胡思帆 劉媛 孫洪強(qiáng)

(1.北京大學(xué)第六醫(yī)院，北京大學(xué)精神衛(wèi)生研究所,北京，100191； 2.國家精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，衛(wèi)生部精神衛(wèi)生學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(北京大學(xué))，北京，100191)

生物節(jié)律

Circadian Rhythms

老年人晝夜節(jié)律失調(diào)性睡眠-覺醒障礙研究進(jìn)展

胡思帆 劉媛 孫洪強(qiáng)

(1.北京大學(xué)第六醫(yī)院，北京大學(xué)精神衛(wèi)生研究所,北京，100191； 2.國家精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，衛(wèi)生部精神衛(wèi)生學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(北京大學(xué))，北京，100191)

晝夜節(jié)律失調(diào)性睡眠-覺醒障礙(Circadian Rhythm Sleep-Wake Disorders，CRSWD)是由于晝夜時(shí)間維持與誘導(dǎo)系統(tǒng)變化或內(nèi)源性晝夜節(jié)律與外部環(huán)境不同步引起的一類睡眠疾病。它以失眠和(或)白天過度嗜睡為主要臨床表現(xiàn)，常導(dǎo)致有臨床意義的苦惱或?qū)е戮?、軀體、社會(huì)、職業(yè)、教育或其他方面的功能損害。常見類型為睡眠-覺醒時(shí)相前移障礙、睡眠-覺醒時(shí)相延遲障礙、不規(guī)律睡眠-覺醒節(jié)律障礙、非24 h睡眠-覺醒節(jié)律障礙、倒班工作睡眠-覺醒障礙、時(shí)差變化睡眠障礙和非特殊晝夜節(jié)律性睡眠覺醒紊亂。在老年人群中，由于下丘腦視交叉上核(Suprachiasmatic Nucleus，SCN)體積和細(xì)胞數(shù)量減少、夜晚褪黑素分泌減少、外界授時(shí)因子暴露減少等共同影響了晝夜節(jié)律系統(tǒng)并導(dǎo)致了老年人群的睡眠紊亂，常見類型為睡眠-覺醒時(shí)相前移障礙和不規(guī)律睡眠-覺醒節(jié)律障礙，常用的治療方法包括健康教育和行為指導(dǎo)、時(shí)間療法、光照治療和藥物治療。本文主要對(duì)老年人晝夜節(jié)律失調(diào)性睡眠覺醒障礙的理論基礎(chǔ)和研究進(jìn)展做一綜述。

生物節(jié)律；睡眠障礙；衰老

生物有機(jī)體在時(shí)間和空間上都有嚴(yán)密的組織性和規(guī)律性。機(jī)體內(nèi)從分子、細(xì)胞、器官、系統(tǒng)乃至行為各種不同水平的生命活動(dòng)均按一定的時(shí)間順序發(fā)生振蕩性變化，這種變化的節(jié)律稱為生物節(jié)律。根據(jù)周期長短，生物節(jié)律可以分為亞日節(jié)律、近日節(jié)律和超日節(jié)律等。其中近日節(jié)律是機(jī)體固有的，且具有內(nèi)源性體征，因此成為研究的前沿性問題[1]。近日節(jié)律通常是指周期在24 h左右的生物節(jié)律，普遍存在于生物界，絕大多數(shù)生物體都表現(xiàn)出行為和生理的近日節(jié)律。人類晝夜節(jié)律中最典型的就是睡眠-覺醒周期。睡眠和覺醒行為的產(chǎn)生依賴于內(nèi)源性晝夜節(jié)律、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)過程與社會(huì)環(huán)境因素的相互作用。在哺乳動(dòng)物中，節(jié)律中樞位于下丘腦視交叉上核(SCN)，由在無環(huán)境信號(hào)輸入情況下保持近似24 h周期的轉(zhuǎn)錄反饋環(huán)路組成[2-4]。隨著機(jī)體逐漸衰老，生物鐘輸出信號(hào)的晝夜節(jié)律在振蕩幅度、振蕩周期和表達(dá)時(shí)相發(fā)生相應(yīng)的變化，從而引起老年人晝夜節(jié)律失調(diào)性睡眠-覺醒障礙。

