侯春艷 綜述，楊永峰 審校

慢性乙型肝炎抗病毒治療新進展

侯春艷 綜述，楊永峰 審校

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒感染引起的、以肝臟炎癥和壞死病變?yōu)橹鞯囊环N全身性感染病。目前，治療乙型肝炎的抗病毒藥物主要包括干擾素和核苷酸類似物兩類?，F(xiàn)在正在探索開發(fā)新藥及優(yōu)化聯(lián)合、免疫療法或凋亡療法（促進感染細(xì)胞凋亡）來徹底根除慢性HBV感染。

慢性乙型肝炎；抗病毒治療；進展

乙型肝炎病毒感染是人類主要的傳染病之一，目前全球已批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎的藥物包括干擾素類（IFN）及核苷（酸）類似物（NA）。干擾素的主要作用是增強抗乙型肝炎病毒的特異性免疫應(yīng)答和抗病毒蛋白，抑制HBV復(fù)制；核苷酸類似物則通過競爭性結(jié)合HBV聚合酶的逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合位點，抑制逆轉(zhuǎn)錄酶活性，從而抑制病毒復(fù)制。國內(nèi)外開展NA和IFN優(yōu)化及聯(lián)合治療，積極研發(fā)新型NA和針對病毒復(fù)制周期和感染環(huán)節(jié)抗HBV藥物。本文對近年抗乙型肝炎病毒治療新進展進行簡要介紹。

1 現(xiàn)有藥物的優(yōu)化、聯(lián)和及新型核苷（酸）類似物

1.1 NA優(yōu)化治療 NA通過競爭性結(jié)合HBV聚合酶的逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合位點，抑制逆轉(zhuǎn)錄酶活性，同時阻止其延長，但長期服用可引發(fā)病毒突變產(chǎn)生的耐藥性，甚至引起更嚴(yán)重肝病，且治療周期長，停藥指征嚴(yán)格[1]。目前指南推薦選用高效、低耐藥的恩替卡韋和替諾福韋酯作為一線藥物。

1.2 NA+IFN序貫或聯(lián)合治療 IFN的主要作用是增強抗乙型肝炎病毒的特異性免疫應(yīng)答和抗病毒蛋白，抑制HBV復(fù)制，抗肝纖維化，此類藥物并不能徹底清除病毒且復(fù)發(fā)率較高，治療效果因HBV基因型而異[2]。IFN和NA作用機制的不同決定兩者可序貫或聯(lián)合治療。2015年乙型肝炎抗病毒防治指南首創(chuàng)根據(jù)“路線圖概念”設(shè)計個體治療新策略，強調(diào)治療病毒早期應(yīng)答的重要性。第24周應(yīng)答療效差的病人搶先干預(yù)，調(diào)整后續(xù)治療方案（根據(jù)患者病情，加用NA/IFN序貫治療），使耐藥患者持久應(yīng)答率升高。

1.3 新型核苷（酸）類似物

1.3.1 貝西福韋（besifovir） Besifor是一種新型的鳥嘌呤核苷單磷酸鹽類核苷類似物，化學(xué)結(jié)構(gòu)與阿德福韋相似。一項Ⅱb期臨床試驗比較[3]，使用Besifor 90和150 mg/d和ETV 0.5mg/d治療96周，對初治的慢性乙型肝炎患者的療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義。該藥不良反應(yīng)有卡尼?。ㄈ舛緣A）的減少，但補充卡尼汀后恢復(fù)正常。目前已進入Ⅲ期臨床試驗。

1.3.2 十六烷氧丙基替諾福韋酯（bexadecyloxy propyl tenofovir，CMX157） CMX157是替諾福韋前藥，給藥后能轉(zhuǎn)化為天然脂類類似物，改善TDF口服生物利用度差特性，減少替諾福韋的血藥濃度，以減少潛在的腎毒性[4]。此藥Ⅰ期臨床試驗結(jié)果未發(fā)表，目前已進入Ⅱ期臨床試驗階段。

