趙 凱 綜述，商慶華，宋文剛 審校

·綜述·

γ-干擾素誘生蛋白10與肝病關(guān)系研究進(jìn)展*

趙 凱 綜述，商慶華，宋文剛 審校

趨化因子γ-干擾素誘生蛋白10（IP-10)和它的受體CXCR3在肝炎的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用，并可能對(duì)抗病毒治療療效的判斷提供有益的線索。IP-10可以由多種細(xì)胞分泌，如T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞等。在病毒性肝炎發(fā)生的過程中，IP-10通過直接或間接作用于病毒特異性T細(xì)胞和NK細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞，趨化它們到肝組織局部發(fā)生免疫應(yīng)答，發(fā)揮抗病毒作用。IP-10的分泌同時(shí)也會(huì)促進(jìn)病毒性肝炎發(fā)展成為肝纖維化、肝硬化。在抗病毒藥物治療的患者中，血清基線IP-10水平與治療后病毒DNA載量以及抗原滴度呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，對(duì)于抗病毒藥物治療后免疫應(yīng)答反應(yīng)起了一定的預(yù)測(cè)作用。IP-10在肝病的發(fā)生發(fā)展過程中的具體作用機(jī)制還需要更深入的研究。

慢性乙型肝炎；γ-干擾素誘生蛋白10；細(xì)胞因子

CXC趨化因子配體 10（CXC chemokine ligand-10, CXCL10）/γ-干擾素誘生蛋白 10（interferon y-inducible protein 10，IP-10）是新近發(fā)現(xiàn)的一種重要的趨化因子，屬于CXC類非ELR亞族。通過與其受體CXCR3相互作用，活化CXCR3+的NK細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞等，在機(jī)體抗感染和抑制病毒復(fù)制過程中起重要作用。在HBV感染過程中，Thl型炎癥反應(yīng)占主導(dǎo)地位，肝臟損傷主要是由以分泌IFN-γ和IL-2為特征的Thl型炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)引起的[1]。IP-10作為Thl型免疫應(yīng)答趨化因子其中之一，對(duì)于淋巴細(xì)胞識(shí)別、粘附和歸巢到炎癥部位過程中發(fā)揮重要作用。IP-10在抗病毒的免疫應(yīng)答過程中，通過招募淋巴細(xì)胞歸巢參與機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)中[2]。在不同類型的肝病發(fā)生過程中，炎性細(xì)胞向肝臟組織的遷移、浸潤(rùn)受到趨化因子的調(diào)控，其中IP-10發(fā)揮關(guān)鍵性作用[3]。在炎癥反應(yīng)、自身免疫性疾病以及腫瘤發(fā)生過程中，IP-10通過趨化T細(xì)胞、單核細(xì)胞以及NK細(xì)胞到發(fā)生免疫應(yīng)答的組織中，調(diào)控免疫應(yīng)答反應(yīng)的強(qiáng)弱。近年研究發(fā)現(xiàn)，在不同類型的肝病如：慢性乙型病毒性肝炎（Chronic Hepatitis B，CHB），慢性丙型病毒性肝炎（Chronic Hepatitis C，CHC），肝纖維化，初級(jí)膽汁性肝硬化，自身免疫性肝病以及代謝性肝病中，IP-10分泌水平均不同程度地升高[4]，并且與肝臟疾病的發(fā)生、發(fā)展、治療和預(yù)后等密切相關(guān)，對(duì)肝病的發(fā)展起到關(guān)鍵性的預(yù)測(cè)作用[5]。本文就IP-10在肝病中的作用綜述如下。

1 IP-10及其受體在肝病中的作用機(jī)制

人CXCL10基因，相關(guān)蛋白命名為IP-10，是由Luster從活化的U937細(xì)胞株的基因表達(dá)產(chǎn)物中篩選出來，分子量約為10kDa?；蚨ㄎ挥谌旧w4q21，含有3個(gè)內(nèi)含子和4個(gè)外顯子，共98個(gè)氨基酸殘基。CXCR3（CD183）是IP-10唯一的受體[6]，CXCL10與CXCR3+型肝炎通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，使得CXCR3+靶細(xì)胞向炎癥部位遷移、活化，CXCL10-CXCR3之間相互作用在許多疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[7]。單核/巨噬細(xì)胞、肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞、DC、NK細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞是產(chǎn)生IP-10主要來源的細(xì)胞[2，8]。

