魏路佳，李慶祥，吉慶偉

·藥物性肝損傷·

靜脈用胺碘酮引起急性肝損害患者原因及其臨床特點(diǎn)分析

魏路佳，李慶祥，吉慶偉

目的 探討并分析靜脈應(yīng)用胺碘酮引起急性肝損害患者的臨床特點(diǎn)及其可能的原因。方法 2010年2月～2016年2月期間我院心內(nèi)科及部分其它科室在靜脈注射胺碘酮后出現(xiàn)急性肝功能損傷患者23例，分析患者的基礎(chǔ)疾病、用藥方法、合并用藥情況、發(fā)現(xiàn)肝損害的時(shí)間、肝功能恢復(fù)時(shí)間以及轉(zhuǎn)歸等特點(diǎn)。結(jié)果 在靜脈注射胺碘酮后，2例（8.7%）患者在8 h內(nèi)即表現(xiàn)出肝功能損害，8例（34.8%）患者在9～48 h之間出現(xiàn)，5例（21.7%）患者在49～72 h間出現(xiàn)，7例（30.4%）在73～96 h間出現(xiàn)，1例（4.3%）患者在96 h后出現(xiàn)；谷草轉(zhuǎn)氨酶峰值達(dá)17468 U/L，平均值為（3648±3889）U/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶峰值達(dá) 13437 U/L，平均為（3142±1846）U/L，15例（65.2%）患者出現(xiàn)黃疸；出現(xiàn)肝損害后立即停用胺碘酮并給予積極治療，19例患者肝功能在2～91 d恢復(fù)正常，平均時(shí)間為（33.76±19.38）d；1例患者因心源性休克死亡，2例患者因急性肝腎功能不全死亡，1例患者因肝性腦病死亡。結(jié)論 胺碘酮致使肝功能損害的具體機(jī)制尚未明確，無(wú)法完全排除其它藥物對(duì)肝功能的影響，但胺碘酮是引起肝功能損害的重要因素。

藥物性肝損傷；胺碘酮；不良反應(yīng)

近年發(fā)現(xiàn)胺碘酮具有抗心律失常作用，并被用于抗心絞痛治療[1，2]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道稱(chēng)，74%不良反應(yīng)發(fā)生在應(yīng)用一年后，94%發(fā)生在應(yīng)用三年內(nèi)。在長(zhǎng)期接受胺碘酮治療的過(guò)程中，約有15%～50%患者有血清轉(zhuǎn)氨酶升高[3，4]。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)胺碘酮可能損害器官功能，其中以導(dǎo)致急性肝損傷最為突出，可導(dǎo)致肝硬化和膽汁淤積[5，6]。本研究在23例靜脈注射胺碘酮后出現(xiàn)急性肝功能損傷患者，分析患者基礎(chǔ)疾病、基本用藥、應(yīng)用胺碘酮指征、合并用藥情況、發(fā)現(xiàn)肝損害的時(shí)間、肝功能恢復(fù)時(shí)間以及轉(zhuǎn)歸等特點(diǎn)，以探討胺碘酮導(dǎo)致急性肝損害的機(jī)制、病史特點(diǎn)，為提高臨床靜脈應(yīng)用胺碘酮的安全性提供實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 患者一般資料 2010年2月～2016年2月期間我院心內(nèi)科及部分其它科室在靜脈注射胺碘酮后出現(xiàn)急性肝功能損傷患者23例，男17例，女6例；平均年齡56.2±10.8歲?；A(chǔ)疾病包括腦梗死3例，心臟衰竭7例，心肌梗死19例，急性冠脈綜合征3例，瓣膜病6例，心肌病21例，很多患者患有兩種或兩種以上疾病。納入標(biāo)準(zhǔn)：所入選患者短期內(nèi)ALT升高，無(wú)肝病病史，無(wú)慢性肝病體征如肝掌、蜘蛛痣、脾腫大；所納入患者可伴有肺部疾病及心血管疾病，如腦梗死、心力衰竭、心肌梗死、急性冠脈綜合征、心肌病、瓣膜病等。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除急性放射性肝損傷、缺血性肝損傷、感染所致急性肝損傷的患者，排除有神經(jīng)系統(tǒng)和精神疾病史患者，排除合并有其他遺傳性疾病史患者。患者簽署知情同意書(shū)，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 胺碘酮治療方法[7，8]當(dāng)患者出現(xiàn)明顯的血流動(dòng)力學(xué)障礙伴急性快速性心律失常時(shí)，給予胺碘酮（鹽酸胺碘酮注射液購(gòu)自珠海潤(rùn)都制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20045108）首次負(fù)荷量15 mg·min-1靜脈注射，×10 min。然后以1 mg·min-1靜脈滴注6 h，再減量至0.5 mg·min-1。當(dāng)心律失常仍反復(fù)發(fā)作，追加給予150 mg負(fù)荷量，在10～30 min內(nèi)注入。24 h內(nèi)追加負(fù)荷量的次數(shù)不多于6～8次。對(duì)心室顫動(dòng)或室性心動(dòng)過(guò)速發(fā)生心臟驟停，連續(xù)3次電除顫無(wú)效者，給予腎上腺素，再給予負(fù)荷劑量300 mg，10 min內(nèi)推注，視需要間隔10 min后追加150 mg，可多次給予，維持量同一般性劑量。靜脈滴注維持量為 0.5～1 mg·min-1，在第一個(gè) 24 h，前 6 h 按照1 mg·min-1靜脈滴注，后18 h按照0.8 mg·kg-1標(biāo)準(zhǔn)靜脈滴注。