1 生物鐘與晝夜節(jié)律

控制晝夜節(jié)律的生物學(xué)裝置為生物鐘，在19世紀(jì)70年代早期確定位于下丘腦兩側(cè)對(duì)稱的視交叉上核(SCN)是哺乳動(dòng)物控制晝夜節(jié)律的起搏器，SCN含有以略長于24 h為周期自主振蕩的細(xì)胞，調(diào)控著核心體溫、睡眠-覺醒以及某些激素(褪黑素和皮質(zhì)醇)分泌的節(jié)律，由此發(fā)出的信息控制機(jī)體的行為和生理節(jié)律，包括運(yùn)動(dòng)、睡眠、體溫和內(nèi)分泌等節(jié)律活動(dòng)[5]。SCN自身節(jié)律性具有內(nèi)在的遺傳基礎(chǔ)，同時(shí)又受到環(huán)境中光信號(hào)以及一些化學(xué)物質(zhì)的誘導(dǎo)和影響。

人類晝夜節(jié)律周期平均約為24.2 h，為了維持自身晝夜節(jié)律與自然界明-暗周期同步化，人類需要通過外界刺激來引導(dǎo)每日節(jié)律輕度前移，這些外界刺激被稱為“授時(shí)因子”，能夠“引導(dǎo)”SCN與自然界明-暗周期同步。光是主要的授時(shí)因子，其他授時(shí)因子包括運(yùn)動(dòng)、進(jìn)食和社會(huì)活動(dòng)。目前的研究認(rèn)為，視網(wǎng)膜感受到光刺激后通過視網(wǎng)膜下丘腦通路將這些信息傳輸給SCN[6]，再經(jīng)復(fù)雜神經(jīng)通路上的神經(jīng)節(jié)向松果體發(fā)出信號(hào)來抑制褪黑素的分泌。缺乏光照時(shí)，這種抑制被解除，松果體分泌褪黑素[7]。SCN中密布著MT1和MT2兩型褪黑素(MLT)受體，褪黑素與SCN神經(jīng)元MT1受體結(jié)合時(shí)，SCN警覺信號(hào)減弱，促進(jìn)睡眠。

因此，SCN和松果體相互作用，SCN白天通過光照抑制褪黑素的分泌產(chǎn)生警覺信號(hào)有助于維持清醒狀態(tài)，夜晚通過松果體分泌褪黑素與SCN神經(jīng)元MT1受體結(jié)合減弱警覺信號(hào)保障睡眠。

2 晝夜節(jié)律時(shí)相與衰老

在人類中，晝夜節(jié)律時(shí)相的標(biāo)志是暗光褪黑素初始釋放時(shí)間(Dim Light Melatonin，DLMO)和最低核心體溫(Minimum of the Core Body Temperature，CBTmin)[8]。褪黑素是一種重要的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)物質(zhì)，能誘導(dǎo)人類晝夜節(jié)律發(fā)生相位改變，夜晚初期給予外源性MLT能前移晝夜節(jié)律，而在清晨給藥則推后晝夜節(jié)律[9]。最低核心體溫和暗光褪黑素初始釋放時(shí)間有助于評(píng)價(jià)個(gè)體晝夜節(jié)律與外界環(huán)境(自然時(shí)間)的相關(guān)關(guān)系。CBTmin出現(xiàn)在自身習(xí)慣醒來時(shí)的2 h之前(清晨4～5時(shí))，DLMO出現(xiàn)在通常睡眠起始之前2～3 h，或CBTmin前7 h[8]。

衰老又稱為老化，通常指生物體內(nèi)性成熟后開始或加速的，生物體各種功能的普遍衰弱，以及抵抗環(huán)境傷害和恢復(fù)體內(nèi)平衡能力的降低，具有普遍性、累計(jì)性、漸進(jìn)性、內(nèi)生性等特點(diǎn)的基本生命過程[10]。隨著衰老的發(fā)生和進(jìn)展，哺乳動(dòng)物出現(xiàn)了新陳代謝減退、免疫力下降、器官萎縮等，此外，運(yùn)動(dòng)和生理節(jié)律(包括體溫、睡眠覺醒、血壓、激素水平等)振蕩幅度、振蕩周期和節(jié)律基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)時(shí)相等方面發(fā)生了不同程度的改變[10]。

