增加，而被判斷為正常；為了避免這種假陰性，當(dāng)血流速度略有增加時(shí)，也應(yīng)考慮遠(yuǎn)端血管痙攣，尤其是對(duì)于老年患者[12]。SAH患者中，女性（61.7%）多于男性（38.3%）；50歲以上女性的腦血流速度高于男性[13]。當(dāng)SAH患者存在顱內(nèi)壓升高時(shí)，腦血流速度會(huì)下降。有學(xué)者[14]對(duì)76例患者同時(shí)進(jìn)行TCD和顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在顱內(nèi)壓升高時(shí)，血管造影證實(shí)為CVS的患者均未出現(xiàn)MCA血流速度增加。動(dòng)脈血CO2處于一定的濃度范圍時(shí)，對(duì)腦血流速度具有重要影響，血CO2濃度每升高1 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 3 kPa），MCA血流速度就增加2.5%～5%[15]。近年來(lái)，開(kāi)展了影像引導(dǎo)下的標(biāo)準(zhǔn)化系列TCD檢查，尤其是對(duì)于檢查顳窗不良的患者，影像引導(dǎo)下TCD有助于提高SAH后床旁血管痙攣的檢出率[16]。

1.2 EEG在CVS中的應(yīng)用

床旁連續(xù)腦電圖（continuous EEG，CEEG）能對(duì)SAH患者進(jìn)行長(zhǎng)程EEG監(jiān)測(cè)，并且可以進(jìn)行定量腦電圖（quantitative EEG，qEEG）監(jiān)測(cè)，及時(shí)預(yù)測(cè)患者病情的后續(xù)變化。Gollwitzer等[17]隨機(jī)選擇12例SAH患者（平均年齡為52歲，Hunt-Hess分級(jí)為Ⅰ～Ⅳ級(jí)）進(jìn)行前瞻性研究；在患者入院后48 h內(nèi)，開(kāi)始進(jìn)行連續(xù)多導(dǎo)EEG監(jiān)測(cè)，持續(xù)2～12 d（平均為5.2 d）；結(jié)果顯示，6例（50%）患者出現(xiàn)CVS或DCI。

α波功率和θ波功率衰減40%的持續(xù)時(shí)間分別超過(guò)5和6 h，是檢測(cè)DCI的最佳界值（敏感度為89%，特異度為77%）。β波和δ波的變化以及α波/δ波比值的變化與DCI的相關(guān)性較小。對(duì)于CVS或DCI，EEG可比TCD和腦計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)（computed tomography，CT）早 2.3 d發(fā)現(xiàn)異常。α波功率的局部降低可作為SAH患者發(fā)生CVS或DCI的有效且無(wú)創(chuàng)的獨(dú)立觀察指標(biāo)。Claassen等[18]和Rots等[19]認(rèn)為，α波/θ波比值（alpha/delta ratio，ADR）的衰減可與α波可變性一起，作為DCI的檢測(cè)方法，具有一定的特異性，可以在腦CT顯示缺血性改變之前發(fā)現(xiàn)臨床上病情的惡化。由此可見(jiàn)，EEG可以作為預(yù)測(cè)和識(shí)別CVS或DCI的工具，并且皮層EEG在低級(jí)別SAH患者CVS中的應(yīng)用價(jià)值可能要優(yōu)于頭皮EEG[20]。

2 TCD和EEG在腦積水中的應(yīng)用

腦積水亦是SAH的常見(jiàn)并發(fā)癥，也是SAH患者致殘和致死的主要原因。按腦積水發(fā)病時(shí)間，可以分為急性（SAH后≤3 d）、亞急性（SAH后4～13 d）和慢性（SAH后≥14 d）[21]。15%～87%的SAH患者會(huì)發(fā)生急性腦積水，8.9%～48%的SAH患者會(huì)發(fā)生慢性分流依賴(lài)性腦積水[22-23]。發(fā)生急性腦積水的主要機(jī)制包括：動(dòng)脈瘤破裂后，大量的凝血聚集于基底池，壓迫和堵塞第四腦室及導(dǎo)水管出口；小的血腫阻塞室間孔或中腦導(dǎo)水管；血液覆蓋并阻塞蛛網(wǎng)膜顆粒。目前對(duì)于慢性腦積水的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能與蛛網(wǎng)膜下纖維化導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜顆粒吸收腦脊液障礙有關(guān)。