1.3 檢測(cè)和檢查 常規(guī)檢測(cè)血尿糞常規(guī)、肝功能指標(biāo)和血清心肌酶譜；常規(guī)行腹部和心臟CT和B超檢查；常規(guī)行心電圖檢查。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腎功能、飲酒和心率情況 本組23例因心血管疾病而注射胺碘酮的患者，其中4例（17.4%）患者血清肌酐偏高，19例（82.6%）患者腎功能正常；在23例患者中，3例（13.0%）患者有20年以上飲酒史，20例（87.0%）患者無(wú)飲酒史；在應(yīng)用胺碘酮前，23例患者中有2例（8.7%）心室率在200次/min以上，13例（56.5%）在140～200次/min之間，3例（13.0%）在 100～140次/min之間，5例（21.3%）在60～100次/min。

2.2 心律失常情況 23例患者均為快速型心律失常，主要有室性心律失常，如頻發(fā)室性早搏2例（8.7%），室性心動(dòng)過(guò)速7例（30.4%）；還有室上性心律失常，如頻發(fā)房性早搏1例（4.3%），心房撲動(dòng)1例（4.3%），心房顫動(dòng)10例（43.5%），室上性心動(dòng)過(guò)速2例（8.7%）。

2.3 肝腎功能損害情況 23例患者自應(yīng)用胺碘酮開(kāi)始，2例（8.7%）患者在8 h內(nèi)即表現(xiàn)出肝功能損害，8例（34.8%）患者在9～48 h之間出現(xiàn)，5例（21.7%）患者在49～72 h間出現(xiàn)，7例（30.4%）在73～96 h間出現(xiàn)，1例（4.3%）患者在96 h出現(xiàn)；谷草轉(zhuǎn)氨酶峰值為17468 U/L，平均值為（3648±3889）U/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶峰值為13437 U/L，平均為（3142±1846）U/L，其中15例（65.2%）患者出現(xiàn)黃疸，8例（34.8%）無(wú)黃疸；7例（30.4%）患者伴有腎功能受損，16例（69.6%）腎功能正常。對(duì)出現(xiàn)急性肝功能受損的患者，在停用胺碘酮并給予積極治療后，血清轉(zhuǎn)氨酶水平顯著下降。19例患者肝功能在2～91 d恢復(fù)正常，平均時(shí)間為（33.76±19.38）d；1例患者因心源性休克而死亡，2例患者因?yàn)榧毙愿文I功能不全而死亡，1例患者因肝性腦病死亡。

2.4 合并用藥情況 本組23例患者因均有心血管疾病，基礎(chǔ)服用藥物有強(qiáng)心藥、營(yíng)養(yǎng)心肌藥、抗血小板聚集藥、各種降壓藥、硝酸酯類(lèi)藥、利尿劑、調(diào)脂藥等。根據(jù)藥監(jiān)局藥品評(píng)價(jià)中心發(fā)布的藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法[9，10]，推測(cè)本組23例患者出現(xiàn)肝功能損害很有可能是由胺碘酮引起的，但仍然無(wú)法完全排除其它藥物對(duì)胺碘酮應(yīng)用的影響或?qū)颊吒文I功能的影響。

3 討論

北美心臟起搏與電生理學(xué)會(huì)在2000年時(shí)發(fā)布的心血管疾病指南指出[11-14]，胺碘酮使用后產(chǎn)生的不良反應(yīng)容易出現(xiàn)在心臟、甲狀腺、皮膚、神經(jīng)、眼、肺等組織器官，發(fā)生率為15%，長(zhǎng)期服藥則可高達(dá)50%。這些不良反應(yīng)的產(chǎn)生是由于胺碘酮無(wú)法被機(jī)體及時(shí)代謝排出體外，在組織器官中蓄積導(dǎo)致的[15]。