衰老與褪黑激素的分泌、體溫節(jié)律相位前移有關(guān)[12]。與年輕人相比，老年人更易出現(xiàn)睡眠覺醒相位前移[13]。在老年人群中已發(fā)現(xiàn)年齡相關(guān)的SCN生理退化[14]，如SCN細(xì)胞數(shù)量的減少，不論男性還是女性，老年人群(80～100歲)SCN體積和細(xì)胞數(shù)量減少[15]尤其在阿爾茨海默癥患者中表現(xiàn)明顯。以上研究提示，衰老對(duì)SCN產(chǎn)生了明顯的影響，年齡相關(guān)的神經(jīng)退化可能直接影響生物鐘調(diào)控機(jī)制從而導(dǎo)致了老年人的睡眠障礙尤其顯著。

褪黑素是晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)和促進(jìn)睡眠的激素，是夜晚缺乏光照時(shí)松果體分泌的一種激素，由SCN調(diào)控[16]，主要受光照影響，白天覺醒時(shí)低，夜晚睡眠時(shí)高。褪黑素分泌的晝夜節(jié)律與睡眠覺醒周期密切相關(guān)[17]。隨著年齡的增長，褪黑素的分泌量逐漸下降，老年人褪黑素減少導(dǎo)致晝夜節(jié)律障礙[18]。但也有研究指出老年健康人群體溫節(jié)律振幅和褪黑素分泌節(jié)律振幅相比于年輕人群沒有明顯的差異，提示共病疾病、暴露光照水平及體育鍛煉等也在老年晝夜節(jié)律障礙中起重要影響[19]。

在老年人群中，晝夜節(jié)律系統(tǒng)對(duì)光照和活動(dòng)仍有反應(yīng)能力，但所需的授時(shí)因子的水平和強(qiáng)度增加；由于晝夜節(jié)律系統(tǒng)對(duì)授時(shí)因子(光照或運(yùn)動(dòng))的反應(yīng)性下降，使得老年人群晝夜節(jié)律振幅及授時(shí)因子的同步化效應(yīng)對(duì)晝夜節(jié)律的誘導(dǎo)發(fā)生改變[20]。同時(shí)老年人外界授時(shí)因子暴露減少如光照暴露時(shí)間減少、久坐及與他人交往等社會(huì)活動(dòng)減少[21]以及內(nèi)部晝夜節(jié)律系統(tǒng)功能障礙共同導(dǎo)致了老年晝夜節(jié)律失調(diào)性睡眠-覺醒障礙。

綜上所述，老年人群SCN體積和細(xì)胞數(shù)量減少、夜晚褪黑素分泌減少、外界授時(shí)因子暴露減少及內(nèi)部晝夜節(jié)律系統(tǒng)功能障礙共同影響了老年晝夜節(jié)律系統(tǒng)并導(dǎo)致了老年人群的晝夜節(jié)律失調(diào)性睡眠-覺醒障礙。

3 老年人晝夜節(jié)律失調(diào)性睡眠-覺醒障礙

老年人最常見的晝夜節(jié)律失調(diào)性睡眠-覺醒障礙(CRSWD)是睡眠-覺醒時(shí)相前移障礙(ASWPD)和不規(guī)律睡眠-覺醒節(jié)律障礙(ISWRD)。

3.1 睡眠-覺醒時(shí)相前移障礙(ASWPD) 一項(xiàng)對(duì)中老年人群(40～64歲)的大型調(diào)查研究顯示，睡眠-覺醒時(shí)相前移障礙(ASWPD)的人群患病率約為1%，并隨著年齡增長而增加，但無性別差異[22]。在一項(xiàng)包含9 000名65歲以上老年人群的多中心調(diào)查中發(fā)現(xiàn)20%主訴中存在早醒[23]。相比于年輕人群，老年人晝夜節(jié)律提前更明顯，皮質(zhì)醇、TSH、MLT、核心體溫節(jié)律均提前。由于老年人較少暴露于強(qiáng)光，尤其是夜晚，在昏暗的環(huán)境下減少了使時(shí)相后移的夜間光照的暴露，卻增加了使睡眠時(shí)相前移的晨間光照的暴露，從而引起睡眠時(shí)相前移[24]。早醒又進(jìn)一步增加了晨起光照的暴露，同時(shí)日間午睡減少了夜間睡眠壓力，從而使老年人出現(xiàn)睡眠-覺醒時(shí)相前移障礙。