2.1 TCD在腦積水中的應(yīng)用

目前，腦積水的診斷主要依靠臨床癥狀和影像學(xué)檢查。不過(guò)，近年來(lái)TCD也被應(yīng)用于腦積水的間接評(píng)估，尤其是側(cè)腦室腹腔分流術(shù)后的療效和預(yù)后評(píng)估。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，搏動(dòng)指數(shù)（pulsatility index，PI）和阻抗指數(shù)（resistance index，RI）均與顱內(nèi)壓相關(guān)[24-25]。Rosenthal等[26]對(duì)進(jìn)行性顱內(nèi)壓升高時(shí)腦血流速度的變化進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)舒張期血流速度最早受到影響，而隨著進(jìn)行性顱內(nèi)壓升高，舒張期血流速度下降，PI上升；與顱內(nèi)壓升高相比，腦室擴(kuò)大是引起PI上升更重要的影響因素。國(guó)內(nèi)亦有研究對(duì)接受腦室—腹腔分流術(shù)的腦積水患者在分流術(shù)的前1 d和術(shù)后5 d分別行雙側(cè)MCA的TCD監(jiān)測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦積水患者在分流術(shù)前的MBFV、收縮期血流速度和舒張期血流速度均明顯低于對(duì)照組，PI和RI均明顯高于對(duì)照組，PI和RI與腦積水患者的顱內(nèi)壓呈正相關(guān)；分流術(shù)后，PI和RI下降，而MBFV和收縮期血流速度均增加[27-28]。由此提示，應(yīng)用TCD可以無(wú)創(chuàng)性地監(jiān)測(cè)大腦血流的變化，而PI和RI是提示腦積水時(shí)顱內(nèi)高壓所致缺血損害的敏感指標(biāo)。然而，目前對(duì)于應(yīng)用TCD無(wú)創(chuàng)性監(jiān)測(cè)顱內(nèi)壓仍缺乏大樣本的臨床研究。

2.2 EEG在腦積水中的應(yīng)用

在急性和慢性腦積水的形成過(guò)程中，隨著腦室系統(tǒng)的不斷擴(kuò)大，腦室周?chē)踪|(zhì)受壓，腦血流速度下降，繼而導(dǎo)致局部腦組織的血供和氧供減少，從而引起局部能量代謝、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)細(xì)胞形態(tài)學(xué)的變化[29-30]。EEG可以反映腦積水早期腦細(xì)胞功能的變化。20世紀(jì)70年代就曾報(bào)道過(guò)外部性腦積水的EEG異常表現(xiàn)，主要包括全腦慢波和局灶性癲癇樣波，尤以額區(qū)為主[31]。國(guó)內(nèi)的報(bào)道則多見(jiàn)于嬰幼兒和兒童，嬰兒外部性腦積水的EEG異常率可達(dá)49.15%，主要表現(xiàn)為雙側(cè)不對(duì)稱(chēng)、不同步的高幅慢活動(dòng)呈陣發(fā)性或局灶性發(fā)作（33.18%）[32]。也有研究指出，兒童外部性腦積水的異常EEG表現(xiàn)大多為睡眠波異常，而部分可以是正常的EEG表現(xiàn)[33-34]。楊志國(guó)等[35]對(duì)60例不同嚴(yán)重度的腦積水患兒于腦室—腹腔分流術(shù)前和術(shù)后分別進(jìn)行EEG檢查、腦電位分布圖（brain electrical activity mapping，BEAM）描記和數(shù)字化分析，結(jié)果顯示術(shù)前EEG異常率達(dá)80%、BEAM異常率達(dá)81.7%，術(shù)后EEG異常率達(dá)21.7%、BEAM異常率達(dá)25.0%；鑒于術(shù)前與術(shù)后EEG與BEAM異常率的變化一致，且均與病情的變化相一致，因此認(rèn)為EEG和BEAM在腦積水病情的評(píng)估及預(yù)后判斷中具有一定的應(yīng)用價(jià)值。目前，EEG應(yīng)用于成人腦積水的報(bào)道極少，而在兒童腦積水患者中的表現(xiàn)也缺乏特異性，因此對(duì)于EEG診斷腦積水尚缺乏明確的標(biāo)準(zhǔn)。