1.3.3 替諾福韋艾拉酚胺（tenofovir alafenamide，TAF） TAF（GS-7340）是一種替諾福韋磷酸化前藥。由于含有酚和丙氨酸異丙酯結(jié)構(gòu)使其血漿穩(wěn)定性更好，進入HBV感染的細(xì)胞后還可保持最大程度的完整性[5]。當(dāng)TAF進入肝細(xì)胞后，在羧酸酯酶1（CES1）等酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)樘嬷Z福韋[6]，因CES1主要在感染HBV的肝細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，所以TAF治療乙型肝炎具有一定的靶向性。1b期臨床研究結(jié)果表明：TAF 25 mg的抗病毒效果與TDF300mg相當(dāng)，病毒動力學(xué)結(jié)果也相似。該劑量的安全性較現(xiàn)在TDF安全性高，將以該劑量進行下一步臨床研究[5]。目前進入Ⅲ期臨床試驗階段。

1.3.4 十八烷氧乙基替諾福韋酯（octadecyl oxyethyl tenofovir，AGX-1009） 該藥是替諾福韋的十八烷氧乙基單酯衍生物，也是替諾福韋前藥，化學(xué)結(jié)構(gòu)改變使其口服吸收率顯著上升[4]。已進行Ⅰ期臨床試驗，試驗結(jié)果尚未發(fā)表。

2 針對HBV生命周期各靶點的新藥

2.1 入胞抑制劑 代表藥物：Myrcludex；Cyclosporin A&B；Oxysterols。HBV入胞由細(xì)胞表面特異性分子（受體）介導(dǎo)，通過直接穿過細(xì)胞質(zhì)膜或細(xì)胞吞噬作用而進入細(xì)胞內(nèi)。HBV的宿主特性及嗜肝性與肝細(xì)胞受體有關(guān)，病毒入侵肝細(xì)胞的關(guān)鍵部位是表面抗原前S1區(qū)，與其特異性結(jié)合的受體是一種膽汁酸受體（鈉離子?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運多肽，NTCP），NTCP與?；谋砻婵乖禺愋越Y(jié)合，為乙型肝炎及丁型肝炎的功能性受體。通過NTCP與膽汁酸底物結(jié)合，可以抑制HBV的攝取，反之NTCP與酰化HBsAg特異性結(jié)合促進HBV入胞[7]。

Myrcludex B是一種來源于HBsAg的LHBs preS1域的合成脂多糖。?；陌被幔╝a）2-48 pre-S1域的L蛋白已被證明能夠有效地阻止乙型肝炎病毒和丁肝病毒感染肝細(xì)胞，其機制可能是通過參與一個未知的細(xì)胞成分,最有可能是病毒受體，即促進NTCP與膽汁酸底物結(jié)合[8]。Myrcludex B已通過1期臨床試驗[9]。在2a期臨床試驗研究Myrcludex B證實HBV DNA劑量呈劑量依賴性下降，對于丁型肝炎病毒（HDV）合并感染同樣有效，安全和耐受性良好。

Myrcludex（藥物名）B,環(huán)孢菌素A和其他底物類似物通過NTCP抑制膽汁鹽運輸。因此，這些分子可能提高血清中膽汁鹽和其他運送基質(zhì)水平，臨床需要監(jiān)測。此類藥物防止感染新的肝細(xì)胞,將來有希望用于聯(lián)合抗病毒方案中。