1.1在肝病發(fā)生中的直接作用 IP-10能選擇性地直接誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞釋放炎性細(xì)胞因子、上調(diào)表達(dá)整合素，另一方面又可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)粘附分子，招募更多的炎性細(xì)胞歸巢。慢性乙肝患者相較于正常組織中表達(dá)高水平的IP-10，通過趨化、激活CXCR3+的單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等向肝臟組織歸巢到肝臟組織中，在HBV病毒感染局部組織中通過活化病毒特異性的CTL及或者免疫細(xì)胞。同時(shí)被活化細(xì)胞又分泌更多的IP-10，進(jìn)一步促進(jìn)淋巴細(xì)胞在肝臟內(nèi)聚集，參與肝臟免疫應(yīng)答反應(yīng)[3，9，10]。

1.2 在肝病發(fā)生中的間接作用 IP-10通過間接地誘導(dǎo)非淋巴細(xì)胞的基質(zhì)細(xì)胞，如膠質(zhì)細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞以及血管內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生趨化因子，發(fā)生級(jí)聯(lián)效應(yīng)招募更多的炎性細(xì)胞到感染部位，介導(dǎo)組織損傷。最新研究表明，IP-10及其受體CXCR3共同從脾臟或骨髓中募集中性粒細(xì)胞或者T細(xì)胞參與免疫調(diào)節(jié)藥物誘導(dǎo)的肝組織損傷，阻斷其受體的表達(dá)可有效抑制相應(yīng)趨化因子介導(dǎo)的局部炎癥反應(yīng)，減緩或延緩乙肝慢性化進(jìn)程。在HBV轉(zhuǎn)基因小鼠中轉(zhuǎn)輸HBV特異性的CTL，結(jié)果轉(zhuǎn)輸后引起肝臟中的趨化因子CXCL9/Mig以及CXCL 10/IP-10表達(dá)水平迅速上調(diào)，但轉(zhuǎn)輸?shù)腃TL本身并未引起Mig和IP-10增高，而是通過分泌IFN-γ激活肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生Mig和IP-10，阻斷IP-10將會(huì)減少HBV轉(zhuǎn)基因小鼠中單核細(xì)胞聚集到肝臟中，提示趨化因子Mig和IP-10對(duì)非特異性淋巴單核細(xì)胞的趨化促進(jìn)了肝臟損傷[11]。

2 IP-10與肝炎的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)

2.1 IP-10與乙型肝炎 宿主的免疫應(yīng)答反應(yīng)程度是決定HBV感染后病情發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵因素。機(jī)體清除HBV病毒過程中，免疫細(xì)胞，尤其以CTL為主的細(xì)胞免疫應(yīng)答在抗HBV病毒免疫中發(fā)揮著決定性的作用[12]。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)HBV感染的病人會(huì)上調(diào)表達(dá)IP-10[13]。HBV轉(zhuǎn)基因鼠肝臟中IP-10表達(dá)水平顯著提高，當(dāng)阻斷IP-10后，肝臟CTL細(xì)胞浸潤(rùn)顯著減少，肝臟組織損傷程度降低，提示著在HBV感染后升高的IP-10介導(dǎo)肝臟炎性細(xì)胞在組織中的浸潤(rùn)[11]。Gong[14]et al研究發(fā)現(xiàn)，慢性乙肝患者血清IP-10含量比健康人明顯增高，經(jīng)過12周治療之后，慢性乙肝患者的血清IP-10含量下降程度比對(duì)照組更顯著。研究表明，慢性乙肝患者肝組織中IP-10基因表達(dá)水平和血清IP-10蛋白表達(dá)水平均顯著高于健康對(duì)照組[15]。而Mihm et al[16]的研究卻發(fā)現(xiàn)，慢性乙肝患者中IP-10無論是基因還是蛋白表達(dá)水平與對(duì)照組的差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但血清IP-10水平與ALT,AST,TB呈正相關(guān)性，與PTA呈負(fù)相關(guān)性。感染HBV的乙型肝炎患者體內(nèi)活化后的T細(xì)胞分泌IFN-γ，TNF-α等，刺激肝細(xì)胞分泌IP-10。慢性乙肝患者外周血IP-10 mRNA水平與血漿IP-10水平、ALT水平和HBV DNA載量相關(guān)[4，17]。既而IP-10活化并趨化CXCR3+T細(xì)胞、單核細(xì)胞、NK細(xì)胞等炎性細(xì)胞向HBV感染的肝組織遷移、活化并參與抗病毒免疫應(yīng)答。