3 TCD和EEG在癥狀性癲癇中的應(yīng)用

2012年AHA/ASA動(dòng)脈瘤性SAH（aneurysmal SAH，aSAH）治療指南[5]指出，SAH患者的癲癇發(fā)作事件發(fā)生率為6%～18%，部分患者在接受醫(yī)療評(píng)估前即報(bào)告有過(guò)癲癇發(fā)作，而遲發(fā)型癲癇的發(fā)生率為3%～7%。早期發(fā)生aSAH相關(guān)性癲癇的危險(xiǎn)因素包括：MCA動(dòng)脈瘤、aSAH血凝塊的厚度、相關(guān)性腦內(nèi)血腫、再出血、腦梗死、神經(jīng)學(xué)分級(jí)較差和高血壓史。SAH后的癲癇發(fā)作可增加腦血流量，導(dǎo)致血壓升高，促進(jìn)再出血的發(fā)生。再出血以及因癲癇發(fā)作導(dǎo)致的組織缺氧和高熱等，可進(jìn)一步損害腦組織，從而影響神經(jīng)功能的康復(fù)和患者的生活質(zhì)量；但早期癲癇樣發(fā)作對(duì)遲發(fā)型癲癇的發(fā)生和預(yù)后并無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值[36]。目前對(duì)于SAH患者是否需要預(yù)防性使用抗癲癇藥物以及預(yù)防藥物的選擇和用藥時(shí)間仍存有爭(zhēng)議[37-39]。

有研究指出，如果EEG提示持續(xù)癇樣放電或高幅尖波、棘波時(shí)，可進(jìn)行抗癲癇治療；如果EEG提示散發(fā)性尖波或棘波時(shí)，則不一定要進(jìn)行抗癲癇治療[40]。SAH患者也可表現(xiàn)為非驚厥 性 癲 癇（non-convulsive seizure，NCS） 或非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)（non-convulsive status epilepticus，NCSE），這是一種以意識(shí)障礙為主要表現(xiàn)的癲癇類(lèi)型，不伴有明顯的肢體抽搐，在臨床上易被遺漏。如果該病未能得到及時(shí)的治療，最終可導(dǎo)致神經(jīng)元壞死和永久性腦功能損害。Claassen等[41]對(duì)危重SAH患者進(jìn)行了EEG檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)19%有癇性發(fā)作，其中NCS占95%，約70%的NCS患者可發(fā)展為NCSE。NCSE的死亡率較高，超過(guò)90%的SAH繼發(fā)NCSE的患者在SAH發(fā)病后3個(gè)月內(nèi)死亡[42]。CEEG是發(fā)現(xiàn)NCS和NCSE的唯一輔助檢查手段。因此，CEEG檢查對(duì)于預(yù)測(cè)SAH后繼發(fā)性癲癇、發(fā)現(xiàn)NCS和NCSE以及協(xié)助指導(dǎo)SAH患者的合理抗癲癇治療，均具有一定的臨床意義。

目前，有關(guān)對(duì)SAH后繼發(fā)性癲癇患者同時(shí)進(jìn)行EEG監(jiān)測(cè)和TCD檢查的研究鮮有報(bào)道，因此本課題組擬開(kāi)展這方面的相關(guān)研究。

4 小 結(jié)