2.2 抑制cccDNA形成及穩(wěn)定性 cccDNA是病毒轉(zhuǎn)錄的模板，使HBV感染持續(xù)存在，所以目前眾多新藥物選擇cccDNA作為作用的靶點。雙鏈cccDNA相當(dāng)穩(wěn)定，到目前為止，只能通過裂解感染細(xì)胞、抑制轉(zhuǎn)錄因子及使cccDNA退化去除肝毒性等方法。

cccDNA轉(zhuǎn)錄是由大量表觀遺傳因素控制，包括H3和H4組蛋白，HBc和HBx蛋白，轉(zhuǎn)錄因子包括CREB、ATF，STAT1和STAT2，染色質(zhì)修飾酶[10]。另外可通過抑制/綁定調(diào)節(jié)組蛋白乙酰化作用進而控制[11]。一些化合物可以抑制/綁定這些因素，可能被用來對抗乙型肝炎病毒，但這些因素也參與正常細(xì)胞過程中，細(xì)胞毒性是一個真正的風(fēng)險。乙型肝炎病毒感染細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)（HepG2和HepAD38細(xì)胞系）最終可能用于cccDNA目標(biāo)抗病毒藥物的高通量篩選。目前開發(fā)藥物有EML2M（抑制p300和PCAF組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶活性），MC2791（刺激hSirt1/2脫乙酰酶活性）和MC3119（抑制JMJD3組蛋白脫甲基酶活性）[12]。

高劑量IFN-α（500或1000 IU/ml）和中等劑量的腫瘤壞死因子超家族成員淋巴毒素D受體（LTbR）激動劑可以促進HBV感染肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA降解。其機制可能是通過上調(diào)細(xì)胞核APOBEC（載脂蛋白 B mRNA編輯酶催化多肽）3A及3B胞嘧啶核苷脫氨酶的表達(dá)，而APOBEC3A與HBV核心蛋白、cccDNA結(jié)合，最終因胞嘧啶脫氨導(dǎo)致cccDNA的降解，而且對人體基因組DNA并沒有影響[13]。

2.3 抑制HBV基因表達(dá) 針對病毒轉(zhuǎn)錄和翻譯過程的小分子干擾RNA【siRNA（代表藥物ARC520）】，RNA干擾（RNAi）是指真核細(xì)胞針對外來的雙鏈小RNA（dsRNA）誘發(fā)的對外來dsRNA轉(zhuǎn)錄的mRNA高效特異性降解現(xiàn)象，又稱轉(zhuǎn)錄后基因沉默，是細(xì)胞的自我保護機制。1998年在利用外來dsRNA調(diào)節(jié)線蟲基礎(chǔ)的功能時，發(fā)現(xiàn)導(dǎo)入外源性基因未能取得想要的改變，就此首次發(fā)現(xiàn)真核細(xì)胞有轉(zhuǎn)錄后基因沉默功能[14]?；趕iRNA這種沉默目標(biāo)基因的特異性，而且對其他基因的作用無交叉作用，采用病毒mRNA上符合內(nèi)部穩(wěn)定的序列作為靶點，與活躍RNAi和其觸發(fā)器連接合成并篩選出高效的siRNA片段，后期通過載體遞送到感染HBV的靶細(xì)胞中，可達(dá)到沉默病毒基因的目的[15]。

RNA干擾技術(shù)發(fā)展限制包括siRNA的毒性（過量的siRNA誘發(fā)更強烈的免疫反應(yīng)及導(dǎo)致與非目標(biāo)mRNA不完全互補配對的概率增加）、脫靶效應(yīng)（siRNA引起非目標(biāo)基因的非特異性沉默，引起細(xì)胞的凋亡或生長抑制，考慮與非目標(biāo)基因不完全互補配對所致）、免疫刺激（激活機體天然免疫系統(tǒng)）、傳送問題（外源性siRNA導(dǎo)入細(xì)胞的效率很低）?，F(xiàn)在通過選擇合適劑量，化學(xué)修飾，納米顆粒傳送等方式提高其效率及安全。siRNA是很有希望的一項技術(shù)，在病毒性疾病的研究中應(yīng)用廣泛，前景可觀[16]。