2.2 IP-10與丙型肝炎 多項(xiàng)研究顯示，HCV感染后體內(nèi)血清IP-10水平升高[18，19]，CHC患者肝內(nèi)和外周血中IP-10的表達(dá)升高，并且基線IP-10水平和ALT、HCV-RNA水平相關(guān)[19]。CHC患者肝臟內(nèi)趨化因子較正常對(duì)照組IP-10蛋白的表達(dá)水平顯著增加，且IP-10表達(dá)水平與浸潤(rùn)到肝臟的NK細(xì)胞和T細(xì)胞數(shù)量呈正相關(guān)，與患者肝臟炎癥程度呈正相關(guān)[20]。Wiegand SB研究表明在HCV感染的患者，體內(nèi)血清IP-10水平比HBV感染患者更高[21]。目前認(rèn)為，肝臟炎癥部位肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的IP-10可能參與淋巴細(xì)胞的招募，使其遷移到感染的部位參與抗HCV免疫應(yīng)答[22]。

在急性期丙型肝炎感染過程中,IP-10表達(dá)上調(diào)，招募CXCR3+效應(yīng)T細(xì)胞聚集到肝臟中，引起適應(yīng)性免疫應(yīng)答，清除HCV病毒。但是病毒特異性的T細(xì)胞不能抑制HCV病毒復(fù)制時(shí)，肝內(nèi)IP-10的產(chǎn)生持續(xù)增加，招募非特異性T細(xì)胞，產(chǎn)生啟動(dòng)肝纖維化的細(xì)胞因子，從而導(dǎo)致肝臟炎癥。因此，在HCV感染急性和慢性階段IP-10的表達(dá)可能會(huì)導(dǎo)致完全不同的預(yù)后。

2.3 IP-10與肝纖維化 肝臟星狀細(xì)胞（Hepatic stellate cells，HSC）是介導(dǎo)肝纖維化發(fā)生的主要效應(yīng)細(xì)胞。而IP-10通過影響星形細(xì)胞在肝臟中的遷移和淋巴細(xì)胞的招募影響肝纖維化的形成。Hintermann et al[23]的研究發(fā)現(xiàn)，IP-10 KO小鼠在誘導(dǎo)肝纖維化模型中，天狼星紅染色的結(jié)果顯示，肝臟纖維化的發(fā)生程度較野生型小鼠顯著減輕，伴隨著肝臟中浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞數(shù)目減少。Wang et al[24]研究表明乙型肝炎肝硬化患者外周血單個(gè)核細(xì)胞內(nèi)IP-10及IP-10mRNA表達(dá)顯著增高，Niveen Sandy et al[25]研究報(bào)道，乙型肝炎肝硬化患者外周血IP-10 mRNA表達(dá)水平較正常對(duì)照組顯著上調(diào)，并且與血清ALT水平呈正相關(guān)性，提示著IP-10通過招募炎性細(xì)胞介導(dǎo)肝炎后的肝組織損傷，并促進(jìn)肝硬化的形成。Sevgi DY[26]研究發(fā)現(xiàn)，肝臟重度纖維化患者血清IP-10含量比輕度纖維化患者顯著增高,另外也有研究發(fā)現(xiàn)，在肝臟發(fā)生重度炎癥或者纖維化程度較重的患者中，趨化因子CXCL9，CXCL10和CXCL11在肝內(nèi)基因表達(dá)水平均顯著升高[27]。其中，IP-10與炎癥和纖維化發(fā)生的程度的相關(guān)性最為顯著[28]?？刂迫丝趯W(xué)和病毒學(xué)參數(shù)后，僅IP-10與肝臟炎癥發(fā)生程度之間存在顯著正相關(guān)性。暗示著IP-10在促進(jìn)慢性HBV介導(dǎo)的肝纖維化形成中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。