根據(jù)ICSD-3(國際睡眠障礙分類第3版)診斷標(biāo)準(zhǔn)如下[25]，須同時(shí)滿足下列A-C 3項(xiàng)：

A原發(fā)性地由于下列原因之一導(dǎo)致慢性或反復(fù)發(fā)生的睡眠-清醒節(jié)律紊亂：

1)內(nèi)源性晝夜節(jié)律定時(shí)系統(tǒng)的改變；

2)內(nèi)源性晝夜節(jié)律與個(gè)人身體環(huán)境或社會(huì)/工作安排所期待或要求的時(shí)間表之間失調(diào)；

B晝夜節(jié)律紊亂導(dǎo)致失眠、嗜睡或兩者都有；

C睡眠-清醒障礙導(dǎo)致有臨床意義的苦惱或?qū)е戮瘛④|體、社會(huì)、職業(yè)、教育或其他方面的功能損害。

3.2 不規(guī)律睡眠-清醒節(jié)律障礙(ISWRD) ISWRD在普通人群中的發(fā)病率尚不清楚，任何人群均可發(fā)病，但老年人更常見，無性別差異，但最常見于年齡相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病如癡呆，也可見于腦外傷和精神發(fā)育遲滯。發(fā)病機(jī)制主要與負(fù)責(zé)晝夜節(jié)律產(chǎn)生的中樞功能異常、環(huán)境信號(hào)暴露減少以及不規(guī)律的睡眠和覺醒模式有關(guān)，和(或)由于視交叉上核生物鐘的解剖及功能異常引起。

根據(jù)ICSD-3(國際睡眠障礙分類第3版)診斷標(biāo)準(zhǔn)如下[25]，須同時(shí)滿足下列A-D 4項(xiàng)：

A主訴或照料者報(bào)告患者長期反復(fù)24 h內(nèi)不規(guī)則睡眠覺醒發(fā)作，癥狀特征是在計(jì)劃的睡眠時(shí)間內(nèi)失眠、在日間過度思睡(可為小睡)或兩者均有；

B癥狀至少持續(xù)3個(gè)月；

C至少7 d(最好14 d)的睡眠日記或體動(dòng)記錄儀監(jiān)測顯示無主要的睡眠期，在24 h內(nèi)有多段(至少≥3次)不規(guī)則睡眠；

D睡眠紊亂不能用其他現(xiàn)存的睡眠障礙、內(nèi)科或神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神障礙、藥物使用或物質(zhì)使用障礙更好地解釋。

4 治療

4.1 ASWPD的治療 1)健康教育和行為指導(dǎo)：指導(dǎo)患者避免晨間接受強(qiáng)光照射；推遲夜晚上床時(shí)間；晚間在強(qiáng)光下進(jìn)行體力活動(dòng)；

2)時(shí)間療法：重新制定作息時(shí)間表；逐步向后推移入睡和起床時(shí)間，如每2 d將睡眠時(shí)間提前3 h，直至達(dá)到期望的入睡時(shí)間，但臨床療效和可行性有限[26]；

于是，便有了大家所看到的王惠和李金枝的同臺(tái)演出，同場次、同時(shí)空的交流、對(duì)話、對(duì)唱的攜手表演，便有了舞美以車臺(tái)的前后左右運(yùn)動(dòng)對(duì)“推拉搖移”的鏡頭運(yùn)動(dòng)的效果轉(zhuǎn)換，便有了舞臺(tái)使用卷簾紗幕的上下運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的時(shí)空厚度和深度，實(shí)現(xiàn)了電影“蒙太奇”在戲曲舞臺(tái)上表現(xiàn)“三維空間”和“心理第四維”時(shí)空的藝術(shù)探索等等。