ARC-520是由一個黏附在N．乙酰葡糖胺配體上的膜溶解肽和兩個靶點為HBV mRNA的小分子干擾RNA（siRNA）組成的復(fù)合物，通過日漸成熟的 DPCs（Dynamic PolyConjugates）輸送系統(tǒng)，以mRNA為目標(biāo)，現(xiàn)由Arrowhead公司生產(chǎn)，通過膽固醇靶向配體至靶細(xì)胞發(fā)揮作用。ARC-520通過成熟的輸送系統(tǒng)人工導(dǎo)入細(xì)胞的dsRNA，而dsRNA作用機制目前被廣泛接受的分起始階段和效應(yīng)階段。在起始階段，dsRNA在核酸酶（Dicer酶：核酸內(nèi)切酶III家族的一員）作用下切割成21～23 nt siRNA。在效應(yīng)階段與siRNA Agohaute 2（AGO2）蛋白酶等通過復(fù)雜的組裝和催化下結(jié)合，形成RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物（RISC），隨后解旋形成單鏈含siRNA的RISC，又稱有活性的RISC?；罨腞ISC與目標(biāo)mRNA分子依最高優(yōu)先序列互補反義結(jié)合，抑制基因表達(dá)[17]。

ARC-520研究進展。前期小鼠實驗證實單一注射RNAi可有效減少3-4log病毒DNA載量及病毒s、e抗原。在對黑猩猩實驗上，與對照組相比，實驗組HBV-DNA、HBsAg和HBeAg水平減少90%-95%。而在迄今為止到2a期的臨床藥物應(yīng)用上沒有出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。目前加用3mg的劑量，安全性和耐受性和前兩組一樣安全且效果表現(xiàn)良好[18]。siRNA治療作用于cccDNA減少病毒DNA載量，但不能實現(xiàn)病毒的清除。免疫治療是打破免疫耐受，調(diào)動機體免疫功能，清除病毒，但其有效作用的先決條件是減少病毒載量。故而也有建議采用聯(lián)合免疫治療[19]。

2.4 衣殼抑制劑 HBV DNA的合成是在病毒的核衣殼。核衣殼的作用包括保護HBV基因組免受降解，并介導(dǎo)病毒基因組的釋放。乙型肝炎病毒的核殼化過程是有病毒P蛋白的前基因組RNA（pgRNA）在HBV多聚酶作用下表達(dá)核心蛋白HBcAg形成核衣殼的過程。該類藥物作用于pgRNA逆轉(zhuǎn)錄前的衣殼化階段，其阻礙衣殼化成熟和穩(wěn)定過程，從而抑制病毒的有效復(fù)制。衣殼抑制劑目前包括heteroaryldihydropyrimidines（HAPs）和phenylpropenamides兩類。HAPs誘導(dǎo)核心蛋白錯誤裝配，而Phenylpropenamides類加速沒有前基因組RNA和逆轉(zhuǎn)錄酶的空心衣殼形成，兩者達(dá)到乙型肝炎病毒復(fù)制的不穩(wěn)定組裝。HAPs代表藥物有Bay41-4109和GLS4。Phenylpropenamides代表藥物是AT-61及AT-130[20-22]。

HAP類藥物作用機理的最新研究顯示是結(jié)合到裝配過程中形成的多聚體核心蛋白，導(dǎo)致其錯誤裝配，從而達(dá)到抗HBV的效果。體外實驗研究證實，Bay 41-4109和GLS4能夠有效地抑制一些對拉米夫定和阿德福韋耐藥的HBV毒株[23]。

Phenylpropenamides阻止HBV pgRNA的核殼化、細(xì)胞核內(nèi)DNA的復(fù)制和細(xì)胞外病毒顆粒的成熟，進而抑制HBV的復(fù)制[22，23]。研究顯示，AT-61和AT-130不僅能抑制野生型HBV，還能抑制對拉米夫定耐藥的HBV毒株[24]。

3 免疫療法

免疫療法包括治療性疫苗及免疫調(diào)節(jié)劑。抑制病毒復(fù)制藥物，可能在清理感染肝細(xì)胞證明并無良好效果。因此，消除cccDNA池仍然有挑戰(zhàn)。因此包括免疫治療方法的聯(lián)合治療可能是必要的。