3 IP-10與抗肝炎病毒治療療效的關(guān)系

3.1 基線IP-10與抗病毒治療后HBsAg水平下降相關(guān) 研究表明，基線IP-10水平和HBsAg下降水平有強(qiáng)烈相關(guān)性[29],血清基線 IP-10>350 pg/mL的患者明顯更早達(dá)到HBsAg下降> 0.5 lg IU/ml。基線IP-10水平或者基線IP-10>350 pg/mL是HBsAg減少>0.5 lg IU/ml的唯一預(yù)測(cè)因素[30]。在HBV DNA< 100IU/ml的患者中HBsAg下降>0.5 lg血清基線IP-10水平比HBsAg下降<0.5 lg IU/ml的患者明顯高，并且在HBsAg開始下降的時(shí)候IP-10水平有明顯的波動(dòng)。達(dá)到HBsAg清除的患者平均基線IP-10水平是592.1 pg/ml，把具有預(yù)測(cè)作用的基線IP-10水平定為350pg/ml，認(rèn)為血清IP-10可以作為核苷酸類似物治療的慢性乙肝患者達(dá)到HBsAg反應(yīng)的預(yù)測(cè)工具，進(jìn)一步成為定量HBsAg減少的預(yù)測(cè)因素[31]。

3.2 基線IP-10與抗病毒治療后HBV DNA載量、HBsAg定量相關(guān) 在HBV患者組基線血清IP-10含量比健康對(duì)照組顯著升高[32]，HBeAg陽(yáng)性CHB患者血清IP-10基線水平與HBVDNA載量、HBsAg定量呈負(fù)相關(guān)[33]，研究表明，高水平IP-10和治療后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換有關(guān)[33]。治療后達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答治療后達(dá)到聯(lián)合應(yīng)答的HBeAg陽(yáng)性患者基線血清IP-10的含量比無應(yīng)答的患者明顯增高[34]。單因素相關(guān)分析顯示，CHB患者血清IP-10水平與肝組織炎癥損傷程度、ALT水平呈正相關(guān)，與HBV DNA載量、HBsAg滴度呈負(fù)相關(guān)。Logistic逐步回歸分析證實(shí)治療前基線高IP-10（>350 pg/ml）、ALT（>200 IU/L）水平是抗病毒治療HBeAg清除的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，基線高IP-10、ALT水平是HBV DNA載量低、HBsAg下降的重要預(yù)測(cè)因素。更重要的是IP-10基線水平與動(dòng)態(tài)變化可能成為HBeAg陽(yáng)性CHB患者接受IFN-α抗病毒治療過程中HBeAg清除與HBsAg下降的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)之一[34]。

4 IP-10對(duì)干擾素治療和對(duì)核苷（酸)類似物治療療效的預(yù)測(cè)

4.1 IP-10對(duì)聚乙二醇干擾素治療應(yīng)答的預(yù)測(cè)作用 Wang et al[34]研究表明，血清IP-10基線水平、肝內(nèi)IP-10 mRNA及蛋白的表達(dá)在CHB患者明顯升高，在應(yīng)用聚乙二醇干擾素-α治療的CHB患者中，治療前血清IP-10水平在HBeAg消失組和HBsAg下降>1 1g IU/mL組比HBeAg持續(xù)陽(yáng)性和HBsAg下降<1 1g IU/mL組更高，且在治療過程中血清IP-10的下降幅度在前者比后者更明顯。Sonneveld et al[32]研究發(fā)現(xiàn)較高的基線血清IP-10水平與聚乙二醇干擾素-α治療6個(gè)月后的HBV DNA水平、HBeAg水平,、HBsAg水平密切相關(guān)，且與治療后HBeAg消失率明顯相關(guān)?；颊邞?yīng)用聚乙二醇干擾素-α治療12周時(shí)，血清IP-10水平下降，提示患者能獲得更明顯的HBV DNA和HBeAg水平的下降，而不是HBsAg水平的下降。表明更高的基線血清IP-10水平能預(yù)測(cè)聚乙二醇干擾素-α治療后HBeAg清除，更有可能獲得血清學(xué)及病毒學(xué)聯(lián)合應(yīng)答。Chen et al[35]檢測(cè)21例CHB患者聚乙二醇干擾素-α-2b治療前、治療中及治療后血清IP-10水平。結(jié)果顯示，在聚乙二醇干擾素-α-2b治療應(yīng)答組患者和非應(yīng)答組患者，血清IP-10水平與ALT密切相關(guān)?；€血清IP-10水平在ALT<40U/L的患者中明顯低于ALT>40U/L的患者。在接受聚乙二醇干擾素-α治療8周時(shí)，血清IP-10水平可預(yù)測(cè)ALT復(fù)常。