3)光照治療：ASWPD最常用的治療方法是在晚上定時(shí)進(jìn)行亮光的暴露治療，通常在晚上7—9時(shí)之間進(jìn)行，可以改善睡眠效率，推遲晝夜節(jié)律時(shí)相，但患者常常難以按要求維持治療。

4)藥物治療：鎮(zhèn)靜催眠藥可用于ASWPD相關(guān)的睡眠維持困難。理論上說，褪黑素能使晝夜節(jié)律時(shí)相延遲，可以推遲ASWPD患者的入睡時(shí)間，根據(jù)褪黑素的時(shí)相反應(yīng)曲線，要想使ASWPD的晝夜節(jié)律時(shí)相延遲，晨服MLT能推遲晝夜節(jié)律，由于MLT的鎮(zhèn)靜作用而限制了在老年人群中使用，但在臨床上相關(guān)資料很少。

2015年AASM內(nèi)在晝夜節(jié)律睡眠-清醒障礙指南不推薦制定作息時(shí)間表，定時(shí)運(yùn)動(dòng)，給予促睡眠藥物或聯(lián)合治療去調(diào)整ASWPD的晝夜節(jié)律，但是推薦使用光照治療。不推薦并不意味該治療不能嘗試，而是缺乏充分的臨床證據(jù)，因而，臨床醫(yī)生應(yīng)該根據(jù)最佳判斷來決定每個(gè)患者的治療方法[27]。

4.2 ISWRD的治療 ISWRD的治療的主要目標(biāo)是增強(qiáng)內(nèi)源性晝夜節(jié)律的強(qiáng)度，并使其與外界環(huán)境的晝夜節(jié)律協(xié)調(diào)一致[26]。旨在固定睡眠和覺醒周期。一項(xiàng)的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(研究對(duì)象是平均年齡為85.8歲的老年患者，其中87%癡呆)表明：光照對(duì)改善癡呆患者的認(rèn)知功能有一定的作用；褪黑素可縮短睡眠潛伏期，但會(huì)導(dǎo)致老年人情緒低落；褪黑素聯(lián)合光照可改善睡眠效率。因此，在老年人群中，推薦光照或光照聯(lián)合褪黑素治療，不建議單獨(dú)使用褪黑素[28]。對(duì)伴有癡呆的老年人，在白天增加亮光暴露，夜間避免暴露于亮光中，有助于鞏固其的睡眠覺醒周期[29]。

1)健康教育和行為指導(dǎo)：教育指導(dǎo)患者及照料者，增加日間光照及社會(huì)活動(dòng)，限制日間小睡的次數(shù)和時(shí)長，增加有計(jì)劃的體力活動(dòng)和鍛煉。目前沒有證據(jù)表明僅僅通過制定作息時(shí)間表能固定ISWRD患者的睡眠和覺醒周期[27]。

2)光照治療：采用亮光暴露來強(qiáng)化明暗周期，日間強(qiáng)光暴露可減少日間小睡，鞏固夜間睡眠，最終改善患者睡眠覺醒的晝夜節(jié)律。方法：每天9:00—11:00接受強(qiáng)光照射2 h(2 500～500 Lum)，持續(xù)4～10周。研究顯示伴有癡呆的不規(guī)律睡眠覺醒節(jié)律障礙(ISWRD)每天早晨接受強(qiáng)光照射2 h(3 000～5 000 Lum)，持續(xù)4周以上，結(jié)果顯示日間小睡明顯減少，夜間睡眠時(shí)間增加[30]。

3)褪黑素治療：大部分研究并未發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用褪黑素治療對(duì)ISWRD老年患者有效，但一項(xiàng)研究顯示在伴有精神運(yùn)動(dòng)遲滯的ISWRD兒童患者中應(yīng)用褪黑素3 mg，治療4周，睡眠效率和睡眠時(shí)間明顯改善[31]。