有國(guó)外學(xué)者[16]指出，靜脈應(yīng)用胺碘酮的肝毒性較低，以急性肝功能損害為主，具有潛在的致命性，可導(dǎo)致肝衰竭或其它臟器衰竭。通過(guò)分析本研究23例病例資料，可得出以下幾點(diǎn)結(jié)論：①出現(xiàn)急性肝功能損害的患者當(dāng)中以男性多見(jiàn)，提示靜脈滴注胺碘酮產(chǎn)生肝毒性的易感人群為男性，且平均年齡為57.4（23～83）歲。該年齡段為心血管疾病高發(fā)人群；②出現(xiàn)急性肝功能損害的患者心臟疾病以各類(lèi)心肌病和心力衰竭多見(jiàn)，提示胺碘酮肝毒性的易感人群為心力衰竭患者；③發(fā)病時(shí)間不一，可在用藥后8 h內(nèi)即急性發(fā)作肝功能損害，也可滯后到96 h發(fā)作，提示胺碘酮導(dǎo)致的肝功能損害具有潛伏期；④胺碘酮導(dǎo)致的急性肝功能損害發(fā)展迅速，?？蓯夯癁楦喂δ芩ソ甙槠渌K器衰竭而致死；⑤出現(xiàn)急性肝功能損害后立即停藥并給予積極的治療，肝功能很快好轉(zhuǎn)，血清酶水平下降，平均1月肝功能可恢復(fù)正常。

本研究通過(guò)23例臨床資料的分析，結(jié)合國(guó)內(nèi)外學(xué)者提出的假說(shuō)對(duì)其探討如下：①?lài)?guó)外學(xué)者研究表明[17]，靜脈用胺碘酮導(dǎo)致急性肝損傷的主要因素是聚山梨醇酯-80的作用。目前臨床使用的鹽酸胺碘酮注射液每1 mg含有2 mg聚山梨醇酯-80，使用說(shuō)明書(shū)表明胺碘酮負(fù)荷劑量在靜脈注射時(shí)需每3 ml配5%葡萄糖溶液100 ml。但在我國(guó)臨床使用中考慮到患者心功能情況及臨床醫(yī)囑隨意性較大，溶媒用量差別大，只有部分患者出現(xiàn)肝功能損害也支持溶媒的作用；②心功能受損使得肝細(xì)胞更易感受胺碘酮毒性[18]。心力衰竭患者存在肝臟淤血，導(dǎo)致肝組織缺血缺氧，因此細(xì)胞的代謝產(chǎn)物堆積，無(wú)法及時(shí)排除體外，影響了細(xì)胞膜的通透性和穩(wěn)定性；③高濃度的胺碘酮阻礙肝臟代謝，使得其它肝毒性藥物滯留而導(dǎo)致肝功能損害。靜脈應(yīng)用胺碘酮與口服相比，早期在患者肝臟內(nèi)的藥物濃度及血液中的藥物濃度顯著增加。有文獻(xiàn)研究表明[19]胺碘酮可以抑制參與肝臟代謝的細(xì)胞色素P450同工酶和P糖蛋白。多種藥物同時(shí)存在時(shí)，胺碘酮經(jīng)肝臟代謝后濃度變化不大，說(shuō)明胺碘酮在肝臟內(nèi)滯留蓄積，提示靜脈應(yīng)用胺碘酮是導(dǎo)致肝功能受損，出現(xiàn)急性肝毒性的重要因素。

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（本文編輯：陳從新）

Clinical features o f am iodarone-induced acute liver injury

Wei Lujia，Li Qingxiang，Ji Qingwei.Department of Cardiovascular Diseases，Anzhen Hospital，Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100029

Objective To summarize the clinical characteristics of amiodarone-induced acute liver injury.Method 23 patients with acute liver injury after intravenous administration of amiodarone were selected in our hospital between February 2010 and February 2016.The underlying diseases，medical regimen，the use of amiodarone indications，combined medication，the time of liver damage，liver function recovery and outcome were recorded.Results After intravenous administration of amiodarone，2 cases（8.7%）showed liver damage in 8 h，8 cases（34.8%）hade liver damage between 9～48 h，5 cases（8.7%）with 49～72 h，7 cases（30.4%）in 73～96 h，1 cases （4.3%） after 96 h；serum aspertate aminotransferase levels peaked up at 17468 U/L，with average of（3648±3889） U/L，alanine aminotransferase peaked up at 13437 U/L，with average of（3142±1846） U/L，and 15 cases（63.2%）had jaundice；19 patients recovered with liver function back to normal within 2～91 days，and the average time was（33.76±19.38） days after withdrawal of amiodarone and having an active treatment，1 patients died of cardiac shock，2 patients died of acute liver and kidney insufficiency and 1 patients died of hepatic encephalopathy.Conclusion The specific mechanism of liver damage by amiodarone is not yet clear，and we can not completely eliminate the effect of other medications on the liver function abnormal，but there is no doubt that amiodarone is an important factor causing liver damage.

Drug-induced liver injury；Amiodarone；Untoward effect

100029北京市 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科

魏路佳，女，大學(xué)本科，主治醫(yī)師。E-mail:weilujia001@163.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.04.011