4.2 IP-10對(duì)核苷（酸)類似物治療治療應(yīng)答的預(yù)測(cè)作用Jaroszewis et al[30]研究顯示，血清IP-10基線水平及出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答時(shí)的水平，在HBsAg定量下降>0.5 1g IU/mL組均明顯高于<0.5 lg IU/mL組，且聯(lián)合基線血清IP-10>350 pg/mL和出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答后HBsAg定量下降>0.5 lg IU/mL這兩項(xiàng)指標(biāo)，可使HBsAg清除的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值達(dá)到57%。經(jīng)核苷類似物抗病毒治療后，出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答組患者血清IP-10比無應(yīng)答組患者血清IP-10下降率更高[32]。因此，IP-10的基線和血清水平的動(dòng)態(tài)變化對(duì)HBsAg定量下降有重要預(yù)測(cè)價(jià)值[36]，有助于臨床醫(yī)師判斷CHB患者接受核苷（酸）類似物治療的應(yīng)答情況。

5 總結(jié)與展望

IP-10，通過與其受體CXCR3相結(jié)合，在病毒性肝炎感染后免疫細(xì)胞招募以及應(yīng)答反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用。IP-10既可以通過直接作用也可以通過間接作用參與淋巴細(xì)胞的識(shí)別、粘附以及歸巢到炎癥感染的局部組織中。CHB作為一種病毒——宿主相互作用的疾病，其治療療效不僅與病毒因素相關(guān)，而且與宿主免疫狀態(tài)有關(guān)。目前抗病毒治療更趨向于個(gè)體化，IP-10水平在炎癥程度不同的患者體內(nèi)的表達(dá)水平以及作為抗病毒治療療效的預(yù)測(cè)作用不盡相同，并且國(guó)內(nèi)外研究大部分缺少對(duì)于慢性病毒性乙型肝炎長(zhǎng)期個(gè)體化抗病毒治療后二次肝臟穿刺與基線水平肝臟穿刺以及抗病毒治療后首次肝臟穿刺病理的比較，血清中IP-10及其mRNA含量有時(shí)與肝臟組織中的表達(dá)水平存在一定差別，真正的病理?yè)p傷還是要以肝臟病理為主。所以相關(guān)研究要根據(jù)不同慢性乙肝患者的病情進(jìn)行個(gè)體化抗病毒治療，并且更深入仔細(xì)的研究血清學(xué)及組織學(xué)IP-10在肝臟疾病中的作用機(jī)制以及完善IP-10作為抗病毒治療療效預(yù)測(cè)因子的作用，從而為臨床診斷治療提供準(zhǔn)確有力的幫助。

[1]丁紅暉，郝友華，楊新星，等.HBV感染者血清趨化因子IP-10和RANTES的表達(dá)及其臨床意義探討.實(shí)用肝臟病雜志，2009，12（3）：176-178.

[2]Brownell J，Polyak SJ.Molecular pathways：hepatitis C virus，CXCL10，and the inflammatory road to liver cancer.Clin Cancer Res，2013，19（6）：1347-1352.

[3]Oo YH，Shetty S，Adams DH.The role of chemokines in the recruitment of lymphocytes to the liver.Dig Dis，2010，28（1）：31-44.

[4]Chen LJ，Lyu J，Wen XY，et al.CXC chemokine IP-10：a key actor in liver disease Hepatol Int，2013，7（3）：798-804.

[5]Chang CC，Wu CL，Su WW，et al.Interferon gamma-induced protein 10 is associated with insulin resistance and incident diabetes in patients with nonalcoholic fatty liver disease.Sci Rep，2015，5：10096.

[6]Balmasova IP，Sepiashvili RI，Malova ES，et al.Molecular biology of hepatitis B virus and immunopath ogenesis of chronic viral hepatitis B.Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol，2016，32（2）：119-126.

[7]Van Raemdonck K，Van den Steen PE，Liekens S，et al.CXCR3 ligands in disease and therapy.Cytokine Growth Factor Rev，2015，26（3）：311-327.

[8]Chai Q，She R，Huang Y，et al.Expression of neuronal CXCL10 induced by rabies virus infection initiates infiltration of inflammatory cells，production of chemokines and cytokines，and enhancement of blood-brain barrier permeability.J Virol，2015, 89（1）：870-876.

[9]Martinet J，Dufeu-Duchesne T，Costa JB，et al.Altered functions of plasmacytoid dendritic cells and reduced cytolytic activity of natural killer cells in patients with chronicHBV infection. Gastroenterology，2012，143（6）：1586-1596.