4)聯(lián)合治療：單一治療療效欠佳時(shí)，可采用聯(lián)合治療，如將光照聯(lián)合行為干預(yù)(定時(shí)運(yùn)動(dòng)鍛煉、調(diào)整睡眠時(shí)間、減少夜間光的暴露、減少夜間噪音)。45%的患者對(duì)聯(lián)合應(yīng)用光療、時(shí)間療法、維生素B12和鎮(zhèn)靜催眠藥的治療方案有一定的效果[26]。

2015年AASM內(nèi)在晝夜節(jié)律睡眠-清醒障礙指南對(duì)伴有癡呆的老年患者低強(qiáng)度推薦光照治療，同時(shí)避免使用褪黑素或褪黑素激動(dòng)劑。雖無隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證鎮(zhèn)靜催眠藥物治療老年癡呆患者ISWRD，但現(xiàn)有文獻(xiàn)支持安眠藥用于老年癡呆患者，但是需要警惕患者出現(xiàn)跌倒等風(fēng)險(xiǎn)[27]。

5 總結(jié)與展望

生物節(jié)律及睡眠周期的紊亂常常隨著衰老出現(xiàn)，對(duì)人類的健康造成嚴(yán)重的危害。在老年人群中，由于SCN體積和細(xì)胞數(shù)量減少、夜晚褪黑素分泌減少、外界授時(shí)因子暴露減少共同影響了晝夜節(jié)律系統(tǒng)，從而導(dǎo)致了老年人群的睡眠紊亂，常見類型為睡眠-覺醒時(shí)相前移障礙和不規(guī)律睡眠-覺醒節(jié)律障礙。常用的治療方法包括健康教育和行為指導(dǎo)、時(shí)間療法、光照治療和藥物治療，AASM2015指南為臨床醫(yī)生提供了最新的指導(dǎo)以確定適當(dāng)?shù)闹委煼桨?。光照和褪黑素是睡眠覺醒調(diào)節(jié)劑，需要進(jìn)一步探討其作用機(jī)制，同時(shí)了解生物鐘的生理機(jī)制，從而靶向性開發(fā)藥物，促進(jìn)生物節(jié)律基礎(chǔ)研究在臨床睡眠醫(yī)學(xué)實(shí)踐中應(yīng)用將是下一步重要的研究方向。

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Progress on Circadian Rhythm Sleep-Wake Disorders in the elder

Hu Sifan，Liu Yuan，Sun Hongqiang

(1.PekingUniversitySixthHospital(InstituteofMentalHealth)，Beijing,100191；2.NationalClinicalResearchCenterforMentalDisorders&KeyLaboratoryofMentalHealth，MinistryofHealth(PekingUniversity)，Beijing,100191)

Circadian Rhythm Sleep-Wake Disorders(CRSWD)is caused by alterations of the circadian time-keeping system，its entrainment mechanisms，or a misalignment of the endogenous circadian rhythm and the external environment.The most common presenting symptoms of CRSWD are insomnia symptoms and excessive sleepiness，but their impact extending to adverse health outcomes，impairments in social，occupational and educational performance function.International classification of sleep disorders(3rd)suggested classification of CRSWD into seven distinct types; Advanced Sleep-Wake Phase Disorder(ASWPD)，Delayed Sleep-Wake Phase Disorder(DSWPD)，Irregular Sleep-Wake Rhythm Disorder(ISWRD)，Non-24-Hour Sleep-Wake Rhythm Disorder(N24SWD)，Shift Work Disorder，Jet Lag Disorder，and Circadian Sleep-Wake Disorder Not Otherwise Specified(NOS).In the elder，the reduction of SCN volume and cell number，a decreased level of melatonin，and the decreasing of zeitgeber exposure could lead to sleep disturbance，by mean of influencing circadian rhythm.ASWPD and ISWRD are the two common Circadian Rhythm Sleep-Wake Disorders among the aged.Till now，the time exposure to bright light and exogenous melatonin primarily serve to align the timing of circadian rhythms or increase the strength of the circadian signal.Here，we will provide an overview of theoretical foundations and research progress of the CRSWD in the elder.

Circadian rhythm; Sleep disorder; Aging

孫洪強(qiáng)，Tel：(010)62723863，E-mail：sunhq@bjmu.edu.cn

R338.5

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2095-7130(2017)01-041-046