3.1 免疫性疫苗 免疫性疫苗的理論基礎(chǔ)：1、在慢性乙型肝炎攜帶者身上建立強大的CD4+和CD8+T細(xì)胞反應(yīng)，消除被感染的肝細(xì)胞；2、誘導(dǎo)B細(xì)胞反應(yīng)，中和病毒釋放傳染肝細(xì)胞，以防止現(xiàn)存幼稚肝細(xì)胞的再次感染[25]。免疫性疫苗包含蛋白類疫苗、DNA疫苗、其他疫苗等。

蛋白類疫苗的主要原理是將HBV衣殼蛋白經(jīng)修飾后接種給患者，誘發(fā)較強的特異性細(xì)胞免疫，激活B淋巴細(xì)胞和CD4T細(xì)胞應(yīng)答。目前研究熱點有亞單位疫苗、抗原抗體復(fù)合物疫苗和基于表位的多肽疫苗。包括ClaxoSmithKIine生物公司（重組HBsAg與AS02B液體佐劑）、NASVAC（HBs蛋白和HBe蛋白連用）。乙型肝炎表面抗原抗體復(fù)合物疫苗是由適當(dāng)比例的HBsAg-HBIG組成的復(fù)合物，抗原呈遞細(xì)胞（APC）吸收后通過FC受體，將HBsAg有效遞呈給T細(xì)胞使機體對乙型肝炎病毒有效反應(yīng)[26]。目前實驗以HBsAg-HBIG復(fù)合物用明礬作為佐劑免疫原性復(fù)雜（YIC）測試：三期臨床試驗的450名慢性乙型肝炎病毒是無效的，實驗組經(jīng)過12針注射只有14.0%的血清轉(zhuǎn)化，對照組明礬單獨注射實現(xiàn)21.9%血清轉(zhuǎn)化。III期臨床實驗失敗，考慮使用疫苗過度刺激，機體免疫疲勞反而導(dǎo)致其有效性下降。而多次注射明礬可能刺激炎癥反應(yīng)和先天免疫反應(yīng)導(dǎo)致其治療效果，具體不詳[27]。

DNA疫苗是將HBV抗原蛋白的相應(yīng)DNA序列重組成為真核表達(dá)質(zhì)粒，導(dǎo)入機體后不斷產(chǎn)生質(zhì)粒編碼抗原，誘導(dǎo)機體產(chǎn)生免疫反應(yīng)。其能夠誘發(fā)Th1型細(xì)胞介導(dǎo)CTL細(xì)胞毒反應(yīng)，而且該疫苗生產(chǎn)相對簡單且成本低，但導(dǎo)入質(zhì)粒表達(dá)水平低仍是重大問題。目前有巴斯德所研發(fā)的pCMV—s2．S表達(dá)載體DNA疫苗、韓國浦項（Pohang）科技大學(xué)開發(fā)HBl00 DNA疫苗、Oxxon Therapeutics Ltd開發(fā)的安卡拉痘病毒載體DNA疫苗。目前通過體內(nèi)電穿孔的質(zhì)粒DNA（EP），大大提高疫苗誘導(dǎo)能力[28]。然而目前有研究結(jié)果顯示DNA疫苗并沒有明顯改善特異性T淋巴細(xì)胞應(yīng)答及抗病毒療效，其作用效果與患者一般狀況、肝病嚴(yán)重程度、HBV感染階段、甚至HBV DNA水平、以前的治療等多方面有關(guān)[29]。

其他治療性疫苗。GS4774，重組酵母疫苗表達(dá)乙型肝炎病毒S，核心，HBx融合蛋白。研究在健康的志愿者表示，三個劑量的10個酵母單位每月給耐受性良好，引起HBV特異免疫反應(yīng)[30]。