[10]Liu M，Guo S，Hibbert JM，et al.CXCL10/IP-10 in infectious diseases pathogenesis and potentialtherapeutic implications. Cytokine Growth Factor Rev，2011，22（3）：121-130.

[11]Kakimi K，Lane TE，Wieland S，et al.Blocking chemokine responsive to γ 2/interferon（IFN）-γ inducible protein and monokine induced by IFN-γ activity in vivor educes thepathogenetic but not the antiviral potential of hepatitis B virus specific cytotoxic T lymphocytes.J Exp Med，2001，194（12）：1755-1766.

[12]Ito H，Ando T，Ando K，et al.Induction of hepatitis B virus surface antigen-specific cytotoxic T lymphocytes can be up-regulated by the inhibition of indoleamine 2，3-dioxygenase activity.Immunology，2014，142（4）：614-623.

[13]Xu ZH，Liu Y，Liu LM，et，al.Association of interferon-gamma induced protein 10 promoter polymorphisms with the disease progression of hepatitis B virus infection in Chinese Han population.PLoS One，2013，8（9）：e72799.

[14]Gong LL，Zhao BB，F(xiàn)an WF，et al.Correlations of IFN-γ-inducible protein-10 with the risk of chronic hepatitis B and the efficacy of interferon therapy in Asians.Int J Clin Exp Pathol，2015，8（7）：8367-8375.

[15]Wang J，Zhao JH，Wang PP，etal.Expression ofCXC chemokine IP-10 in patients with chronic hepatitis B.Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2008，7（1）：45-50.

[16]Mihm S，Schweyer S，Ramadori G.Expression of the chemokine IP-10 correlates with the accumulation of hepatic IFN γ and IL-18 mRNA in chronic hepatitis C but not in hepatitis B.J Med Virol，2003，70（4）：562-570.

[17]Antonelli A，F(xiàn)errari SM，Corrado A，et al.CXCR3，CXCL10 and type 1 diabetes.CytokineGrowth FactorRev，2014，25（1）：57-65.

[18]Sayed-Ahmed L，Kotb N，El-Serogy H，et al.TNF-αand CXCL-10 correlation with insulin resistance in patients with chronic hepatitis C virus infection.Egypt J Immunol，2010，17（1）：101-111.

[19]Carlin AF，Aristizabal P，Song Q，et al.Temporal dynamics of inflammatory cytokines/chemokines during sofosbuvir and ribavirin therapy for genotype 2 and 3 hepatitis C infection.Hepatology，2015，62（4）：1047-1058.

[20]Abe T，F(xiàn)ukuhara T，Wen X，et al.CD44 participates in IP-10 induction in cells in which hepatitis C virus RNA is replicating，through an interaction with Toll-like receptor 2 and hyaluronan.J Virol，2012，86（11）：6159-6170.

[21]Wiegand SB，Jaroszewicz J，Potthoff A，et al.Dominance of hepatitis C virus（HCV）is associated with lower quantitative hepatitis B surface antigen and higher serum interferon-γ-induced protein 10 levels in HBV/HCV-coinfected patients.Clin Microbiol Infect，2015，21（7）：710.

[22]Goh CC，Roggerson KM，Lee HC，et al.Hepatitis C virus-induced myeloid-derivedsuppressor cellssuppress NK Cell IFN-γ production by altering cellular metabolism via Arginase-1.J Immunol，2016，196（5）：2283-2292.

[23]Hintermann E，Bayer M，Pfeilschifter JM，et al.CXCL10 promotes liver fibrosis by prevention of NK cell mediated hepatic stellate cell inactivation.J Autoimmun，2010，35（4）：424-435.

[24]Wang J，Wang PP，Xiang GJ，et al.Relationship between the expression of IP-10 and IP-10 mRNA in peripheral blood and HBV DNA level in patients with cirrhosis.Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2010，9（3）：280-286.

[25]Saudy N，Shahin D，Zakaria S，et al.Serum interferon-gamma inducible protein-10：a possible player in progression of hepatitis B virus related chronic liver diseases.Int J Adv Res（Indore），2015，3（7）：602-611.

[26]SevgiDY，BayraktarB，Gündüz A，etal.Serum soluble urokinase-type plasminogen activator receptor and interferon-γ-induced protein 10 levels correlate with significant fibrosis in chronic hepatitis B.Wien Klin Wochenschr，2016，128（1-2）：28-33.