綜上所述，CVS、腦積水和癥狀性癲癇是SAH的嚴(yán)重并發(fā)癥。臨床上，提示CVS和腦積水的首要信號(hào)通常是患者神經(jīng)功能的缺損，因此許多患者在出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損時(shí)已喪失了最佳治療時(shí)機(jī)。TCD是檢測(cè)SAH后繼發(fā)CVS和腦積水的簡(jiǎn)便而經(jīng)濟(jì)的常用方法，尤其在SAH后癥狀性CVS診斷標(biāo)準(zhǔn)的制定方面已經(jīng)取得了較為一致的意見(jiàn)，但也存在一定的局限性。床旁CEEG也是一種簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、重復(fù)性較好的檢查方法，對(duì)大腦代謝異常、缺血和缺氧以及神經(jīng)功能異常較為敏感，能夠在臨床癥狀和影像學(xué)發(fā)生變化之前，提示大腦功能異常，并提供鑒別診斷的線索。同時(shí)，EEG也是診斷癲癇的重要方法。目前，CEEG監(jiān)測(cè)是發(fā)現(xiàn)NCS和NCSE的唯一輔助性檢查手段。由此可見(jiàn)，單一的神經(jīng)電生理技術(shù)對(duì)于SAH后早期腦損傷和嚴(yán)重并發(fā)癥的識(shí)別和評(píng)估，均缺乏特異性和敏感性。因此，如果在SAH病程中聯(lián)合CEEG和TCD監(jiān)測(cè)，就能做到優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，有助于更加準(zhǔn)確而及時(shí)地診斷SAH后繼發(fā)的CVS、腦缺血和非驚厥性癲癇，并且可以及時(shí)地發(fā)現(xiàn)腦功能的變化；進(jìn)一步結(jié)合CT，能夠早期發(fā)現(xiàn)腦積水，從而有助于臨床上及時(shí)進(jìn)行有效的評(píng)價(jià)與干預(yù)，從而阻止持續(xù)的腦損害，最終改善SAH患者的預(yù)后。

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Electroencephalogram and transcranial Doppler in evaluation and prediction of complications related to subarachnoid hemorrhage

YU Min1, ZHAN Qing1, ZHAO Jiangmin2
1. Department of Neurology, Seventh People’s Hospital of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200137, China 2. Department of Medical Imaging, Ninth People’s Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 201999, China

10.12022/jnnr.2017-0025

余 敏, 詹 青, 趙江民. 腦電圖與經(jīng)顱多普勒評(píng)估和預(yù)測(cè)蛛網(wǎng)膜下腔出血并發(fā)癥[J]. 神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)康復(fù)學(xué)雜志, 2017, 13(3):132-137.

詹 青 趙江民

E-MAILzhanqing@#edu.cn johnmzhao@sjtu.edu.cn

CORRESPONDING AUTHORZHAN Qing ZHAO Jiangmin

E-MAILADDRESS zhanqing@#edu.cn johnmzhao@sjtu.edu.cn

上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)青年基金項(xiàng)目（編號(hào)：20164Y0073）；上海中醫(yī)藥大學(xué)校級(jí)科研項(xiàng)目（編號(hào)：20164Y0073、2016YG36）；上海中醫(yī)藥大學(xué)課程建設(shè)項(xiàng)目（編號(hào)：SHUTCMKCJSY2016090）；上海市第七人民醫(yī)院人才培養(yǎng)計(jì)劃（編號(hào)：MZY2017-01、QMX2017-03）

FUNDING/SUPPORT:Youth Fund Project of Shanghai Science and Technology Commission (No. 20164Y0073); Academic Research Project of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine (No. 20164Y0073, 2016YG36); Course

Construction Project of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine (No.SHUTCMKCJSY2016090); Talents Training Program of Shanghai Seventh People’s Hospital (No. MZY2017-01, QMX2017-03)

CONFLICT OF INTEREST:The authors have no con fl icts of interest to disclose.

Received May 28, 2017; accepted for publication September 22, 2017

Copyright ? 2017 byJournal of Neurology and Neurorehabilitation

To cite:YU M, ZHAN Q, ZHAO JM. Electroencephalogram and transcranial Doppler in evaluation and prediction of complications related to subarachnoid hemorrhage[J].J Neurol and Neurorehabil, 2017, 13(3):132-137.