3.2 免疫調(diào)節(jié)劑 免疫調(diào)節(jié)劑包括模式識別受體Toll樣受體激動劑（TLRS）、PD1和其他共抑制阻滯劑、HBV特異性修改T細(xì)胞。

TLRS。模式識別受體Toll樣受體激動劑（TLRS）是促進慢性乙型肝炎病毒患者建立足夠的HBV特異性免疫應(yīng)答一個重要環(huán)節(jié)。該受體為病原識別受體，激活自然殺傷細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的啟動，限制感染擴散、促進先后天性免疫應(yīng)答[31]。在黑猩猩實驗中發(fā)現(xiàn)口服的toll樣受體激動劑receptor-7（gs -9620）有長期抑制乙型肝炎病毒慢性感染作用。在為期十周的治療中，發(fā)現(xiàn)HBV-DNA定量下降2.2 log水平，而于肝細(xì)胞活檢發(fā)現(xiàn)HBsAg、HBeAg水平下降，且乙型肝炎病毒感染肝細(xì)胞數(shù)量下降[32]。

PD1（Programmed Death-1）和其他共抑制阻滯劑。因為乙型肝炎病毒持久性、病毒控制被解釋為T細(xì)胞疲憊的結(jié)果。PD1與CTLA-4一樣（與B7家族結(jié)合）作為T細(xì)胞活化協(xié)同刺激（第二）信號的陰性選擇，即抑制T細(xì)胞活化。而且PD1和PDL1（存在腫瘤細(xì)胞表面）結(jié)合后是腫瘤發(fā)生免疫逃逸機制的一部分。通過封鎖PD1可提高第二信號陽性選擇，促進T細(xì)胞活化及提高腫瘤細(xì)胞的免疫。PD1單克隆抗體是以PD1為抗原的人工生產(chǎn)的特異性抗體，與PD1特異性結(jié)合，封鎖PD1功能。PD1單克隆抗體作為抗癌明星，有研究提示在癌癥治療領(lǐng)域通過PD1封鎖恢復(fù)T細(xì)胞活化及提高抗腫瘤免疫力，延長腫瘤病人的生存期[33]。在土撥鼠肝炎病毒（Woodchuck Hpatitis Virus）感染旱瀨的模型中，采用恩替卡韋抗病毒28周，于12周加用DNA疫苗（WHcAg-WHsAg復(fù)合物）聯(lián)合治療到24周，加PDL1單克隆抗體三針，與其他三組比較，三聯(lián)療法治療有效增強T細(xì)胞特異性免疫和抑制病毒復(fù)制[34]。在該實驗發(fā)現(xiàn)單用PDL1單克隆抗體沒有任何增強T細(xì)胞特異性免疫和抑制病毒復(fù)制的能力，具體機制不詳。

HBV特異性T細(xì)胞免疫。這種治療方法旨在提供轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞和消除HBV感染的肝細(xì)胞。目前技術(shù)來說，個體差異及受體配體的免疫排他性可能限制這種方法的臨床應(yīng)用，而且該法的安全性也受到質(zhì)疑。新興技術(shù)的嵌合抗原受體（CAR）能生成一個細(xì)胞外表達(dá)的嵌合受體。對于乙型肝炎病毒，目標(biāo)可能是細(xì)胞表面的HBsAg和高親和性anti-HBs的單鏈可變片段。即通過將識別乙型肝炎表面蛋白和胞內(nèi)信號域（免疫受體酪氨酸活化基序（ITAM）在體外進行基因重組,生成重組質(zhì)粒,再通過轉(zhuǎn)染技術(shù)轉(zhuǎn)染到患者的T細(xì)胞，使患者T細(xì)胞表達(dá)乙型肝炎表面蛋白受體，轉(zhuǎn)染后經(jīng)過純化和大規(guī)模擴增后的T細(xì)胞，稱之為嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）[35]。HBV感染CAR-T細(xì)胞的肝細(xì)胞可以觸發(fā)增殖或激活信號啟動有效T細(xì)胞反應(yīng)。這種策略被應(yīng)用于乙型肝炎病毒動物模型，但該法存在脫靶效應(yīng)（見前RNAi解釋），需要嚴(yán)密細(xì)胞毒性，能否實現(xiàn)CHB患者的病毒清除還有待觀察[36]。