[27]Nishikawa H，Enomoto H，Iwata Y，et al.B-cell activating factor belongingto thetumor necrosis factorfamilyand interferon-g-inducible protein-10 in autoimmune hepatitis.Medicine（Baltimore），2016，95（12）：e3194.

[28]Willemse SB，Jansen L，de Niet A，et al.Intrahepatic IP-10 mRNA and plasma IP-10 levelsasresponse markerfor HBeAg-positive chronic hepatitis B patients treated with peginterferon and adefovir.Antiviral Res，2016，131：148-155.

[29]Papatheodoridis G，Triantos C，Hadziyannis E，et al.Serum HB-sAg kinetics and usefulness of interferon-inducible protein 10 serum in HBeAg-negative chronic hepatitis B patients treated with tenofovir disoproxil fumarate.Antivir Hepat，2015，22（12）：1079-1087.

[30]Jaroszewicz J，Ho H，Markova A，et al.Hepatitis B surface antigen（HBsAg） decrease and serum interferon-inducible protein-10 levels as predictive markers for HBsAg loss during treatmentwith nucleoside/nucleotideanalogues.AntivirTher，2011，16（6）：915-924.

[31]Hou FQ，Wu XJ，Wang Y，et al.Rapid downregulation of programmed death-1 and interferon-c-inducible protein-10 expression is associated with favourable outcome during antiviral treatment of chronic hepatitis B.J Viral Hepat，2013，20（1）：18-26.

[32]Sonneveld MJ，Arends P，Boonstra A，et al.Serum levels of interferon-gamma-inducible protein 10 and response to peginterferon therapy in HBeAg-positive chronic hepatitis B.J Hepatol，2013，58（5）：898-903.

[33]Chokshi S，Cooksley H，Riva H，et al.Identification of serum cytokine profiles associated with HBeAg seroconversion following antiviral treatment interruption.Viral Immunol，2014，27（5）：235-244.

[34]Wang Y，Zhao C，Zhang L，et al.Predictive value of interferon-gamma inducible protein 10kD for hepatitis B e antigen clearance and hepatitis B surface antigen decline during pegylated interferon alpha therapy in chronic hepatitis B patients.Antiviral Res，2014，103：51-59.

[35]Chen J，Wang Y，Li J，et al.Pegylated interferon-2b up-regulates specific CD8+T cells in patients with chronic hepatitis B. World J Gastroenterol，2010，16（48）：6145-6150.

[36]Papatheodoridis G，Goulis J，Manolakopoulos SC，et al.Changes of HBsAg and interferon-inducible protein 10 serum levels in naive HBeAg-negative chronic hepatitis B patients under 4-year entecavir therapy.J Hepatol，2014，60（1）：62-68.

（收稿：2016-04-27）

（本文編輯：朱傳龍）

Progress in interferon -γ-induced protein 10 in pathogenesis of liver diseases

Zhao Kai1,2，Shang Qinghua1，Song Wengang2.1.Center for Liver Disease，88st Hospital of PLA，2.Tai Shan Medical University，Taian 271000，Shandong Province，China

Interferon（IFN）-γ-induced protein 10（IP-10/CXCL10）and its receptor CXCR3，appear to contribute to the pathogenesisofviralhepatitis.CXCL10 could be secreted by variouscells，including T cells，NK cells，endothelialcells，hepatocytes，etc.It plays an essential role in recruiting specific T cells，NK cells and other effector cells to local inflammatory sites to control the infection by through direct or indirect interactions.IP-10 expression is also correlated with developing liver fibrosis and cirrhosis from viral hepatitis.Furthermore，high level of IP-10 in baseline has shown a clinical utility as a predictor of effective outcome of anti-viral therapy.Since the mechanism of how IP-10 modulates anti-viral responses remains unknown，further studies are still needed to investigate the interaction between IP-10 and leukocytes in the pathogenesis of hepatitis，and to evaluate whether IP-10 could be a novel therapeutic target of viral diseases.

Hepatitis B；Interferon-γ-induced protein 10；cytokines

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.01.034

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號(hào)：81273212）

271000山東省泰安市 解放軍第88醫(yī)院全軍肝病診療中心（趙凱，商慶華）；泰山醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院（趙凱，宋文剛）

趙凱，女，24歲，碩士研究生。E-mail：1649186879@qq.com

商慶華，E-mail：shangqh@163.com;宋文剛，E-mail：s.com@163.com