4 Birinapant

Birinapant是一種SMAC（second mitochondria-derived activator of caspases）模擬拮抗劑，拮抗cIAP作用，對cIAP1最有效，能刺激和恢復(fù)抗病毒免疫，以根除慢性HBV感染。凋亡抑制因子（IAPs）是一類高度保守的內(nèi)源性抗細(xì)胞凋亡因子家族，主要通過抑制Caspase活性和參與調(diào)解核因子NF-κB的作用而抑制細(xì)胞凋亡。在科學(xué)家采用慢性HBV感染免疫功能正常的小鼠模型中明確細(xì)胞凋亡抑制蛋白（cIAPs）抑制TNF信號在乙型肝炎感染，其限制感染肝細(xì)胞死亡，從而使病毒持續(xù)存在。同時相關(guān)數(shù)據(jù)表示拮抗cIAPs功能可促進HBV感染的細(xì)胞死亡，促進清除[37]。

目前有研究提示合成和天然（Smac和Grim）IAP拮抗劑通過cIAP1拮抗作用殺死敏感腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致NF-kB激活，使 TNFa生產(chǎn)和通過增強 TNF-R1殺死腫瘤細(xì)胞[38]。Birinapant清除感染的機制是減少老鼠的不能應(yīng)對乙型肝炎病毒CD4+T細(xì)胞及促進TNF生成及他們的化學(xué)作用。乙型肝炎病毒感染的動物實驗中，與恩替卡韋聯(lián)用，birinapant促進HBsAg的清除和獲得HBsAb，并能夠提高抗病毒核苷模擬，以減少病毒DNA產(chǎn)量。該藥通過促進感染肝細(xì)胞的死亡，從而清除在肝臟的儲藏的乙型肝炎病毒DNA，促進消除病毒[39]。該藥對細(xì)胞特異性選擇方面目前沒有證據(jù)，在劑量遞增階段IB/IIA乙型肝炎試驗birinapant在第一次給藥組觀察出現(xiàn)后顱神經(jīng)麻痹。該嚴(yán)重的安全問題迫使國內(nèi)停止在I期乙型肝炎的藥物試驗招生。

5 結(jié)語與展望

近年來對乙型肝炎的發(fā)病機制和病理認(rèn)識的不斷深入，治療更全面，目前治療多著重于HBV生命周期階段的清除，免疫療法，新技術(shù)支持治療方面。在未來五到十年里，功能性治療乙型肝炎將不是人類遙遠(yuǎn)的夢想。

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（收稿：2016-03-25）

（本文編輯：朱傳龍）

Antiviral therapy for chronic hepatitis B

Hou Chunyan，Yang Yongfeng.Department of Liver Diseases,Nanjing Second Hospital，Medical School，Affiliated to Southeast University，Nanjing 210009，Jiangsu Province，China

Chronic hepatitis B is caused by hepatitis B viral infection.It is a systemic infections mainly including inflammation and necrosis lesions of liver.At present，antiviral drugs to treat hepatitis B mainly include two categories，e.g.interferon and nucleotide analogues.Now，scholars are exploiting new agents，the optimization of combination therapy，immune or apoptosis therapy to eradicate chronic HBV infection.

Chronic hepatitis B；Antiviral therapy；Progress

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.01.035

210000南京市 東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院感染病學(xué)研究生（侯春艷）；附屬第二醫(yī)院肝病科（楊永峰）

侯春艷，女，25歲，碩士研究生，主要從事病毒性肝炎等肝臟病防治研究

楊永峰 E-mail：yyf1997@163.com